Спосіб одержання заміщених похідних імідазолу чи їх нетоксичних аддитивних солей з кислотами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных проиэвЪдных имидазола формулы " в2. где R, - водород или низший алкил С,- С^; X - -СН а -, -СН2СН2 или -0-, R 2 - Н, СН, или Hal, R 3 - Н, CH,t или их нетоксичных аддитивньгс солей с кислотами. Цель - разработка нового способа получения новых соединений. Получение их ведут из соединения формулы где R o R^, R ? имеют указанные значения, галогенированием и последующим взаимодействием полученного соединения с формамидом. Полученное соединение подвергают либо гидрогенизации в присутствии в качестве катализатора Pd/C, либо взаимодействию с NaBH$ с последующим гидрированием с помощью Pd/C. 3 табл. С 1 1424736 Изобретение относится к способу получения новых 4(5)-замещенных произ водных имидазола, и его неядовитых солей, которые являются новыми эффек- е тивными и селективными антагонистами е£-рецепторов. Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих более высокой активностью, чем структурный аналог, ю В приведенных ниже примерах значения химических сдвигов в *Н и 13С ЯМРспектрах определены на приборе Брюкер W 80 D с применением в качестве B C внутреннего стандарта триметилсилана, 15 от которого и велся отсчет представленных химических сдвигов (ft, ч . на млн). Соединения,' показанные как основания, исследовали в дейтерирован. "ном метаноле, дейтерированном ацетоне 20 или дейтерированном хлороформе, в то время как значения для соединений, указанных как хлоргидраты, определяли в окиси дейтерия или дейтерированном метаноле. Масс-спектры по- 25 лучали на приборе Kratos M 80 AutoS couson. в ) . Получение 4(5)-(2,3-дигидро- , -2-этил-1-окси-(Н-инден-2-ил) имид- . азола. Карбонильную группу оксо-инден-имидазола (14,5 г ) , полученного в стадии а ) , восстанавливают до спиртовой группы с помощью борогидрида натрия (1,21 г ) в этаноле (100 мл). Продукт реакции является смесью цистранс-стереоизомеров, очистку которых осуществляют с помощью жидкостной хроматографии. Цис-изомер в виде хлоргидрата (т. пл. 184-185°С): (Н Я Р (80 МГц., М МО - d 4 ) : 0,73 (ЗН, триплет) і ^1,86 еН (2Н, мультиплет); 3,36 (2Н, мультиплет); 3,61 (ЗН, синглет); 5,15 (1Н, синглет); 7,06 (1Н, дублет)! 7,27,4 (4Н, мультиплет), 8,68 (1Н, дублет) . Транс-изомер в виде хлоргидрата: 'Н Я Р (80 МГц, МО - NH), П р и м е р в . 4(5)-(5-Бром-2,3-дигидробензфуран-2-ил) имидазол (соединение 3 ) . Сырой продукт растворяют в теплой воде, нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат подщелачивают гидроокисью натрия и выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт превращают в смеси изопропанол-эфир в его хлоргидрат, т . пл. 187-188 С. Фармакологическая активность предлагаемых соединений определялась следующими методами.' П р и м е р 6. 4 ( 5 ) - ( 1 , 2 , 3 , 4 - Т е т Ы.г -Антагонизм in v i t r o ^ рагидронафт-2-ил)имидазол (соединеЫ.г -Антагонизм выявляли с помощью 55 ние 11) . изолированных, стимулируемых электричеством выводов сосудов мышей (MarsСырой 4 ( 5 ) - ( 1 , 2 , 3 , 4 - т е т р а г и д р о h a l l и др, - Br. I . P h a r m a c , 1978, нафт-2-нл)имидазол в виде основания 62, 147, 151). В такой модели et 2 -aroочищают вытеснительной хроматогра 1424736 нист (детомидин) блокирует стимулируемое электричеством мышечное сокращение^* действие Л г ~антагониста видно при его введении перед введением с агониста и определением значения рА 2 , Известные оіг-антагонистьі, такие, как идозоксан и синтелабосоединение использовали в качестве контрольных соединений (gB. пат. 20683 76 и пат. Ю EZ № 2542 738 соответственно). Для получения информации о селективности по отношению к о£, - пы,^ -рецепторам антагониста выявляли его способность ингибировать или стимули- 15 ровать с£, -рецепторы с помощью изолированной заднепроходной мышцы крысы. Контрольными соединениями в этом случае являлись фенилэфрин - известный о ( -агонист и празосин - извест- 20 і ный с , -антагонист. Для определения ^ оі,-антагонизма фенилэфрииом вызывали сокращение мьшщы и вышеуказанным способом определяли значение рА 2 изучаемого соединения. Действие о£, -аго- 25 ниста выражается в значениях D, (отрицательный логарифм молярной концентрации соединения» вызывающего 50% . максимального сокращения). выявлено его введением перед введением детомидина (150 мг/кг в. б . ) . Полученные результаты приведены в табл. 3. Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я Способ получения замещенных производных имидазола общей формулы 1 H где R( - водород или низший С Л -С 4 7алX - -, -СН 2 СН г или -О-; R2- H, СН? или Hal, или их нетоксичных аддитивных солей с кислотами, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы о С-СНз II о J Полученные результаты приведены 30 где X, R^ - R3 имеют указанные значения, в табл. 1. подвергают галогенированию и послеЦентральный Ы.г -блокирующий эффект дующему взаимодействию полученного испытуемых соединений in vivo выявсоединения общей формулы I I I ляется использованием двух методик-. Как известно, ^-антагонисты вызывают сокращение зрачка (Mydriasis) у крыс и этот эффект передается через «^-рецепторы центральной нервной системы. Анестезированной крысе внутривенно вводят стандартную дозу дегде X, R,-R^ имеют указанные значения 40 томидина. Затем внутривенно вводят с формамидом, получая соединение обувеличенные дозы испытуемого антагощей формулы IV ниста и выявляют изменение в сокращении зрачка, вызванное детомидином. Определяют значение Е Д 5 о ( т.е. дозы, 45 вызывающей 50% изменения. о Полученные результаты приведены в табл, 2. где X, R, - R A имеют указанные значе ния, которое либо подвергают гидрогениза50 ции в присутствии в качестве катализатора Pd/C с образованием соединения общей формулы I, либо подвергают взаимодействию с NaBH 4 с образованием соединения формулы V Е*2-Антагонизм в центральной нервной системе выявляли исходя из способности антагониста ингибировать вызванное детомидином успокоение у мышей, что проводили измерением увеличения времени сна (действие барби- 55 турата), вызванного детомидином. Действие дётомидина, как известно, передается путем активизации ot^-рецептора. Действие антагониста может быть ' д. " 7 142A736 где X, R ( ~R) имеют указанные значения с последукнцим его гидрированием с 'помощью Pd/C. \ • • . • • Т а б л и ц а Соединение , о6г-Антагонизм (рА г относительно детокидина), выводы сосудов мышей 1 . з 6,5 7,5 . •• 4 ; . оС, -Антагонизм ed.-Анта(рА2 относиГОНИЗМ, тельно фенил- заднеэфрина), задне- проходпроходная мьпп- ная мышца" крыс ца крыс • 2 . '• •' І . . •• • . • . 6,2 • • . . • ' • . • . • • . • 5,5 " 4,5 . • 6,5 /» > '8 . 8,1 9 :.' • • 8,3 ••' 10 . • ; • . ' ' • ' ' . 5,5 . • 6,6 11 • °7,7 Идаэоксан [ОТ J \ ) Синтелабосоеди ;(6Ґ>Л 1 . ' • • • • ' . 6,0 • 6,5 * 7 2 * - Ы,- -Антагонизм i n v i v o . Соединение 1 • • з 4 I Таб ED 5о . . • • • 3 320 20 8 3 9 6 Іідаз океан синтелабосоединение ли , мг/кг 70 2 5,3 7,8 100 ца в.в. • 2 . 14 24 736 " 10 Т а б л и ц а Доза, мг/кг 3 Действие, + % от контроля, соединения Г 0,1 -20 -5 0,3 -60 -30 1 -100 -60 з He измерялось -70 10 -85 редактор И.Рыбченко Составитель Г.Жукова Техред М.Ходанич^ Корректор И.Муска Заказ 4699/58 Тираж 370 Подписное В И П Государственного комитета СССР НИИ по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д . Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4