Похідні 4-(1-піперазиніл)бензойної кислоти, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

1 ПОХІДНІ 4-(1 -піперазиніл)бензойноі кислоти загальної формули (І) 4 . соон Сі4)арил(Сі-Сє)алкілокси або (СбСб)алкілокси(Сі-Сб)алкіл, галоген, трифторметил, трифторметокси, ціано-, гідрокси-, нітро-, аміно-, карбоксигрупа, (Сі-Сє)ал кокс и карбоніл, карбамоїл, (Сі-С8)алкілтю, (Сі-С8)алкілсульфшіл, (Сг Сзіалкілсульфоніл, сульфамш, (Сг Сзіалкілсульфоніламін, сульфамоїл або (Сг Сзіалкілкарбоніламін, або два з цих замісників утворюють метилендюксигрупу, R-i, R2, R3 кожен незалежно вибирають із групи, яка має у своєму складі атом водню, (Сі-Сз)алкіл або (Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл, циклоалкіл, який містить від 3 до 8 атомів вуглецю, (СзСвіциклоалкіл (С-і-Сб)алкіл, (Сз-С8)циклоалкілокси (Сі-Сє)алкіл або (Сз-С8)циклоалкіл (Сі-Сє)алкокси (Сі-Сє)алкіл, (Сє-Сі4)арил, (Сє-Сі4)гетероарил, (СєСі4)гетероарил(Сі-Сб)алкіл, (Сб-Сн)арил(СіСє)алкіл, (Сб-Сі4)арил(Сі-Сб)алкіл(Сб-Сі4)арил, (СєСі4)арил(Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл або (СєСі4)арилокси(Сі-Сб)алкіл, або в іншому варіанті Ri разом з атомом азоту до якого він приєднаний і арильною групою утворює цикл, який вибирають із О групи, яка має у своєму складі ІНДОЛІНІЛ, ХІНОЛІЛ, ІНДОЛІЛ і тетрапдрохшоліл, Де Аг являє собою моно-, ди- або трициклічний арил, який має від 6 до 14 атомів вуглецю, або являє собою гетероароматичну групу, вибрану із ряду, який має у своєму складі піридил, піримідил, піроліл, фурил, ТІЄНІЛ, ХІНОЛІЛ, індоліл, бензотієніл, бензофурил, бензопіраніл, бензотюпіраніл, дибензофурил, карбазоліл і бензотіазиніл, при цьому Аг може мати від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, яка має у своєму складі (Ci-Cs)anKin, (СзС8)циклоалкіл(Сі-Сб)алкіл, (Сі-С8)алкокси, (СзС8)циклоалкілокси(Сі-Сб)алкіл, (СзС8)циклоалкіл(Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл, (СзСзіциклоалкілокси, (Сз-С8)циклоалкіл(Сг Сє)алкокси, (Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл, (СєСі4)арил, (Сб-Сн)гетероарил, (СєСі4)гетероарил(Сі-Сб)алкіл, (Сб Сє)алкіл, (Сб-Сі4)арил(Сі-Сб)алкіл(Сб-Сі4)арил, Сі4)арилокси, (Сє-Сі4)арилокси (Сі R4, R5, R6 кожен незалежно вибирають із групи, яка має у своєму складі атом водню, (Ci-Cs)anKin, (Сз-С8)циклоалкіл(Сі-Сб)алкіл, (Сі-С8)алкокси, (СзС8)циклоалкілокси(Сі-Сб)алкіл, (СзСзіциклоалкілокси, (Сз-С8)циклоалкіл(Сг Сє)алкокси, (Сз-С8)циклоалкіл(Сі-Сб)алкокси(Сг Сє)алкіл, (Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл, (Сє-Сі4)арил, (Сб-Сн)арил(Сі-Сб)алкіл, (СбСб)алкіл(Сб-Сі4)арил, (Сб-Сн)арилокси, Сі4)арилокси(Сі-Сб)алкіл, (Сб-С Сє)алкокси або (Сб-Сі4)арил(Сі-Сб)алкілокси(Сг Сє)алкіл, галоген, трифторметил, трифторметокси, ціано-, карбокси-, гідрокси-, нітро-, аміногрупи, ( d Сє)ал ко кс и карбоніл, карбамоїл, (Сі-С8)алкілтю, (Сі-С8)алкілсульфшіл, (Сі-С8)алкілсульфоніл, сульфамш, (Сі-С8)алкілсульфоніламш, сульфамоїл або (Сі-С8)алкілкарбоніламін, або дві із цих груп утворюють метилендюксигрупу, причому різні арильні групи можуть мати від 1 до 3 замісників, які вибирають із групи, яка має у своєму складі ( d Сз)алкіл, (Сі-С8)алкокси, галоген, трифторметил, трифторметокси, гідрокси-, нітро-1 аміногруп, їх сольвати і фармацевтично прийнятні солі (О о (О ю 56206 2 Сполука згідно з п 1, а саме, 4-{4-[2(І\І-ізопропіл-г\І-феніламін)-2-оксоетил]-1піперазиніл}бензойна кислота, 4-{4-[2-(І\І-[2,6-диметилфеніл]амін)-2-оксоетил]-1піперазиніл}бензойна кислота і 4-{4-[2-(г\І-[2,6-дмзопропілфеніл]амін)-2-оксоетил]1-піперазиніл}бензойна кислота 3 Спосіб одержання сполук згідно з п 1, який від різняється тим, що проводять взаємодію арома тичного аміну загальної формули (II) 4 де Аг, R-i, F?2, R3 і Hal мають значення вказані вище, і взаємодію сполуки загальної формули (IV) з сполукою загальної формули (V) OQR ,00 де R4, R5, R6 мають значення вказані вище, a R7 позначає атом водню або Сі-Сє-алкіл, в присутності основи, наприклад триетиламшу, з утворенням сполуки загальної формули (VI) н де Аг і Ri мають значення вказані вище, з галогенацилгалогенідом загальної формули (III) , (НІ) де Hal означає атом хлору або брому, a R2 і R3 мають значення вказані вище, з утворенням сполуки загальної формули (IV) Аг Hal N Я. .COOR .(VI) де Аг, R-і, R2, R3, R4, R5, R6 і R7 мають значення, вказані вище, і у випадку, коли R7 позначає алкільну групу, гідроліз сполуки загальної формули (VI) з утворенням сполуки загальної формули (І) 4 Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і принаймні хоч один фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що вона має у своєму складі як активний компонент сполуку згідно з п 1 або 2 R Даний винахід відноситься до нових похідних 4-(1-піперазиніл)бензойноі кислоти, які можуть знайти застосування при лікуванні діабету Об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (І) R ссон І» де Аг являє собою моно-, ди- або трициклічний арил, що має від 6 до 14 атомів вуглецю, або являє собою гетероароматичну групу, вибрану із ряду, який має у своєму складі піридил, піримідил, піроліл, фурил, ТІЄНІЛ, ХІНОЛІЛ, ІНДОЛІЛ, бен ЗОТІЄНІЛ, бензофурил, бензопіраніл, бензотюпіраніл, дибензофурил, карбазоліл і бензотіазиніл, при цьому Аг може мати від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що має у своєму складі ( d Св)алкіл, (Сз-С8)циклоалкіл(Сі-Сб)алкіл, (dСв)алкокси, (Сз-С8)циклоалкілокси(Сі-Сб)алкіл, (Сз-8)циклоалкіл(Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл, (СзСвїциклоалкілокси, (Сз-С8)циклоалкіл(Сг Сє)алкокси, (Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл, (СєСі4)арил, (Сб-Сн)гетероарил, (СєСі4)гетероарил(Сі-Сє)алкіл, (Сб-Сі4)арил(Сг Сє)алкіл, (Сб-Сі4)арил(Сі-Сб)алкіл(Сб-Сі4)арил, (Сб-Сн)арилокси, (Сб-Сі4)арилокси(Сі-Сб)алкіл, (Сб-Сн)арил(Сі-Сб)алкілокси або (Сб-Сі4)арил(Сг Сб)алкілокси(Сі-Сб)алкіл, галоген, трифторметил, трифторметокси, ціано-, гідрокси-, нітро-, аміно-, карбокси-групи, (Сі-Сє)алкоксикарбоніл, карбамоіл, (Сі-С8)алкілтю, (Сі-С8)алкілсульфиніл, ( d Сзїалкілсульфоніл, сульфамш, (dСзїалкілсульфоніламш, сульфамоїл або ( d Сзїалкілкарбоніламш, або два з цих замісників утворюють метилендюксигрупу, R-і, R2, R3 кожен незалежно вибраний із групи, яка має у своєму складі атом водню, ( d Сз)алкіл або (Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл, циклоалкіл, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, (СзС8)циклоалкіл(Сі-Сб)алкіл, (СзС8)циклоалкілокси(Сі-Сб)алкіл або (Сз 56206 С8)циклоалкіл(Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл, Сі4)арил, (Сб-Сі4)гетероарил, Сі4)гетероарил(Сі-Сб)алкіл, (СбСє)алкіл, (Сб-Сі4)арил(Сі-Сб)алкіл(Сб-Сі4)арил, (Сб-Сн)арил(Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл або (СєСі4)арилокси(Сі-Сб)алкіл, або в іншому варіанті Ri разом з атомом азоту, до якого він приєднаний, і Ar-групою утворює цикл, вибраний із групи, яка має у своєму складі ІНДОЛІНІЛ, ХІНОЛІЛ, ІНДОЛІЛ і тетрапдрохшоліл, F?4, R5, R6 кожен незалежно вибраний із групи, яка має у своєму складі атом водню, ( d С8)алкіл, (Сз-С8)циклоалкіл(Сі-Сб)алкіл, (dСв)алкокси, (Сз-С8)циклоалкілокси(Сі-Сб)алкіл, (Сз-Свіциклоалкілокси, (С3-С8)циклоалкіл(СіСє)алкокси, (Сз-С8)циклоалкіл(Сі-Сб)алкокси(Сг Сє)алкіл, (Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл, (СєСі4)арил, (Сб-Сі4)арил(Сі-Сб)алкіл, (СєСі4)арил(Сі-Сб)алкіл(Сб-Сі4)арил, (СєСі4)арилокси, (Сб-Сі4)арилокси(Сі-Сб)алкіл, (СєСі4)арил(Сі-Сє)алкокси або (Сб-Сі4)арил(Сг Сб)алкілокси(Сі-Сб)алкіл, галоген, трифторметил, трифторметокси, ціано-, карбокси-, гидрокси-, нітро-, аміно-групи, (С-і-Сб)ал кокс и карбоніл, карбамоїл, (Сі-С8)алкілтю, (Сі-С8)алкілсульфініл, (Сі-С8)алкілсульфоніл, сульфамш, (dСзіалкілсульфоніламін, сульфамоїл або ( d Сзіалкілкарбоніламін, або дві із цих груп утворюють метилендюксигрупу, причому різні арильні групи можуть мати від 1 до 3 замісників, яких вибирають із групи, що має у своєму складі ( d Сє)алкіл (Сі-С8)алкокси галоген трифторметил, трифторметокси, гідрокси- нітро- і аміно-групи, їх сольвати і фармацевтичне прийнятні солі Як приклад арильної групи можна назвати феніл анафтил, (і-нафтил і флуореніл (Сі-С8)алкільні групи можуть бути ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими Як приклад таких груп можна назвати метил, этил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил і пен тил (Сі-Сє)алкоксигрупи також можуть бути ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими Як приклад таких груп можна назвати метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-бутокси- и ізобутоксигрупу Галоген може являти собою фтор, хлор бром і йод Винахід також відноситься до таутомерных, енантюмерних, діастереоізомерних і епімерних форм сполук загальної формули (І) Сполуки загальної формули (І) мають карбоксильні функціональні групи і тому можуть бути одержані у вигляді солей з різними основами Приклади солей з різними основами сполук загальної формули (І) мають у своєму складі фармацевтичне прийнятні солі, такі, як солі натрію, калію, кальцію та Інші солі цього типу Для одержання фармацевтичне прийнятних солей також можуть бути одержані солі сполук загальної формули (І) з амінами Як приклад таких солей можна назвати солі сполук формули (І) з глюкаміном, N-метилглюкамІном, N,Nдиметилглюкаміном, етаноламіном, морфоліном, N-метилморфолІном або лізином Сполуки загальної формули (І) мають атоми азоту, які мають основні властивості і можуть утворювати моно- і двоосновні солі з неорганічними і органічними кислотами Приклади таких солей сполук загальної формули (І) мають у своєму складі такі фармацевтичне прийнятні солі (але не обмежуючись тільки ними) як пдрохлорид, пдробромід, сульфат, сукцинат, малеат, фумарат малат, тартрат і сульфонати такі як метансульфонат, бензосульфонат толуолсульфонат Серед сполук загальної формули (І) згідно з винаходом перевагу слід віддати 4-{4-[2-(NізопропІл-І\І-феніламін)-2-оксоетил]-1піперазиніл}бензойній кислоті, 4-{4-[2-(N-[2,6диметилфеніл]амін)-2-оксоетил]-1піперазиніл}бензойній кислоті і 4-{4-[2-(N-[2,6дмзопропілфеніл]амін)-2-оксоетил]-1піперазиніл}бензойній кислоті Винахід також відноситься до способу одержання сполук загальної формули (І) Згідно з винаходом цей спосіб одержання має у своєму складі взаємодію ароматичного зміна загальної формули (II) А \ / N н (Н) де Аг і Ri мають значення, вказані вище, з галогенацилгалогенідом загальної формули (III) О де Hal являє собою атом хлору або брому, a R2 і R3 мають значення, вказані вище, з утворенням сполук загальної формули (IV) О (IV) де Аг, R-і, R2, R3 і Hal мають значення, вказані вище, і взаємодію сполуки загальної формули (IV) з сполукою загальної формули (V) 56206 СО ОЙ де R4, R5, R6 мають значення, вказані вище, a R7 позначає атом водню або С-і-Сє алкіл, в присутності основи, наприклад, триетиламша, з утворенням сполуки загальної формули (VI) R . . CCOR (VI) де Аг, R 2 , R 3 , R4, R6 і R7 мають значення, вказані вище У випадку, коли R7 являє собою алкільну групу, сполука загальної формули (VI) може бути пдролізована звичайною кислотою або основою з утворенням сполуки загальної формули (І) соон де Аг, R-і, R2, R3, R4, Rs і R6 мають значення, вказані вище Сполуки формули (V) являють собою ВІДОМІ речовини Вони можуть бути синтезовані за методикою, описаною у V Prelog і Z Blazek в Collection Czechoslov Chem Communications 6, 211 -24 (1934), на прикладі синтезу етил 4-(1 піперазиніл)бензоата[етилового ефіру 4-(1піперазиніл)бензойноі кислоти] Наприклад, сполука (VI), в якій R7 позначає алкільну групу, гідролізується у присутності основи, наприклад, розбавленого гідроксиду натрію Енантюмери сполук загальної формули (І) розділяють послідовною перекристалізацією солі кислоти (І) з оптично активною основою із таких розчинників, як ацетон, етилацетат або ізопропанол, з наступним переведенням солі в оптично активну кислоту в присутності неорганічної або органічної кислоти відомими методами 8 Сполуки згідно з винаходом можуть використовуватись для лікування діабету, перш за все його інсулін-незалежної форми, завдяки наявності у них ппоглікемійної дії і відсутності токсичності у ефективних дозах Крім того, об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, які мають у своєму складі як активний компонент сполуку згідно з винаходом Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можна виготовляти у формах, призначених для парентерального, орального, ректального, черезшкірного введення або через слизову Таким чином, ці композиції можуть бути виготовлені у формі розчинів для ІН'ЄКЦІЙ, суспензій або ампул з декількома дозами, у формі плоских таблеток або таблеток в оболонці, таблеток в цукровій оболонці, капсул, желатинових капсул, пілюль, крохмальних облаток, порошків, суппозитормв або ректальних капсул, а також у формі розчинів або суспензій для черезшкірного введення або введення через слизову в полярному розчині Придатними ексципіентами є ПОХІДНІ целюлози або мікрокристалічна целюлоза, карбонати лужних або лужно-земельних металів, фосфат магнію, крохмалі, модифіковані крохмалі, а для твердих форм - лактоза При ректальному введенні кращими ексципієнтами є кокосове масло або стеарат поліетиленгл і колю При парентеральному введенні найбільш придатними розчинниками є вода, водні розчини, фізіологічний сольовий розчин або ІЗОТОНІЧНІ розчини Дози можуть коливатись в широких межах в залежності від терапевтичних показань і метода введення, а також від віку і ваги пацієнта Одержання сполук формули (І) проілюстровано наведеними нижче прикладами Приклад 1 Одержання 4-{4-[2-(4-хлорфеніламш)-2оксоетил]-1-піперазиніл}бензойноі кислоти (сполука №5) А Одержання 2-хлор-І\І-(4-хлорфеніл)ацетаміда 34,5мл хлорацетилхлорида краплями додають до 50г 4-хлораніліна і 108г карбоната калію в 400мл хлороформа Потім реакційну суміш фільтрують і твердий залишок суспензують в 1500мл води Після перемішування впродовж 1 години водну суспензію відфільтровують і одержаний залишок ретельно промивають водою Таким чином одержують 70,5г 2-хлор-І\І-(4-хлорфеніл)ацетаміда у вигляді білої твердої речовини з tnn 169 -170°С ІК (КВг) 1669см 1 (С=О амідний зв'язок) 1 Н-ЯМР (ДМСО-de, 200МГц) 5 в част /млн 4,25 (2Н, s, СН2), 7,30 (2Н, d, протони фенільної групи), 7,60 (2Н, d, протони фенільної групи), 10,40 (1Н, s, NH) Б Одержання етилового ефіру 4-{4-[2-(4хлорфеніламш)-2-оксоетил1 -1 піперазинілібензойної кислоти 25г 2-хлор-І\І-(4-хлорфеніл)ацетаміда, 35г етил 4-(1-піперазиніл)бензоата [етилового ефіра 4-(1піперазиніл)бензойноі кислоти] і 80г карбоната калію перемішують в 300мл ДМФ впродовж ночі при кімнатній температурі Осад, який не розчинився, ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням і одержаний фільтрат виливають в ЮООмл води Кристалічний осад, що випав, ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням і промивають водою Таким чином одержують 39г етилового ефіру 4-{4-[2-(4-хлорфеніламш)-2-оксоетил]-1піперазиніл}бензойноі кислоти з tnn 172 - 174°С 1 ІК (КВг) 1686 с м (С=О складноефірний зв'язок) 1 Н-ЯМР (ДМСО-de, 200 МГц) б в част /млн 1,20 (ЗН, t, СНз), 2,50 (4Н, s 2СН2), 3,05 (2Н, s, СН2), 3,20 (54Н,s, 2СН2), 4,05 (2Н, q, CH2), 6,80 (2Н, d, протони фенільної групи), 7,20 (2Н, d, протони фенільної групи), 7,60 (4Н, m , протони фенільної групи), 9,80 (1Н, s, NH) В Одержання 4Ч4-[2-(4-хлорфеніламш)-2оксоетилИ -піперазинілібензойної кислоти 20г етилового ефіру 4-{4-[2-(4-хлорфеніламін)2-оксоетил]-1-піперазиніл}бензойноі кислоти, 165мл 1н водного розчину гідроксиду натрію і 56206 10 150мл етанолу кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні впродовж 1 години Реакційну суміш підкислюють концентрованою соляною кислотою до рН 5 Кристалічний осад, що випав, ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням і промивають етанолом Таким чином одержують 16,4г сирого продукту, перекристалізацією із суміші ДМФ/ацетонітрил (у співвідношенні 1 1) одержують 13,6г 4-{4-[2-(4хлорфеніламш)-2-оксоетил]-1 піперазиніл}бензойноі кислоти у вигляді білої твердої речовини з tnn 263 - 265°С 1 ІК (КВг) 1676см (С=О карбоксильна група) 1 Н-ЯМР (ДМСО-de, 200МГц) 5 в част/млн 2,7 (4Н, s, 2СН2), 3,20 (2Н, s, СН2), 3,40 (4Н, s, CH2), 7,0 (2Н, d, протони фенільної групи), 7,40 (2Н, d, протони фенільної групи), 7,75 (4Н, т , протони фенільної групи), 9,90 (1Н, s, NH), 12,40 (1Н, розширення s, кислотна ОН) Структури і характеристики сполук згідно з винаходом наведені в таблиці 1 нижче Продовження табл 1 11 56206 12 Структура Сполука № [ (Kofler) Н-ЯМР (200 МГц) 3 в част,/шін CO OH :оан to саам > 265 CF3COOD: 3,66 (s, 3H),4,20(s, 8H>, 4,5S(s, 2H),6,90(d, 1H),7 (d, 1H>,8,25 (d, 2Ю 206-20? соон CFgCOOD: 3,20 (s, 3H), 3,95 Cm, L0H>, 6,90 (s, 2ГО, 7,20 259-261 CF3COOD: 4,15 263-265 CF3COOD: 4,25 (s, 8H),4,55