Похідні 2-(4-заміщеного)бензиламіно-2-метилпропанаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

1 ПОХІДНІ 2-(4-заміщеного)бензиламшо-2-ме тилпропанаміду формули (І) Де п дорівнює нулю, 1, 2 або З, X означає -O-.-S-, -СН2- або -NH-, R та Ri кожен незалежно означає водень, Сі-Сєалкіл, галоген, гідрокси, Сі-С4-алкокси аботрифтор метил, R2, R3 та R4 кожен незалежно означає водень, С г Сє-алкіл або Сз-Суциклоалкіл, або и фармацевтично прийнятна сіль як активний терапевтичний засіб 2 Сполука формули (І) за п 1, де п дорівнює 1 або 2, X означає -О-, -S- або -NH-, R означає водень, Ri означає водень або галоген, R2, R3 та R4 кожен незалежно означає водень, С г С4-алкіл, або и фармацевтично прийнятна сіль 3 Сполука формули (І) за п 1, де п дорівнює 1, X означає -0-, -S- або -NH-, Ri означає водень або галоген, R, R2, R3Ta R4 кожен незалежно означає водень, або и фармацевтично прийнятна сіль 4 Сполука, яку вибирають з групи, що включає 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламшо]-2-метил-пропанамід, 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламшо]-2-метил-пропанамід, 2-[4-(4-хлорбензилокси)бензиламшо]-2-метил-пропанамід, 2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламшо]-2-метил-пропанамід, 2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламшо]-2-метил-пропанамід, 2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламшо]-2-метил-пропанамід, 2-[4-(3-фторбензиламіно)бензиламшо]-2-метилпропанамід, 2-{[4-(3-фторбензилокси)бензил]метиламіно}-2-метил-пропанамід, 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламіно]-2-метил-г\І-метилпропанамід, 2-{[4-(3-хлорбензилокси)бензил]метиламшо}-2-метил-пропанамід, та 2-{[4-(3-бромбензилокси)бензил]метиламшо}-2-метил-пропанамід, або и фармацевтичне прийнятна сіль 5 Спосіб одержання сполуки формули (І) Де п дорівнює нулю, 1, 2 або З, X означає -O-.-S-, -СН2- або -NH-, R та Ri кожен незалежно означає водень, Сі-Сєалкіл, галоген, гідрокси, Сі-С4-алкокси аботрифтор метил, R2 означає водень або Сі-Сє-алкіл R3 та R4 кожен незалежно означає водень, Сі-Сєалкіл або Сз-С7-циклоалкіл, або и фармацевтично прийнятна сіль, що включає а) взаємодію сполуки формули (II) О со го з "ч XX 44331 н Де n, R, Ri, X мають значення, визначені вище, зі сполукою формули (III) Де R3 та R4 мають визначені вище значення, в присутності відновлюваючого агента, з одержанням, таким чином, сполуки формули (І), де R2 означає водень, і далі Ь) взаємодію сполуки формули (IV) Де R, R-і, R3, R4, n та X мають визначені вище значення, зі сполукою формули (V) або (VI) R'2W (V), R"2CHO (VI), де W означає атом галогену, R^ означає Сі-Сє-алкіл, та R''2 означає водень або Ci-Cs-алкіл, у випадку сполучення (VI) в присутності відновлюючого агента, з отриманням, таким чином, сполуки формули (І), де R2 означає С-і-Сєалкіл, і, необов'язково, перетворення сполуки Цей винахід стосується нових 2-(4-заміщених)бензиламшо-2-метил-пропанамідів, їх застосування як терапевтичних засобів, способу їх отримання та фармацевтичних композицій, що їх містять WO 90/14334 описує ПОХІДНІ N-фенілалкілзаміщеного а-аміно-карбоксаміду, що діє на центральну нервову систему (CNS) Виявлено, що нові ПОХІДНІ 2-(4-заміщених)бензиламшо-2-метил-пропанамідів, які визначено нижче, мають ЦІННІ біологічні властивості, зокрема, діють як протиепілептичний, проти хвороби Паркінсона, нейротерапевтичний, антидепресивний та/або гіпнотичний засіб Цей винахід описує нові сполуки такої загальної формули (І), 4 формули (І) на фармацевтично прийнятну сіль, та/або, необов'язково, перетворення солі на вільну основу 6 Фармацевтична композиція, яка має активність по відношенню до центральної нервової системи, яка містить ВІДПОВІДНИЙ носій та/або розріджувач і, як активний інгредієнт, сполуку формули (І) Л Де п дорівнює нулю, 1, 2 або З, X означає -O-.-S-, -СН2- або -NH-, R та Ri кожен незалежно означає водень, С-і-Сєалкіл, галоген, гідрокси, Сі-С4-алкокси або трифторметил, R2, R3 та R4 кожен незалежно означає водень, d Сє-алкіл або Сз-Суциклоалкіл, або и фармацевтично прийнятну сіль 7 Сполука формули (І) за п 1 або и фармацевтично прийнятна сіль як активний протиепілептичний засіб для лікування хвороби Паркінсона як нейрозахисний засіб і для лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань 8 Сполука формули (І) за п 1 або и фармацевтично прийнятна сіль як засіб для лікування ушкоджень очей й ретинопатії 9 Сполука формули (І) за п 1 або и фармацевтично прийнятна сіль як антидепресант, гіпнотичний протисудомний засіб Сє-алкіл, галоген, гідрокси, Сі-С4-алкокси або трифторметил, R2, R3 та R4 кожен незалежно означає водень, Сі-Сб-алкіл або Сз-С7-циклоалкіл, та їх фармацевтично прийнятні солі Фармацевтичне прийнятні солі сполук формули (І) включають кислотно-адитивні солі з неорганічними, наприклад соляною, бромистоводневою, сірчаною та фосфорною кислотами, або органічними, наприклад оцтовою, пропюновою, молочною, щавлевою, яблучною, малеїновою, винною, лимонною, бензойною, мигдалевою, С1-С4алкілсульфоновою, саліцилоквою та фумаровою кислотами Сполуки формули (І) та їх фармацевтичне прийнятні солі можуть також утворювати фармацевтичне прийнятні сольвати, такі як моно-, ди- або три-пдрати, які також є об'єктом цього винаходу АЛКІЛЬНІ або алкоксигрупи можуть бути розгалуженими або ЛІНІЙНИМИ Де п дорівнює нулю, 1, 2 або З, X означає -О-, -S-, -СН2- або -NH-, R та Ri кожен незалежно означає водень, Сі-Сб-алкільна група означає, більш прийнятне, Сі-С4-алкіл, зокрема метил, етил, н- та ізо-пропил, н-, ізо-, втор- і трет-бутил, більш прийнятне метил або етил Характерні приклади Сі-С4-алкоксигруп включають метокси або етокси 44331 Атом галогену означає, наприклад, хлор, фтор або бром Сз-Суциклоалкільна група означає, наприклад, циклопропил, циклогексил або циклогептил, зокрема циклопропил До обсягу цього винаходу включено також всі можливі ізомери сполук формули (І) та їх суміші, так само як метаболгги і фармацевтичне прийнятні бю-попередники (які інакше називаються про-ліками) сполук формули (І) Більш прийнятними сполуками ВІДПОВІДНО ДО цього винаходу є сполуки формули (І), де п дорівнює 1 або 2, X означає -О-, -S- або -NH-, R означає водень, Ri означає водень або галоген, F?2, R3 та R4 кожен незалежно означає водень або Сі-С4-алкіл, та їх фармацевтичне прийнятні солі Ще більш прийнятними сполуками ВІДПОВІДНО до цього винаходу є сполуки формули (І), де п дорівнює 1, X означає -О-, -S- або -NH-, Ri означає водень або галоген, F?2, R3 та R4 кожен незалежно означає водень, та їх фармацевтичне прийнятні солі Прикладами конкретних сполук ВІДПОВІДНО ДО цього винаходу є 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламіно]-2-метил~ пропанамід, 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламіно]-2-метил~ пропанамід, 2-[4-(4-хлорбензилокси)бензиламіно]-2-метил~ пропанамід, 2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламшо]-2-метил~ пропанамід, 2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламіно]-2-метил~ пропанамід, 2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламіно]-2-метил~ пропанамід, 2-[4-(3-фторбензиламшо)бензиламіно]-2-метилпропанамід, 2-[4-(бензилсульфаніл)бензиламіно]-2-метил~ пропанамід, 2-[4-(3-фторбензилокси)бензилметиламіно]-2метил-пропанамід, 2-{[4-(3-фторбензилокси)бензил]аміно}-2-метилК-метилпропанамід, 2-{[4-(3-хлорбензилокси)бензил]метиламіно}-2метилпропанамід та, 2-{[4-(3-бромбензилокси)бензил]метиламіно}-2метилпропанамід, залежно від обставин, або в формі окремого (S) чи (R) ізомеру, або у формі їх суміші, та їх фармацевтично прийнятні солі Сполуки ВІДПОВІДНО до цього винаходу та їх солі можна одержати у спосіб, що включає а) взаємодію сполуки формули «ні R де n, R, Ri та X мають визначені вище значення, з сполукою формули (III), де R3 та R4 мають визначені вище значення, з одержанням сполуки формули (І), де R2 означає водень, або Ь) взаємодію сполуки формули (IV), де R, R-і, R3, R4 та п та X мають зазначені вище значення, з сполукою формули (V) або (VI), R'2W (V) R"2CHO (VI) де W означає атом галогену, R°2 означає Сі-Сє-алкіл, та R''2 означає водень або Ci-Cs-алкіл, з отриманням, таким чином, сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу, де R2 означає Сі-Сє-алкіл, і, при бажанні, перетворення сполуки винаходу на іншу сполуку винаходу та/або, при бажанні, перетворення сполуки винаходу на фармацевтичне прийнятну сіль та/або, при бажанні, перетворення солі на вільну сполуку Всі описані нижче способи є аналогами і можуть виконуватись згідно з добре відомими в органічній хімії способами Сполука формули (IV) є сполукою формули (І), в якій R2 означає водень Реакція сполуки формули (II) з сполукою формули (III), яка дає сполуки формули (І) або (IV), є реакцією відновного амінування, що може проводитись у добре відомий спосіб Згідно З більш прийнятним втіленням винаходу, реакція може проводитись в атмосфері азоту, в підхожому органічному розчиннику, такому як спирт, наприклад нижчий алканол, зокрема метанол, або в ацетонггрилі, при температурі від близько 0°С до близько 40°С, в присутності відновлювального агента, причому найбільш підхожим є натрійціаноборпдрид Інколи для полегшення протікання реакції до реакційної суміші можуть додаватись молекулярні сита У сполуці формули (V) галоген W більш прийнятне являє собою йод Реакція алкілування сполуки формули (IV) сполукою формули (V) може проводитись в підхожому органічному розчиннику, такому як спирт, наприклад метанол, етанол або ізопропанол, зокрема в етанолі, при температурі від близько 0°С до близько 50°С Реакція алкілування сполуки формули (IV) альдегідом формули (VI) може проводитись в підхожому органічному розчиннику, такому як спирт, наприклад в метанолі, етанолі, або в ацетонггрилі, в присутності підхожого відновлювального агента, такого як ціаноборпдрид натрію, при температурі від близько 0°С до близько 30°С За допомогою широко відомих способів сполука ВІДПОВІДНО до цього винаходу може перетворюватись, як зазначено вище, на іншу сполуку ВІДПОВІДНО до цього винаходу Спосіб-варіант b може розглядатися як приклад необов'язкового перетворення сполуки винаходу на іншу сполуку винаходу 44331 Крім того, у звичайні способи може здійснюватись необов'язкове перетворення сполуки винаходу на сіль, а також перетворення солі на вільну сполуку винаходу Сполуки формул (II), (III), (V) та (VI) є відомими сполуками і можуть бути отримані у ВІДОМІ способи Коли в сполуках ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО винаходу та в проміжних сполуках наявні групи, які повинні бути захищені перед проведенням зазначених вище реакцій, їх можна захистити перед початком реакції та потім зняти захист, використовуючи ВІДОМІ В органічній хімії способи Фармакологія Сполуки ВІДПОВІДНО до цього винаходу є активними у відношенні до центральної нервової системи (CNS) і можуть використовуватись у терапії, наприклад як протиепілептичні засоби, для лікування хвороби Паркінсона та як нейрозахисні засоби, наприклад для запобігання та лікування втрати нейронів, пов'язаної з ударом, ГІПОКСІЄЮ, ішемією, травмою ЦНС, гіпоглікемією та операційним втручанням, і для лікування й запобігання нейродегенеративним захворюванням, таким як хвороба Альцгеймера, боковий амютрофічний склероз, синдром Дауна, хвороба Huntmgton'a, недоумство, спричинене синдромом набутого імунного дефіциту (СНІД), недоумство після інфаркту та інфекції й запалення головного мозку, вони можуть також використовуватися як антидепресанти, ГІПНОТИЧНІ і протисудомні агенти та для лікування ушкоджень очей й ретинопатії Активність сполук ВІДПОВІДНО ДО винаходу щодо ЦНС оцінено за допомогою фармакологічних способів, таких як, наприклад, антагонізм відносно до судорог й летального кінця, які викликаються у мишей внутрішньовенною ІН'ЄКЦІЄЮ бікукуліну (Antiepileptic Drugs, D M Woodbury et al, Eds , 2nd edition, Raven Press, New York, 1982), або антагонізм щодо максимальних електрошокових ушкоджень (MES) (Woodbury, LA and Davenport, V D , Arch Int Pharmacodyn Ther, 92, 97-104, 1952) У наведеній нижче таблиці подано сумарні дані щодо активності, отримані при випробуванні в MESтесті характерної групи сполук ВІДПОВІДНО ДО винаходу у порівнянні з ВІДПОВІДНИМИ 2-десметил-спорідненими сполуками, відомими з WO 90/14334 Символ * означає 2-десметил-сполуки, описані в WO 90/14334 ED50 означає ефективну дозу для 50% оброблених тварин після per os перорального (ро) введення Таблиш 1 Сполука (між» народний код) Структура ^v,-^ А ^ к ь . о .о гсю 213743А ^Гч-^чХ^™, MKS E D 5 a (ро), 8 2 О 2 9 4) О,,О FCE 29088А FCE 26727А» 4 4 (2 8 6 3) 12 72 {$ 30 17 ЄЙ) де міжнародний код FCE 29088A означає метансульфонат 2-(4-(3фторбензилокси)бензиламшо)-2-метил-пропанаміДУ, FCE 26743A* означає метансульфонат (8)-2(4-(3-фторбензилокси)бензиламіно)-пропанаміду, FCE 29482A означає метансульфонат 2-(4-(бензилсульфаніл)бензиламшо)-2-метил-пропанаміДУ, FCE 26727A* означає метансульфонат (8)-2(4-(бензилсульфаніл)бензиламшо)-пропанаміду, FCE 29484A означає метансульфонат 2-(4-(2фторбензилокси)бензиламшо)-2-метил-пропанаміДУ, FCE 26742A* означає метансульфонат (8)-2(4-(2-фторбензилокси)бензиламіно)-пропанаміду, FCE 29644A означає метансульфонат 2-(4-(3хлорбензилокси)бензиламшо)-2-метил-пропанаміДУ, FCE 26193А* означає метансульфонат (8)-2(4-(3-хлорбензилокси)бензиламіно)-пропанаміду, FCE 29645A означає метансульфонат 2-(4-(4фторбензилокси)бензиламшо)-2-метил-пропанаміДУ, FCE 26998A* означає метансульфонат (8)-2(4-(4-фторбензилокси)бензиламіно)-пропанаміду, 44331 10 FCE 29647A означає метансульфонат 2-(4-(3сахарозу чи сахарозу з гліцерином та/або манггол фторбензилокси)бензиламшо)-2-метил-М-метилпта/або сорбітол ропанаміду, Суспензія та емульсія може містити як носій, FCE 28657A* означає метансульфонат (8)-2наприклад, природну смолу, агар, альгінат натрію, (4-(3-фторбензилокси)бензиламіно)-М-метилпропектин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу панаміду чи ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт Наведені вище в таблиці дані по випробуванСуспензія або розчини для внутрішньом'язонях порівняльної активності показують, що нові вих інфекцій можуть містити разом з активною спосполуки ВІДПОВІДНО до цього винаходу в 2 - 4 рази лукою фармацевтичне прийнятний носій, наприактивніші, ніж дуже близькі споріднені сполуки, ВІклад, стерильну воду, оливкове масло, етилолеат, ДОМІ з рівня техніки ГЛІКОЛІ, наприклад, пропіленгліколь, і, при бажанні, відповідну КІЛЬКІСТЬ лідокаїнпдрохлориду Розчини Згідно З ЦИМ винаходом пацієнта лікують у для внутрішньовенних інфекцій або вливань моспосіб, що включає введення пацієнту ефективної жуть містити як носій, наприклад, стерильну воду КІЛЬКОСТІ однієї з сполук ВІДПОВІДНО до винаходу або, більш прийнятне, вони можуть бути у формі Таким чином, ці сполуки можуть використовувастерильних, водних, ІЗОТОНІЧНИХ сольових розчитись для лікування порушень центральної нервонів вої системи, наприклад епілепсії або хвороби Паркінсона, або як нейрозахисні засоби, антидепресиСупозиторії можуть містити разом з активною вні, ГІПНОТИЧНІ та/або проти конвульсійні засоби сполукою фармацевтичне прийнятний носій, наСтан пацієнта може, таким чином, покращуватись приклад, масло какао, поліетиленгліколь, складний ефір полюксіетиленсорбггану й жирної кислоСполуки винаходу можуть вводитись у різноти як поверхнево активної речовини, чи лецитин манггних дозованих формах, наприклад перорально, у формі таблеток, капсул, таблеток з цукровим Наведені нижче приклади ілюструють, але не чи плівковим покриттям, рідких розчинів чи суспенобмежують, обсяг винаходу зій, ректально у формі супозиторієв, парентеральПриклад 1 Метансульфонат 2-[4-(3-фторбенно, наприклад внутрішньом'язово, або шляхом зилокси)-бензиламшо]-2-метил-пропанаміду (FCE внутрішньовенної інфекції або вливання 29088А) Доза залежить від віку, ваги, стану пацієнта та До розчину пдрохлориду 2-амшо-2-метилпроспособу введення, наприклад доза, призначена панаміду (7,01г, 0,051 моль) в безводному метанодля перорального введення дорослій людині, налі (160мл), перемішуючи, в атмосфері азоту додаприклад для характерної сполуки винаходу, 2-[4ють 7,0г ЗА-молекулярних сит і потім однією порці(3-фторбензилокси)-бензиламшо]-2-метил-пропаєю - NaBH3CN (2,31 г, 0,037моль), через 10 хвилин наміду, може бути в інтервалі від 1 до 500мг на дододають 10,6г (0,046моль) 4-(3-фторбензилокзу при прийомі від 1 до 5 разів на день си)бензальдепду в 140мл безводного метанолу За 24 години, реакція закінчується, суміш фільтруВинахід включає фармацевтичні композиції, ють, розчин упарюють, одержуючи залишок, який що містять сполуку винаходу як активний інгредібезпосередньо піддають флеш-хроматографм єнт в суміші з фармацевтичне прийнятним напов(елюент СНС1з 98 СН3ОН 2 30% NH4OH 0,15), нювачем (який є носієм або розріджувачем) отримуючи білий твердий продукт (6,2г, 43%) Фармацевтичні композиції, що містять сполуки Отриману таким чином вільну основу обробляють винаходу, готують як правило у подані нижче звистехіометричною КІЛЬКІСТЮ метансульфокислоти, чайні способи та вводять у фармацевтичне ПІДХОодержуючи зазначену в заголовку сполуку (т пл ЖІЙ формі 209-213°С) Наприклад, тверді пероральні форми можуть містити разом з активною сполукою розріджувачі, Аналогічно, виходячи з ВІДПОВІДНОГО альдегіду наприклад лактозу, декстрозу, сахарозу, целюлота ВІДПОВІДНОГО аміду, можна одержати такі продузу, кукурудзяний або картопляний крохмаль, змакти щувальні речовини, наприклад двоокис кремнію, метансульфонат 2-[4-(3-хлорбензилокси)бентальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію або зиламшо]-2-метил-пропанаміду, т пл 202 - 206°С кальцію та/або поліетиленгліколі, зв'язувальні ре(FCE 29644A), човини, наприклад крохмалі, гуміарабік, желатин, метансульфонат 2-[4-(3-бромбензилокси)бенметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або позиламшо]-2-метил-пропанаміду, т пл 197 - 202°С лівшілпіролідон, розпушувальні агенти, наприклад (FCE 29494A), крохмаль, альпнову кислоту, альгінати або натрійметансульфонат 2-[4-(4-фторбензилокси)бенкрохмальгліколят, спінювальні суміші, барвники, зиламшо]-2-метил-пропанаміду, т пл 233°С (FCE підсолоджувальні смакові добавки, змочувальні 29645 А), речовини, такі як лецитин, полісорбати, лаурилсуметансульфонат 2-[4-(2-фторбензилокси)бенльфати, і взагалі, не токсичні й фармакологічно зиламшо]-2-метил-пропанаміду, т пл 215-220°С неактивні речовини, які використовуються у фар(FCE 29484A), мацевтичних сумішах Зазначені фармацевтичні дипдрохлорид 2-[4-(3-фторбензилокси)бензипрепарати можуть бути одержані у відомий спосіб, ламшо]-2-метил-пропанаміду, т пл 165°С (розкл ) наприклад, змішування, гранулювання, таблету(FCE 29822A), вання, покриття цукром чи плівкою метансульфонат 2-[4-(бензилсульфаніл)бензиламшо]-2-метил-пропанаміду, т пл 214 - 215°С Рідка дисперсія для перорального введення (FCE 29482A), може являти собою, наприклад, сиропи, емульсії та суспензії метансульфонат 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламшо]-2-метил-М-метилпропанаміду, т пл 213 Сиропи можуть містити як носій, наприклад, 11 44331 12 -218°C(FCE29647A)Ta продукту (т пл 121-123°С) 2-[4-(4-хлорбензилокси)бензиламіно]-2-метил~ Аналогічно, виходячи з ВІДПОВІДНОГО вториннопропанамід.т пл 226 - 227°С (FCE 29485A) го аміну, можна одержати такі продукти Приклад 2 2-{[4-(3-фторбензилокси)бен2-{[4-(3-хлорбензилокси)бензил]метиламіно}-2зил]метиламшо}-2-метил-пропанамід (FCE 29486) метил-пропанамід та Один грам (0,0031 бмоль) 2-[(4-(3-фторбензи2-{[4-(3-бромбензилокси)бензил]метиламіно}-2локси)бензиламшо]-2-метил-пропанаміду розчиняметил-пропанамід ють в ацетонітрилі (50мл) в потоці азоту До цієї Приклад З суміші додають при кімнатній температурі 3,16мл Використовуючи звичайні способи фармакоте(0,0389моль) 37% формальдегіду та 0,29г хніки, можна одержати капсули з такою сумішшю (0,00460моль) ціаноборпдриду натрію Через 20 Метан сул ьфонат 3-[4-(3-фторбензилокси) хвилин додають краплями льодяну оцтову кислоту 50 мг бензиламшо]-2-метилпропанаміду до нейтральної реакції розчину Суміш перемішують 40 хвилин та упарюють досуха До залишку Тальк 2 мг додають 40мл 2Н КОН Після екстракції етилацеКукурудзяний крохмаль 2 мг татом органічний шар промивають 1/2Н КОН, потім водою та розчином солі й сушать над Na2SO4, Мікрокристалічна целюлоза 6 мг після чого фільтрують та упарюють, одержуючи Стеарат магнію 1 мг залишок, який піддають флеш-хроматографм на силікагелі (елюент СНСІ3 200 СН3ОН 3 30% NH4OH 0,2), що дає 0,75 (72%) білого твердого ДП "Український інститут промислової власності "(Укрпатент) Україна, 04119, Киів-119, вул сім'ї Хохлових, 15 (044) 456-20-90