Спосіб диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози

Спосіб диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози, що включає визначення віку хворого, рівня загального простатичного специфічного антигену в сироватці крові, пальцеве ректальне дослідження, проведення УЗД передміхурової залози, з виміром її об'єму та біопсію з патогістологічним дослідженням і визначенням диференціації пухлини за Глісоном та перевіркою діагностичної моделі за до 3 силою за оцінками ROC кривої: площа під кривою 2 R =0,94 і значимістю р=0,0001. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози, що включає визначення віку хворого, рівня загального простатичного специфічного антигену в сироватці крові, пальцеве ректальне дослідження, проведення УЗД передміхурової залози, з виміром її об'єму та біопсію з патогістологічним дослідженням і визначенням диференціації пухлини за Глісоном та перевіркою діагностичної моделі за допомогою ROC-аналізу, згідно з корисною моделлю, додатково визначають співвідношення рівня загального і вільного простатичного специфічного антигену та щільності простатичного специфічного антигену і за допомогою рівняння бінарної логістичної регресії визначають ймовірність (р) сповнення передбачення стану доброякісної гіперплазії передміхурової залози серед пацієнтів з підозрою на рак передміхурової залози і при значеннях р більших 0,5 припускають стан доброякісної гіперплазії передміхурової залози, при р менших 0,5 - рак передміхурової залози, з показниками якості діагностичного тесту з загальною чутливістю 89,5 %, специфічністю 81,4 % та високою прогностичною силою за оцінками ROC кривої: площа під кривою R2=0,94 і значимістю р=0,0001. Стосовно співвідношення вільного простатичного специфічного антигену (f-ПСА) і загального простатичного специфічного антигену (t-ПСА), то слід відмітити, що його широко використовують в клінічній практиці як критерій для диференціальної діагностики доброякісної гіперплазії передміхурової залози і раку передміхурової залози. Цей показник дозволяє визначити категорії ризику раку передміхурової залози у чоловіків з загальним рівнем простатичного специфічного антигену від 4 до 10 нг/мл. З метою підвищення діагностичної цінності цього тесту, особливо у випадках діагностичного пошуку ранніх стадій пухлин, рекомендують враховувати вік хворого. Щодо показника щільності простатичного специфічного антигену, то на його рівень впливає не стільки вік, скільки об'єм передміхурової залози. Враховувати вплив збільшеного об'єму передміхурової залози на показник простатичного специфічного антигену необхідно також з-за того, що рак передміхурової залози майже у половині випадків зустрічається разом з доброякісною гіперплазією передміхурової залози. 62739 4 Спосіб диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози виконують наступним чином: для побудови прогностичних тестів використовують непараметричний метод бінарної логістичної регресії, яка дозволяє досліджувати залежність двох станів - раку передміхурової залози і доброякісної гіперплазії передміхурової залози - від незалежних змінних, таких як вік (роки), загальний простатичний специфічний антиген - t-ПСА (нг/мл), вільний простатичний специфічний антиген - f-ПСА (нг/мл), об'єм передміхурової залози -ПЗ (см куб.), співвідно. шення f-ПСА /t-ПСА 100 (%), щільність простатичного специфічного антигену - ПСА D (нг/мл/см куб.). Коли мова йде про якусь подію, яка може відбутися, чи не відбутися, бінарна логістична регресія розраховує імовірність настання події у залежності від значень незалежних змінних. Імовірність наступу події для деякого випадку розраховують по формулі: 1 p 1  e z , де z = а + b1 * х1+b2*х2 + … + bn*xn - рівняння, яке розраховують логістичною регресією; а - константа, яку визначає програма; bi - коефіцієнти, які розраховуються програмою; хi - значення незалежних змінних. Якщо для р виходить значення менше 0,5, то припускають, що подія не відбудеться; в протилежному разі припускають появу події. Для статистичного аналізу використовують пакети програм: Excel, корпорації Майкрософт; STATISTICA 8.0,StatSoft, Inc.; PASW statistics18.0,SPSS, Inc. Спосіб диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози був використаний у відділі онкоурології ДУ "Інститут урології АМН України" при дослідженні 177 пацієнтів, з яких з діагнозом рак передміхурової залози 105 і доброякісна гіперплазія передміхурової залози - 72. Всі спостереження, відповідно до градації раку за Глісоном. Ретроспективний аналіз результатів клінічних досліджень включає анкетний вік досліджуваних та такі показники, як t-ПСА загальне (нг/мл), f-ПСА вільне (нг/мл), та три лінійні розміри передміхурової залози одержані при УЗД – УЗД1 (мм), УЗД2 (мм), УЗД3 (мм). Статистичні показники у загальній та окремих групах наведені у таблицях. 1,2,3. 5 62739 6 Таблиця 1 Статистичні показники загальної групи досліджуваних t-ПСА загал., f-ПСА вільне, вік УЗД1, мм УЗД2, мм нг/мл нг/мл N Валідні 177 177 175 177 177 Пропущені 0 0 2 0 0 Середнє 65,60 12,191 1,261 1,261 43,13 Стандартна похибка середнього ,556 ,6193 ,0601 ,0601 ,756 Медіана 66,00 9,990 1,050 1,050 42,00 а Мода 67 4,5 ,5 ,5 44 Стандартне відхилення 7,403 8,2388 ,7955 ,7955 10,060 Дисперсія 54,810 67,878 ,633 ,633 101,205 Асиметрія -,165 1,1П 1,210 1,210 ,609 Станд.похибка асиметрії ,183 ,183 ,184 ,184 ,183 Ексцес -,373 ,868 2,073 2,073 ,587 Станд. похибка ексцесу ,363 ,363 ,365 ,365 ,363 Мінімум 47 А ,2 ,2 20 Максимум 83 39,2 4,8 4,8 73 Процентилі 25 60,50 6,360 ,680 36,00 39,00 50 66,00 9,990 1,050 42,00 45,00 75 71,00 16,350 1,710 49,50 51,00 УЗД3, мм 177 0 45,78 ,775 45,00 45 10,308 106,264 ,592 ,183 ,658 ,363 21 75 39,00 45,00 51,00. Таблиця 2 Статистичні показники групи хворих на рак передміхурової залози (РПЗ) t-ПСА загал., f-ПСА вільне, Вік УЗД1, мм УЗД2, мм УЗД3, мм нг/мл нг/мл N Валідні 107 107 105 107 107 107 Пропущені 0 0 2 0 0 0 Середнє 15,603 1,246 1,246 41,08 43,25 Стандартна похибка середнього ,7881 ,0765 ,0765 ,847 ,807 Медіана 13,000 1,010 1,010 40,00 43,00 а а Мода 9,4 ,8 ,8 34 45 Стандартне відхилення 8,1521 ,7836 ,7836 8,760 8,344 Дисперсія 66,457 ,614 ,614 76,738 69,624 Асиметрія ,938 1,547 1,547 ,208 ,032 Станд. похибка асиметрії ,234 ,236 ,236 ,234 ,234 Ексцес ,170 3,906 3,906 ,045 ,589 Станд. похибка ексцесу ,463 ,467 ,467 ,463 ,463 Мінімум 2,7 ,2 ,2 20 21 Максимум 39,2 4,8 4,8 67 66 Процентилі 25 60,00 9,400 ,705 35,00 39,00 39,00 50 66,00 13,000 1,010 40,00 43,00 43,00 75 70,00 19,810 1,705 48,00 48,00 48,00. 7 62739 8 Таблиця 3 Статистичні показники групи хворих на доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ДГПЗ) t-ПСА загал., f-ПСА вільне, вік УЗД1, мм УЗД2, мм УЗД3, мм нг/мл нг/мл N Валідні 70 70 70 70 70 70 Пропущені 0 0 0 0 0 0 Середнє 6,975 1,283 1,283 46,26 49,64 Стандартна похибка середнього ,6023 ,0978 ,0978 1,330 1,409 Медіана 6,050 1,115 1,115 44,00 49,00 а Мода 4,5 ,5 ,5 40 39 Стандартне відхилення 5,0388 ,8181 ,8181 11,129 11,792 Дисперсія 25,390 ,669 ,669 123,846 139,045 Асиметрія 1,891 ,780 ,780 ,671 ,485 Станд.похибка асиметрії ,287 ,287 ,287 ,287 ,287 Ексцес 6,765 -,037 -,037 ,083 -,375 Станд. похибка ексцесу ,566 ,566 ,566 ,566 ,566 Мінімум ,4 ,2 ,2 28 28 Максимум 31,4 3,6 3,6 73 75 Процентилі 25 60,75 3,435 ,583 39,75 40,00 40,00 50 67,50 6,050 1,115 44,00 49,00 49,00 75 72,00 9,532 1,943 52,25 57,00 57,00. Середні значення змінних у групах на рак передміхурової залози (РПЗ) та доброякісну гіперп лазію передміхурової залози (ДГПЗ) що порівнюють t-критерієм, наведені у таблиці 4. Таблиця 4 Порівняння середніх значень змінних у групах на рак передміхурової залози та доброякісну гіперплазію передміхурової залози Стандартне відхи- Станд. похибка сереГрупа N Середнє лення днього Вік, роки РПЗ 107 65,21 7,216 ,698 ДГПЗ 70 66,19 7,696 ,920 t-ПСА загальний, нг/мл РПЗ 107 15,603 8,1521 ,7881 ДГПЗ 70 6,975 5,0388 ,6023 f-ПСА вільне, нг/мл РПЗ 105 1,246 ,7836 ,0765 ДГПЗ 70 1,283 ,8181 ,0978 . f/t-ПСА 100 (% f-nCA), % РПЗ 105 9,13 5,273 ,515 ДГПЗ 70 22,45 12,901 1,542 Об'єм ПЗ, см куб. РПЗ 107 43,04 22,494 2,175 ДГПЗ 70 63,74 39,002 4,662 ПСА-щільн., РПЗ 107 ,444 ,2998 ,0290 нг/мл/см_куб. ДГПЗ 70 ,135 ,1176 ,0141. Покроковий метод введення змінної і відбір її для моделі виконують на основі критерію перевірки статистикою Вальдовського (Wald). В кінці обчислень аналізують змінні, залучені до аналізу, і як вони впливають на якість прогнозу. Результати обчислень наведені у таблицях 57. Таблиця 5 Зведені обробки спостережень Не зважені спостереження Відібрані спостереження Не відібрані спостереження Всього N Включені в аналіз Пропущені спостереження Всього 175 2 177 0 177 Відсоток, % 98,9 1,1 100,0 ,0 100,0. 9 62739 10 Таблиця 6 Таблица класифікації Спостережені Predicted група ДГПЗ РПЗ Крок 1 Крок 2 група РПЗ ДГПЗ Загальний відсоток група РПЗ ДГПЗ Загальний відсоток Відсоток коректних, % 94 21 11 49 94 13 11 57 89,5 70,0 81,7 89,5 81,4 86,3. Таблиця 7 Змінні в рівнянні Коефіцієнт Стандартна тbi, консВальд похибка танта а Крок 1 Крок 2 f_to_t_PSA Константа f_to_t_PSA PSA_D Константа ,234 -3,664 ,157 -7,286 -,854 ,036 ,523 ,038 2,018 ,783 42,081 49,082 16,879 13,031 1,189 На підставі таблиці 7 можна записати одержане рівняння регресії для оцінки імовірності стану доброякісної гіперплазії передміхурової залози у вигляді: z = -0,854+0,157 (%f_PSA) - 7,286(PSA D). Програма не параметричної бінарної регресії вираховує також нові змінні прогностичну групу 95 % довірчий, інтервал для ЕХР(В) Ступінь Значимість Ехр (В) свободи Нижня Верхня межа межа 1 ,000 1,264 1,178 1,357 1 ,000 ,026 1 ,000 1,170 1,086 1,261 1 ,000 ,001 ,000 ,036 1 ,275 ,426 prg 1 і прогностичну імовірність pre 1, які можна використати для подальшого аналізу. Побудова зв'язаних таблиць на основі дійсної групи grupa та прогностичної prg 1 дозволяє включити до аналізу метод таблиць 2 × 2 результати якої наведені в таблиці 8. Таблиця 8 РПЗ Группа фактична ДГПЗ Всього Таблиця спряженості: фактична група \ передбачена група Група передбачена програмою РПЗ ДГПЗ Частота 94 11 % в групі 89,5 % 10,5 % % в передбаченій групі 87,9 % 16,2 % % по таблиці (слою) 53,7 % 6,3 % Частота 13 57 % в групі 18,6 % 81,4 % % в передбаченій групі 12,1 % 83,8 % % по таблиці(слою) 7,4 % 32,6 % Частота 107 68 % в групі 61,1 % 38,9 % % в передбаченій групі 100,0 % 100,0 % % по таблиці (слою) 61,1 % 38,9 % Серед 105 фактично хворих на рак передміхурової залози 94 були розцінені як хворі на рак (RP-Rightly Positive - істинно-позитивні результати), а 11 не вірно віднесені до групи з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (WNWrong Negative - хибнонегативні результати). З 70 чоловіків з фактичним діагнозом доброякісної гіперплазії передміхурової залози 57 були правильно віднесені до цієї групи (RN-Rightly Negative - істинно-негативні результати) і 13 не Всього 105 100,0 % 60,0 % 60,0 % 70 100,0 % 40,0 % 40,0 % 175 100,0 % 100,0 % 100,0 %. вірно оцінені як хворі на рак (WR-Wrong Positive хибнопозитивні результати). В якості чутливості тесту виступає частка істиннопозитивних результатів у сумарній кількості хворих на рак передміхурової залози: RP Чутливість RP  WN Під специфічністю тесту розуміють частку істинно-негативних результатів серед хворих на доброякісну гіперплазію передміхурової залози: 11 RN RN  WP У нашому випадку загальна оцінка способу: чутливість = 94/(94+11) = 0,895; специфічність = 57/(57+13) = 0,814. Для аналізу взаємодії чутливості і представництва діагностичного тесту, тобто цінності прогнозу, використовують також ROC криві. У таких графіках чутливість традиційно відображають по осі Y, а по осі X відображають специфічність. За допомогою кривої ROC чутливість і комплементарне значення представництва приводиться до Специфічні  сть 62739 12 1. Чим більше вигнута крива ROC, тим більш точні прогнозовані результати тесту. Спосіб пояснюють ілюстративним матеріалом. На кресленні показані ROC-криві, де зміна порогового значення Z відповідає переміщенню по лінії графіка, а графік показує розпізнавальну здібність методики в цілому. Якість методики в цілому можна охарактеризувати часткою площі під кривою, яка наводиться у таблиці разом з графіком. Слід зауважити, що таблиця 9, яка побудована до ROC-кривої аналізу тесту теж показує високу значимість прогнозу. Таблиця 9 Площа ,917 Площа під ROC-кривою. Фактична ймовірність: Передбачена ймовірність Асимптотична знаСтандартна похибка Асимптотичний 95 % довірчий інтервал чимість Нижня межа Верхня межа ,022 ,000 ,875 ,959 Наводимо приклади практичного використання цього рівняння у двох пацієнтів, що наведені в таблиці 10. Таблиця 10 Розрахунок ймовірності стану доброякісної гіперплазії або раку передміхурової залози для двох нових пацієнтів Шаблон таблиці для розрахунку ймовірності р для нових пацієнтів Показники з клінічних досліджень Показник Пацієнт А Пацієнт Б t-ПСА (загальний ПСА), нг/мл 9,40 13,20 f-ПСА (вільний ПСА), нг/мл 0,40 3,80 uzd 1(L), мм 44,00 uzd2 (В), мм 50,00 uzd3 (H), мм 56,00 v_pz (об'єм ПЗ), см куб. (розрахова53,00 ний апаратом УЗД) Показники, які розраховуються Показник Формула Результати розрахунку Пацієнт А Пацієнт Б %f-ПСА (відсоток вільного (f-ПСА)/(t-ПСА) •100 4,26 28,79 ПСА), % а) v_pz_розр (см куб.) L•B•H•0,0005 62 ПСА D (щільність), варіант 1 (t-ПС A)/(v_pz_розр.) 0,21 нг/мл/см куб. варіант 2 (t-ПСА) / (v_pz) 0,18 Z -0,854+0,157(%f-ПСА)-7,286(ПСА D) -1,49 2,14 Експонента e = 2,72    Ймовірність ДГПЗ р= 0,18 0,89 1/ [1+e (-z)]=1 / [1+2,72 (-z)]= 1/1+0,37 z Ймовірність РПЗ, % (1-p•)100 % 82,2 11,0 a )розраховують вручну, якщо немає розрахованого апаратом УЗД вар. 1 - варіант розрахунку, якщо немає вирахуваного при УЗД вар. 2 - варіант розрахунку, якщо є вирахуваний при УЗД Як свідчать наведені в таблиці дані, у пацієнта А з діагнозом доброякісна гіперплазія передміхурової залози, ймовірність р = 0,18, або тільки 18,0 %, де р менше 0,5 - свідчить про доброякісну гіперплазію передміхурової залози, а ймовірність р = 0,82, або 82,2 %, де р більше 0,5 свідчить про рак передміхурової залози; пацієнта Б з ймовірністю р = 0,89, або у 89,0 %, де р більше 0,5 відносять до групи з діагнозом доброякісна гіперплазія передміхурової залози, а з ймовірністю р = 0,11, або тільки 11,0 %, де р менше 0,5 відносять до групи рак передміхурової залози. 13 Ще приклад діагностики наведений у таблиці 11. Хворий І., 1936 р.н. (амбулаторна карта №12194/09) направлений на консультацію в ДУ "Інститут урології АМН України" з приводу підозри на рак передміхурової залози. При пальцьовому ректальному дослідженні - передміхурова залоза 45 × 45 мм, пальпується вузол. Загальний ПСА 9,86 нг/мл, вільний ПСА - 1,6 нг/мл. При прове 62739 14 денні трансректального дослідження розрахова3 но об'єм передміхурової залози - 66,5 см . При біопсії з гістологічним дослідженням біоптату отримали результат: доброякісна гіперплазія передміхурової залози. Дані хворого обчислені за запропонованим способом і як свідчать дані таблиці 11 з ймовірністю р = 0,64, або 64 %, де р більше 0,5, стан хворого визначають як доброякісна гіперплазія передміхурової залози. Таблиця 11 Результати оцінки стану хворого пацієнта Шаблон таблиці для розрахунку ймовірності р для нових пацієнтів Показники з клінічних досліджень Показник Пацієнт І t-ПСА (загальний ПСА), 9,86 нг/мл f-ПСА (вільний ПСА), нг/мл 1,6 uzd 1 (L), мм uzd 2 (В),мм uzd 3 (Н), мм v_pz (об'єм ПЗ), см куб. (розра66,5 хований апаратом УЗД) Показники, які розраховують Показник Формула Результати розрахунку Пацієнт І %f-ПСА (відсоток вільного (f-ПСА) / (t-ПСА) • 100 16 ПСА), % а) v_pz_розр (см куб.) L•B•H•0,0005 ПСА D (щільність), нг/мл/см куб. варіант 1 (t-ПСА) / (v_рz_розр.) варіант 2 (t-ПСА) / (v_pz) 0,15 Z -0,854+0,157(%f-ПСА)-7,286(ПСA D) 0,566 Експонента є = 2,72  Ймовірність ДГПЗ р = 0,64 1/[1+2,72 (-z)] ймовірність РПЗ, % (1-р) •100 % 36,0 а ) розраховується вручну, якщо немає розрахованого апаратом УЗД вар. 1 - варіант розрахунку, якщо немає вирахуваного при УЗД вар. 2 - варіант розрахунку, якщо є вирахуваний при УЗД Таким чином, запропонований спосіб є ефективним методом диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози з високим відсотком чутливості та специфічності в особливо складних для діагностики випадках, сумнівних клінічних та експериментальних даних, дозволяє уникати невиправданих біопсій передміхурової залози і проводити за цими хворими динамічне спостереження. Джерела інформації: 1. Воробьев Н.В., Алексеев Б.Я., Филимонов В.В., Землянский А.Ю. Ком-плесный анализ факторов прогноза у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы. - Онкоурология.-2009. - № 1. - С. 56-63. 15 Комп’ютерна верстка І. Скворцова 62739 Підписне 16 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601