Спосіб одержання тіотропійброміду, який має антихолінергічну дію

Даний винахід стосується нового способу одержання (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гідроксиди-2-тієнілацетил)окси]9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло[3.3.1.02'4]нонанброміду. Сполука (1α,2β,4β,5а,7β)-7-[(гідроксиди-2-тієнілацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонанбромід відома із [заявки ЕР 418716 А1] і має наступну хімічну структуру: (I) Ця сполука має цінні фармакологічні властивості і відома під найменуванням тіотропійбромід (ВА679). Тіотропійбромід являє собою високоефективний антихолінергічний засіб і тому може виявляти ефективну терапевтичну дію при лікуванні астми або хронічного обструктивного захв.орювання легень (ХОЗЛ). Тіотропійбромід вводять в організм переважно шляхом інгаляції. У цих цілях можуть застосовуватися відповідні, розфасовані в особливі капсули (інгалетки) інгаляційні порошки, які вводять в організм за допомогою відповідних інгаляторів. Для введення тіотропійброміду шляхом інгаляції можуть використовуватися також інгаляційні аерозолі. До таких аерозолів належать серед інших порошкові аерозолі, які містять, наприклад, HFA134a, HFA227 або їх суміш як пропелент. Тіотропійбромід завдяки його високій терапевтичній ефективності можна застосовувати в низькому дозуванню. Подібна можливість, з одного боку, висуває особливі вимоги до технології одержання призначеної для використання у фармацевтичних цілях композиції, а з іншого боку, зумовлює нагальну потребу в розробці відповідного способу синтезу з метою одержання тіотропійброміду, який (спосіб) забезпечував би одержання продукту не лише з хорошим виходом, але і насамперед з винятково високим ступенем чистоти. У [заявці ЕР 418716 А1] запропонований спосіб синтезу тіотропійброміду. Цей спосіб проілюстрований на схемі 1. Відповідно до цієї схеми на першій стадії скопін (II) піддають взаємодії з метиловим ефіром ди(2тієніл)гліколевої кислоти (III) з одержанням скопінового ефіру ди(2-тієніл)гліколевої кислоти (IV), який потім кватернізують до тіотропійброміду. При створенні винаходу було встановлено, що тіотропійбромід при його синтезі іншим шляхом, відмінним від описаного в ЕР 418716 А1, несподівано вдається одержувати із значно більш високою чистотою. Цей альтернативний і несподівано більш ефективний підхід, що дозволяє синтезувати тіотропійбромід, проілюстрований на схемі 2. Виходячи з відомого з рівня техніки тропенолу (V), його взаємодією з похідними ди(2-тієніл)гліколевої кислоти (VI) спочатку одержують тропеноловий ефір ди(2-тієніл)гліколевої кислоти (VII), який потім за рахунок епоксидування олефінового подвійного зв'язку переводять у відповідний скопіновий ефір (IV). Відповідно до вищевикладеного в даному винаході пропонується спосіб одержання тіотропійброміду формули (І) (I) який відрізняється тим, що тропеноловий ефір формули (VII) (IIV) епоксидують з утворенням скопінового ефіру формули (IV) (IV) і потім цей ефір за допомогою метилброміду кватернізують до тіотропійброміду формули (І). Оскільки відповідно до винаходу тропеноловому ефіру формули (VII) приділяється по суті центральна роль, ще одним об'єктом даного винаходу є застосування цього тропенолового ефіру (VII), за певних умов у вигляді його кислотно-адитивних солей, для одержання тіотропійброміду формули (І). Об'єктом даного винаходу є далі застосування тропенолового ефіру (VII), за певних умов у вигляді його кислотно-адитивних солей, для одержання скопінового ефіру формули (IV). У тому випадку, коли для одержання скопінового ефіру (IV) тропеноловий ефір (VII) застосовують у вигляді його кислотно-адитивної солі, цю кислотно-адитивну сіль переважно вибирають із групи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, гідрофосфат, гідросульфат, тетрафтороборат і гексафторофосфат, особливо переважні з них гідрохлорид і гідробромід. Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання тіотропійброміду формули (І) (I) який відрізняється тим, що на першій стадії тропенол формули (V) (V) за певних умов у вигляді його кислотно-адитивних солей, піддають взаємодії зі складним ефіром формули (VI) (VI) де R являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, O-Nсукцинімід, O-N-фталімід, фенілоксигрупу, нітрофенілоксигрупу, фторфенілоксигрупу, пентафторфенілоксигрупу, вінілоксигрупу, -S-метил, -S-етил і -S-феніл, з одержанням тропенолового ефіру формули (VII) (VII) на другій стадії цей тропеноловий ефір (VII) епоксидують з утворенням скопінового ефіру формули (IV) (IV) який на третій стадії за допомогою метилброміду кватернізують до тіотропійброміду формули (І). Оскільки відповідно до винаходу тропенол формули (V) відіграє головну роль як вихідний матеріал для одержання тіотропійброміду формули (І), ще одним об'єктом даного винаходу є застосування цього тропенолу (V), за певних умов у вигляді його кислотно-адитивних солей, як вихідного матеріалу для одержання тіотропійброміду формули (І). Для одержання тропенолового ефіру формули (VII) тропенол, за певних умов у вигляді його відповідної кислотно-адитивной солі, вибраної з групи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, гідрофосфат, гідросульфат, тетрафтороборат і гексафторофосфат, переважно у вигляді гідрохлориду або гідроброміду, особливо переважно у вигляді гідрохлориду, розчиняють у відповідному органічному розчиннику, переважно в розчиннику, вибраному з групи, яка включає толуол, бензол, н-бутилацетат, дихлорметан, ТГФ, діоксан, диметилацетамід, ДМФ і N-метилпіролідон, яка переважно включає толуол, бензол, ТГФ, діоксан, диметилацетамід, ДМФ і N-метилпіролідон, особливо переважно в толуолі або бензолі, причому найбільш переважним розчинником є толуол. На моль застосовуваного тропенолу (V) органічний розчинник використовують відповідно до винаходу в кількості від 0,5 до 3л, переважно від 0,75 до 2,5л і особливо переважно від 1,25 до 1,75л. При застосуванні тропенолу у вигляді однієї з його кислотно-адитивних солей до отриманої описаним вище шляхом суміші з метою вивільнення тропенолу додають основу. Як така основа прийнятні відповідно до винаходу неорганічні або органічні основи, особливо переважно при цьому використовувати органічні аміни. Як органічні аміни можуть використовуватися триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, диметиламінопіридин, N-метилпіролідон, N-метилморфолін або аміак, переважно при цьому використовувати триетиламін, діізопропілетиламін, піридин або аміак, найбільш переважним з них є аміак. На моль застосовуваної солі тропенолу амін додають принаймні в кількості 1 моль, переважно 1,25-2,5 моля, особливо переважно 1,5-2 моля. Додавати амін можна при температурах в інтервалі від 0 до 60°С, переважно від 15 до 50°С і особливо переважно від 20 до 30°С. Після завершення додавання аміну отриману суспензію перемішують протягом 0,1-5год., переважно 0,5-2,5год., особливо переважно 0,75-1,5год., при постійній температурі. Амонієву сіль, яка утворюється при цьому, відфільтровують і при необхідності промивають вищевказаним органічним розчинником. З цією метою на моль застосовуваного тропенолу (V) використовують від 0,1 до 1,5л, переважно від 0,3 до 1,0л, розчинника. При підвищеній температурі, переважно в інтервалі від 30 до 80°С, особливо переважно при 40-60°С, частину розчинника відганяють під вакуумом. Температура перегонки залежить, як очевидно, від вибору використовуваного розчинника. Залежно від вибору розчинника вакуум підбирають з таким розрахунком, щоб забезпечити перегонку у вказаному вище інтервалі температур. На моль застосовуваного тропенолу (V) припадає від 0,25 до 2л, переважно від 0,5 до 1,5л, відігнаного розчинника. Після відгону вказаної кількості розчинника реакційний розчин охолоджують до температури в інтервалі від 0 до 50°С, переважно від 15 до 35°С, і потім додають похідне ди(2-тієніл)гліколевої кислоти (VI). Як похідні ди(2-тієніл)гліколевої кислоти можуть використовуватися відповідно до винаходу такі сполуки, у яких R означає гідроксигрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, O-N-сукцинімід, O-N-фталімід, фенілоксигрупу, нітрофенілоксигрупу, фторфенілоксигрупу, пентафторфенілоксигрупу, вінілоксигрупу, -S-метил, -S-етил або -S-феніл. Особливо переважно використовувати сполуку (VI), у якій R означає гідроксигрупу, метоксигрупу або етоксигрупу, найбільш переважно метоксигрупу або гідроксигрупу. Якщо як сполуку (VI) вибирають таку сполуку, у якій R являє собою гідроксигрупу, то реакцію можна проводити в присутності агентів сполучення, таких як карбонілдіімідазол, карбоніл-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодіімід або етилдиметиламінопропілкарбодіімід. У цих випадках на моль застосовуваного тропенолу (V) використовують від 1 до 2 молів сполуки (VI). Переважно застосовувати 1-1,5 моля сполуки (VI), при цьому відповідно до винаходу сполуку (VI) особливо переважно використовувати в стехіометричних кількостях у порівнянні зі сполукою (V). Для одержання відповідного розчину отриману реакційну суміш при необхідності нагрівають. Температуру при цьому вибирають в інтервалі від 30 до 80°С, переважно від 40 до 60°С і особливо переважно порядку 45-55°С. Отриманий таким шляхом розчин додають потім до іншого розчину або до суміші неорганічної або органічної основи в одному з вищевказаних розчинників, переважно в розчиннику, який використовується для одержання суміші зі сполук (V) і (VI). При цьому для одержання такого розчину, який містить основу, або суміші на моль застосовуваного тропенолу (V) використовують від 0,2 до 2,0л розчинника, переважно від 0,4 до 1,5л, особливо переважно від 0,5 до 1,0л. У тому випадку, коли R означає метоксигрупу, етоксигрупу, вінілоксигрупу, фенілоксигрупу, -S-метил, -S-етил або -S-феніл, реакцію проводять у присутності органічної або неорганічної основи. Як органічну основу переважно використовувати органічні аміни, особливо переважно діізопропілетиламін, триетиламін, циклічні аміни, такі як ДБУ (1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен), або піридин. Як неорганічну основу можна використовувати карбонати, алкоголяти і гідриди таких лужних або лужноземельних металів, як літій, натрій, калій, кальцій, тобто, наприклад, карбонат натрію, карбонат літію, карбонат калію, карбонат кальцію, гідрид натрію, гідрид калію, гідрид кальцію, метилат натрію, етилат натрію, метилат калію або етилат калію. Особливо переважно застосовувати як неорганічну основу один з вищезгаданих гідридів або алкоголятів, найбільш переважно один з вищезгаданих гідридів, при цьому найбільш переважним для застосування є відповідно до винаходу гідрид натрію. При цьому на моль тропенолу (V) використовують принаймні стехіометричні кількості основи. Переважно на моль тропенолу (V) використовувати 1-3 моля, особливо переважно 1,25-2,5 моля і найбільш переважно 1,5-2 моля основи. Розчин сполук (V) і (VI) переважно протягом 0,2-2,0год., більш переважно протягом 0,5-1,5год., змішують з вищеописаним розчином, який містить основу, відповідно сумішшю. Якщо як сполуку (VI) використовують, наприклад, складний ефір, де R являє собою метоксигрупу або етоксигрупу, то може виявитися доцільним при температурі 40-90°С, переважно при 50-80°С, особливо переважно при 60-75°С, відганяти у вакуумі, переважно при тиску 150-500мбар, особливо переважно при тиску 200-350мбар, найбільш переважно при тиску 250-300мбар, спирт, який утворюється. Завдяки такому підходу рівноважний стан реакційної системи зміщується в бік тропенолового ефіру (VII). У цих умовах реакції також відганяють частину розчинника. Після завершення перегонки (тривалість порядку 5-10год.) кількість відігнаного розчинника при необхідності можна знову повертати в реакційний розчин. У будь-якому випадку отриманий розчин після завершення перегонки повторно охолоджують до температури нижче 40°С, переважно до температури в інтервалі від 0 до 35°С і особливо переважно до 10-25°С. До цієї суміші при підтримуваній на постійному рівні температурі протягом 0,2-2год., переважно протягом 0,4-0,6год., додають соляну кислоту. Соляну кислоту можна додавати при цьому або у вигляді водних розчинів, або в газоподібному вигляді, переважно додавати її у вигляді водних розчинів. Переважно додають концентровану соляну кислоту (36%-ну), розчинену у воді. На моль застосовуваного тропенолу (V) переважно додавати 1-4 моля, більш переважно 1,5-3 моля і найбільш переважно 2,0-2,5 моля НС1. Переважно на моль тропенолу (V) додавати 0,1-0,4 кг, особливо переважно 0,15-0,25кг 36%-ної водної соляної кислоти, розчиненої в 10-20л, переважно в 12-17л води. Після завершення процесу додавання і після ретельного перемішування суміші водну фазу відокремлюють. Потім водну фазу промивають відповідним органічним розчинником, який не змішується з водою. Переважно використовувати для промивання розчинник, який не змішується з водою, вибраний із групи, яка включає метиленхлорид і н-бутилацетат, переважний з яких метиленхлорид. Органічну фазу, яку використовують для першої екстракції водної фази, необов'язково відкидають і екстракцію проводять ще раз. Потім водну фазу, після необов'язкового попереднього промивання одним з вищевказаних розчинників, який не змішуються з водою, повторно змішують з таким розчинником, який не змішується з водою. Переважно при цьому на моль спочатку застосовуваного тропенолу (V) використовувати 1-5л, більш переважно 2-4л і особливо переважно 2,5-3,5л розчинника, який не змішується з водою. Отриману таким шляхом суміш змішують з неорганічною основою, вибраною переважно з групи, яка включає карбонати лужних або лужноземельних металів літію, натрію, калію, кальцію, такі, наприклад, як карбонат натрію, карбонат літію, карбонат калію або карбонат кальцію, переважною з яких насамперед карбонат натрію, і з їх допомогою встановлюють рН на значення 7,5-11, переважно 8-10. Неорганічну основу переважно додавати у вигляді водних розчинів. Так, зокрема, що особливо переважно відповідно до винаходу, на моль застосовуваного тропенолу (V) доцільно додавати 0,05-0,4кг, переважно 0,1-0,2кг неорганічної основи, розчиненої в 0,25-1,5л, переважно в 0,5-1л, найбільш переважно в 0,7-0,8л води. Після ретельного перемішування отриманої реакційної суміші водну фазу відокремлюють і один або декілька разів екстрагують за допомогою вищевказаного розчинника, який не змішується з водою. Для екстракції водної фази на моль спочатку застосовуваного тропенолу (V) вищевказаний розчинник, який не змішується з водою, використовують загальною кількістю 1-8л, переважно 2-6л, особливо переважно 3-5л. Потім з об'єднаних органічних фаз при підвищеній температурі, переважно в інтервалі від 30 до 90°С, особливо переважно від 50 до 70°С, шляхом перегонки видаляють розчинник. Вказані інтервали температур, як це очевидно для фахівців, залежать в основному від вибору використовуваного розчинника. При необхідності цей процес відгону розчинника може доповнюватися застосуванням вакууму з метою підтримання температури у вказаних інтервалах. Для розчинників, які відганяють при температурі нижче вказаних максимальних інтервалів, максимальною температурою перегонки є, як очевидно, температура кипіння відповідного розчинника. Залишок, який утворюється після відгону розчинника, розчиняють в органічному розчиннику. Такий розчинник може бути вибраний із групи розчинників, які згідно із даним винаходом можуть використовуватися для перетворення сполук формул (V) і (VI) у сполуку формули (VII). Переважно при цьому використовувати той же самий розчинник, який використовують у цій реакції перетворення. Для розчинення залишку на моль спочатку застосовуваного тропенолу (V) використовують 1-5л, переважно 1,5-4л, більш переважно 2-3л розчинника. Отриманий таким шляхом розчин нагрівають, максимально до температури кипіння розчинника, переважно до температури в інтервалі від 50 до 100°С, особливо переважно до 80-95°С. Потім нагрітий розчин повільно охолоджують до температури в інтервалі від -10 до +20°С, переважно до 0-10°С. У результаті тропеноловий ефір (VII) випадає у вигляді безбарвних кристалів, які відокремлюють і сушать. Сушіння доцільно проводити в атмосфері інертного газу при температурах в інтервалі від 30 до 50°С. Отриманий таким шляхом тропеноловий ефір (VII) епоксидують, як описано нижче, з одержанням скопінового ефіру формули (IV). З цією метою у відповідний реакційний апарат попередньо поміщають розчинник, переважно вибраний із групи, яка включає воду, диметилформамід, ацетонітрил, диметилацетамід і N-метилпіролідон, особливо переважно диметилформамід, і нагрівають до температури в інтервалі від 30 до 70°С, переважно від 40 до 60°С. На моль застосовуваного тропенолового ефіру (VII) використовують 2-10л, переважно 3-8л, більш переважно 4-7л і особливо переважно 5-6 л розчинника. У нагрітий, як описано вище, розчинник вводять тропеноловий ефір формули (VII) і отриману суміш перемішують при постійній температурі до моменту утворення прозорого розчину. Далі до цього розчину при температурі в інтервалі від 20 до 50°С, переважно при 35-45°С, порціями додають епоксидувальний агент. Як епоксидувальний агент переважно застосовувати пентоксид ванадію в суміші з Н2О2, особливо переважно комплекс Н2О2- сечовина в сполученні з пентоксидом ванадію. Комплекс пероксид водень-сечовина і пентоксид ванадію доцільно додавати поперемінно порціями, особливо переважно додаючи потім воду. При цьому на моль застосовуваного тропенолового ефіру (VII) використовують 0,1-0,5кг, переважно 0,15-0,3кг комплексу пероксид воденьсечовина, 0,1-1,0л, переважно 0,15-0,7л, особливо переважно 0,2-0,4л води і 0,001-0,1кг, переважно 0,0050,05кг, особливо переважно 0,01-0,025кг пентоксиду ванадію. Після завершення додавання цих компонентів протягом 1-6год., переважно 1,5-4год., більш переважно 2-3год., суміш перемішують при температурі в інтервалі від 30 до 70°С, переважно від 40 до 60°С, особливо переважно при 45-55°С. Потім її охолоджують до температурі в інтервалі від 10 до 30°С, переважно до 15-25°С, і за допомогою соляної кислоти значення рН встановлюють на 2,5-5,5, переважно на 3,5-4,5. Соляну кислоту можна додавати або у вигляді водних розчинів, або в газоподібному вигляді, переважно при цьому додавання водних розчинів. Переважно додавати концентровану соляну кислоту (36%-ну), розчинену у воді. Після ретельного перемішування додають неорганічну сіль, переважно гідросульфіт натрію, додавати який доцільно у вигляді водних розчинів. Особливо переважно на моль застосовуваного тропенолового ефіру (VII) додавати 20-100г, більш переважно 30-80г і насамперед 40-60г неорганічної солі, розчиненої в 0,1-1л, переважно 0,3-07л води (у кожному випадку на моль застосовуваної сполуки (VII)). При внутрішній температурі 20-50°С, переважно 3040°С, частину розчинника відганяють. При цьому на моль застосовуваної сполуки (VII) припадає приблизно 28л, переважно 3-6 л відігнаного розчинника. Після охолодження до приблизно 15-25°С змішують з Clarcel (броунмілеритом), використовуючи на моль застосовуваної сполуки (VII) приблизно 40-100г, переважно 60-80г, цього продукту. За рахунок повторного додавання соляної кислоти, переважно розведеної водної соляної кислоти, значення рН встановлюють таким, що дорівнює 1-3, переважно 1,5-2,5. На моль застосовуваної сполуки (VII) переважно використовують 10-30г, більш переважно 15-20г 36%-ної соляної кислоти, розчиненої в 5-15л, переважно в 8-12л води (у кожному випадку на моль застосовуваної сполуки (VII)). Отриманий розчин потім фільтрують і за певних умов один, два або три рази екстрагують за допомогою відповідного розчинника, який не змішується з водою. Переважно використовувати в цих цілях розчинник, який не змішується з водою, вибраний із групи, яка включає метиленхлорид і н-бутилацетат, переважний з яких метиленхлорид. Використовувані для екстракції водної фази органічні фази відкидають. Водну фазу, після необов'язкового попереднього промивання одним з вищевказаних розчинників, які не змішуються з водою, повторно змішують з таким розчинником, який не змішується з водою. Переважно при цьому на моль спочатку застосовуваного тропенолового ефіру (VII) використовувати 1-5л, переважно 2-4л і особливо переважно 2,5-3,5л розчинника, який не змішується з водою. Отриману таким шляхом суміш змішують з неорганічною основою, вибраною переважно з групи, яка включає карбонати таких лужних або лужноземельних металів, як літій, натрій, калій, кальцій, тобто, наприклад, карбонат натрію, карбонат літію, карбонат калію або карбонат кальцію, переважний з яких насамперед карбонат натрію, і з їх допомогою значення рН встановлюють на 8-11, переважно на 9-10,5. Неорганічну основу переважно додавати у вигляді водних розчинів. Так, зокрема, що особливо переважно відповідно до винаходу, на моль застосовуваного тропенолового ефіру (VII) доцільно додавати 0,05-0,4кг, переважно 0,15-0,3кг карбонату натрію, розчиненого в 0,25-2л, переважно в 0,75-1,25л води. Після ретельного перемішування реакційної суміші водну фазу відокремлюють і один або декілька разів екстрагують за допомогою вищевказаного розчинника, який не змішується з водою. Для екстракції водної фази на моль спочатку застосовуваного тропенолового ефіру (VII) використовують вищевказаний розчинник, який не змішується з водою, загальною кількістю 1-5л, переважно 2-4л. Потім з об'єднаних органічних фаз при 25-50°С, особливо переважно при 30-40°С, видаляють шляхом перегонки частину розчинника. Вказані інтервали температур, як це очевидно для фахівців, залежать в основному від вибору використовуваного розчинника. При необхідності з метою підтримання температури у вказаних інтервалах цей процес відгону розчинника може доповнюватися застосуванням вакууму. Відгін у таких випадках доцільно проводити в слабкому вакуумі при тиску від 500 до 800мбар, переважно при тиску 600-700мбар. На моль спочатку застосовуваного тропенолового ефіру (VII) приходиться приблизно 2-6л, переважно 3-5л відігнаного розчинника. За певних умов може виявитися доцільним видаляти при цьому домішки, які утворюються у вигляді вторинних амінів. Відповідно до винаходу цю операцію здійснюють за допомогою галогенідів органічних карбонових кислот, переважно хлорангідридів кислот, вибраних із групи, яка включає ацетилхлорид, хлорангідрид пропіонової кислоти і хлорангідрид масляної кислоти, найбільш переважний з яких ацетилхлорид. Звичайно в цих випадках на моль застосовуваного тропенолового ефіру (VII) використовують від 5 до 30г, переважно 10-20г відповідного галогеніду карбонової кислоти. Після додавання галогеніду карбонової кислоти при підтримуваній на постійному рівні температурі в інтервалі від 15 до 25°С суміш перемішують протягом проміжку часу від 15хв. до 1,5год., переважно протягом 30-45хв.. Після цього працюють при температурі в інтервалі від 10 до 30°С, переважно від 15 до 25°С, і за допомогою соляної кислоти значення рН установлюють на 1-3, переважно на 1,5-2,5. Соляну кислоту при цьому можна додавати або у вигляді водних розчинів, або в газоподібному вигляді, переважно у вигляді водних розчинів. Доцільно в таких випадках додавати концентровану соляну кислоту (36%-ну), розчинену у воді. На моль застосовуваної сполуки (VII) передбачається звичайно використовувати 0,05-0,5кг, переважно 0,075-1,25кг 36%-ної соляної кислоти, розчиненої в 5-15л, переважно в 8-12л води (у кожному випадку на моль застосовуваної сполуки (VII)). Органічну ж фазу відокремлюють і направляють у відходи. Водну фазу, після необов'язкового попереднього промивання одним з вищевказаних розчинників, які не змішуються з водою, повторно змішують з таким розчинником, який не змішується з водою. Переважно при цьому на моль спочатку застосовуваного тропенолового ефіру (VII) використовувати 1-5л, переважно 2-4л, особливо переважно 2,5-3,5л розчинника, який не змішується з водою. Отриману таким шляхом суміш змішують з неорганічною основою, вибраною переважно з групи, яка включає карбонати таких лужних або лужноземельних металів, як літій, натрій, калій, кальцій, тобто, наприклад, карбонат натрію, карбонат літію, карбонат калію або карбонат кальцію, переважний з яких насамперед карбонат натрію, і з їх допомогою встановлюють рН на значення 8-11, переважно 9-10,5. Неорганічну основу переважно додавати у вигляді водних розчинів. Так, зокрема, що особливо переважно відповідно до винаходу, на моль застосовуваного тропенолового ефіру (VII) доцільно додавати 0,05-0,4кг, переважно 0,1-0,2кг карбонату натрію, розчиненого в 0,25-2л, переважно в 0,7-1,2л води. Після ретельного перемішування отриманої реакційної суміші водну фазу відокремлюють і один раз, переважно, однак, двічі, екстрагують за допомогою вищевказаного розчинника, який не змішується з водою. Для екстракції водної фази на моль спочатку застосовуваного тропенолового ефіру (VII) використовують 0,52,5л, переважно 1-2 л вищевказаного розчинника, який не змішується з водою. Потім з об'єднаних органічних фаз переважно при 25-50°С, особливо переважно при 30-40°С, шляхом перегонки видаляють частину розчинника (на моль застосовуваного тропенолового ефіру (VII) припадає приблизно 1-3л, переважно 1,5-2,5л вилученого розчинника). Потім додають розчинник, вибраний із групи, яка включає диметилформамід, диметилацетамід, N-метилпіролідон і дихлорметан, переважний з яких диметилформамід. При цьому на моль застосовуваного тропенолового ефіру (VII) використовують від 1 до 5кг, переважно від 1,5 до 4кг, особливо переважно від 2 до 3кг розчинника. 3 цього розчину під слабким вакуумом (600-700мбар) і при температурі 30-40°С відганяють залишки розчинника, який використовувався для екстракції і який не змішується з водою. Отриманий таким шляхом розчин скопінового ефіру формули (IV) без наступного виділення цієї проміжної сполуки безпосередньо використовують на наступній стадії. Для одержання тіотропійброміду формули (І) в отриманий за описаною вище методикою розчин скопінового ефіру при 10-30°С, переважно при 15-25°С, подають метилбромід. Оскільки на цій стадії використовують розчин скопінового ефіру (IV), вихід якого на попередній стадії не визначали, наведені далі кількості вказані в перерахунку на застосовуваний спочатку тропеноловий ефір формули (VII). Відповідно до цього на моль застосовуваного скопінового ефіру (IV) використовують принаймні 1 моль метилброміду. Відповідно до винаходу на моль застосовуваного тропенолового ефіру (VII) переважно використовувати 0,10,2кг, більш переважно 0,11-0,15кг метилброміду. Після додавання метилброміду перемішують при температурі в інтервалі від 15 до 35°С впродовж 1-3 днів, переважно протягом 48-72год.. Потім під вакуумом при 30-60°С, переважно при 45-55°С, відганяють частину розчинника, тобто диметилформаміду. Вакуум при цьому підбирають з таким розрахунком, щоб забезпечити відгін розчинника у вказаному вище інтервалі температур. На моль застосовуваного тропенолового ефіру (VII) відганяють порядку 0,5-2,0л, переважно 1,01,75л розчинника, після чого охолоджують до приблизно 5-20°С, переважно до 10-15°С. Далі при цій температурі перемішують до завершення повної кристалізації сирого продукту, кристали, які випали, відокремлюють і при 30-50°С сушать в атмосфері інертного газу, переважно в атмосфері азоту. У разі потреби наступне очищення продукту можна здійснювати шляхом кристалізації з метанолу. При цьому на моль тіотропійброміду (І) використовують приблизно 2-8л, переважно 3-7л, особливо переважно 4-5л метанолу, і отриману таким шляхом суміш нагрівають зі зворотним холодильником до повного розчинення продукту. Потім охолоджують до 0-15°С, переважно до 3-7°С, і при перемішуванні продукт кристалізують. Після завершення повної кристалізації кристали відокремлюють, при необхідності промивають холодним метанолом і на завершення сушать при 30-50°С в атмосфері інертного газу, переважно в атмосфері азоту. При необхідності отриманий таким шляхом продукт можна переводити в його моногідрат. Цю операцію можна проводити за описаною нижче методикою. У реакційній посудині відповідно підібраних розмірів розчинник змішують з тіотропійбромідом. При цьому як розчинник на моль застосовуваного тіотропійброміду використовують 0,4-1,5кг, переважно 0,6-1кг і особливо переважно приблизно 0,8кг води. Отриману суміш нагрівають при перемішуванні, переважно до температури вище 50°С, особливо переважно вище 60°С. Вибір максимальної температури нагрівання визначається температурою кипіння використовуваного розчинника, тобто води. Доцільно нагрівати суміш до 80-90°С. Потім у розчин вводять активоване вугілля, у сухому або у зволоженому водою вигляді. Переважно на моль застосовуваного тіотропійброміду використовувати 10-50г, особливо переважно 15-35г і найбільш переважно приблизно 25г активованого вугілля. Перед введенням в розчин, який містить тіотропійбромід, активоване вугілля при необхідності каламутять у воді. Для такого каламучення активованого вугілля на моль застосовуваного тіотропійброміду використовують від 70 до 200г, переважно від 100 до 160г і особливо переважно приблизно 135г води. У тому випадку, коли активоване вугілля перед введенням у розчин, який містить тіотропійбромід, попередньо каламутять, рекомендується проводити промивання такою ж кількістю води. Після завершення додавання активованого вугілля перемішування продовжують при постійній температурі протягом 5-60хв., переважно 10-30хв., особливо переважно протягом порядку 15хв., після чого отриману суміш фільтрують з метою видалити активоване вугілля. Потім фільтрат промивають водою, використовуючи для цього на моль застосовуваного тіотропійброміду 140-400 г, переважно 200-320 г і найбільш переважно приблизно 270г води. Далі фільтрат повільно охолоджують, переважно до 20-25°С. Охолодження доцільно проводити із швидкістю 1-10°С впродовж 10-30хв., переважно 2-8°С впродовж 1030хв., особливо переважно 3-5°С впродовж 10-20хв. і найбільш переважно 3-5°С приблизно протягом 20хв.. При необхідності після охолодження до 20-25°С можна охолоджувати і далі до температури нижче 20°С, особливо переважно до 10-15°С. Після завершення процесу охолодження для забезпечення повної кристалізації суміш доцільно перемішувати протягом проміжку часу від 20хв. до 3год., переважно від 40хв. до 2год. і особливо переважно протягом приблизно 1год.. На завершення кристали, які утворилися, виділяють, відфільтровуючи при цьому розчинник або видаляючи його за допомогою вакуум-фільтра. При необхідності піддавати отримані кристали додатковому промиванню рекомендується використовувати як промивний розчинник воду або ацетон. Для такого промивання отриманих кристалів моногідрату тіотропійброміду на моль застосовуваного тіотропійброміду можна використовувати 0,1-1,0л, переважно 0,2-0,5л і особливо переважно приблизно 0,3л вказаного розчинника. При потребі операцію з промивання можна провести повторно. Отриманий продукт сушать у вакуумі або в струмені нагрітого повітря, доводячи вміст води до 2,5-4,0%. Наведені нижче приклади служать лише для ілюстрації і більш докладного пояснення деяких із здійснених способів синтезу, призначених для одержання тіотропійброміду, при цьому дані приклади не обмежують обсяг винаходу. Одержання тропенолового ефіру формули (VII) У 10,9кг гідрохлориду тропенолу в толуолі (95л) вводять при 25°С аміак (1,8кг). Отриману суспензію перемішують при постійній температурі приблизно протягом 1год.. Потім утворений гідрохлорид амонію відфільтровують і промивають толуолом (26л). При температурі оболонки апарата порядку 50°С частину толуолу (приблизно 60 л) відганяють під вакуумом. Після охолодження до приблизно 25°С додають 15,8кг метилового ефіру ди(2-тієніл)гліколевої кислоти й отриману суміш з метою її розчинення нагрівають до 50°С. В інший апарат попередньо завантажують толуол (40 л), до якого потім при температурі порядку 25°С додають гідрид натрію (2,7 кг). До цього розчину протягом 1год. додають при 30°С отриманий раніше розчин тропенолу і метилового ефіру гліколевої кислоти. Після завершення процесу додавання при зниженому тиску нагрівають протягом приблизно 7год. при перемішуванні до 75°С. Утворений метанол при цьому відганяють. Суміш, яка залишилася, охолоджують і додають до іншої суміші з води (958л) і 36%-ної соляної кислоти (13,2кг). Потім водну фазу відокремлюють і промивають метиленхлоридом (56л). Після повторного додавання метиленхлориду (198л) значення рН отриманої таким шляхом суміші встановлюють на 9 за допомогою попередньо приготовленого розчину соди (9,6кг соди в 45л води). Потім метиленхлоридну фазу відокремлюють, а водну фазу розмішують з метиленхлоридом (262л). Далі метиленхлоридні фази концентрують при 65°С до утворення залишку. Цей залишок розчиняють у толуолі (166л) і нагрівають до 95°С. Толуольний розчин охолоджують до 0°С. Кристали, які утворилися в результаті, відокремлюють, промивають толуолом (33л) і при температурі порядку 50°С вподовж максимум 24год. сушать у струмені азоту. Вихід: 18,6кг (83%). Tпл: приблизно 160°С (визначення за допомогою ДСК (диференціальна сканувальна калориметрія) при швидкості нагрівання 10К/хв.). Одержання скопінового ефіру формули (IV) У відповідний реакційний апарат попередньо завантажують 260 л ДМФ і нагрівають до 50°С. Потім додають 16,2 кг тропенолового ефіру формули (VII) і перемішують до моменту утворення прозорого розчину. Після охолодження до 40°С послідовно порціями додають комплекс пероксид водень-сечовина (10,2кг), воду (13л) і оксид ванадію (V) (0,7кг) і вміст апарата нагрівають до температури порядку 50°С. Після 2-3-годинного перемішування при постійній температурі охолоджують до приблизно 20°С. Значення рН отриманої реакційної суміші за допомогою соляної кислоти (36%-ної) встановлюють на приблизно 4,0. Потім додають попередньо приготовлений розчин бісульфіту натрію (2,4кг у 24л води). При внутрішній температурі 35°С відганяють під вакуумом частину розчинника (приблизно 210л). Далі повторно охолоджують до приблизно 20°С і змішують з Clarcel (броунмілеритом) (3,2кг). За допомогою розведеної соляної кислоти (36%-ної, 0,8кг у приблизно 440л води) значення рН установлюють приблизно на 2,0. Отриманий розчин фільтрують і екстрагують метиленхлоридом (58л). Потім метиленхлоридну фазу відкидають. До водної фази повторно додають метиленхлорид (130л) і за допомогою попередньо приготовленого розчину соди (11,0кг соди в 51л води) рН установлюють на значення порядку 10,0. Метиленхлоридну фазу відокремлюють, а водну фазу екстрагують метиленхлоридом (136л). З об'єднаних метиленхлоридних фаз під слабким вакуумом (600-700мбар) при 40°С відганяють метиленхлорид (приблизно 175л). Вміст апарата охолоджують до 20°С, потім додають ацетилхлорид (приблизно 0,5кг) і протягом приблизно 40хв. перемішують при 20°С. Після цього реакційний розчин переміщують в інший апарат. За допомогою попередньо приготовленого розчину соляної кислоти (4,7кг 36%-ної соляної кислоти в 460л води) при 20°С рН установлюють на значення 2,0. Метиленхлоридну фазу відокремлюють і направляють у відходи. Водну фазу промивають метиленхлоридом (39л). Потім додають метиленхлорид (130л) і за допомогою попередньо приготовленого розчину соди (7,8кг соди в 38л води) при 20°С значення рН установлюють на 10,0. Після 15-хв.илинного перемішування органічну фазу відокремлюють, а водну фазу двічі промивають метиленхлоридом (порціями по 97 л і 65 мл відповідно). Метиленхлоридні фази об'єднують і під слабким вакуумом при температурі 30-40°С частину метиленхлориду (90л) відганяють. Потім додають диметилформамід (114кг) і під вакуумом при 40°С відганяють іншу частину метиленхлориду. На завершення вміст апарата охолоджують до 20°С. Одержання тіотропійброміду формули (І) В отриманий за вищеописаною методикою розчин скопінового ефіру при 20°С вводять метилбромід (5,1кг). Вміст апарата перемішують при 30°С впродовж приблизно 2,5 днів. Потім при 50°С під вакуумом відганяють 70л ДМФ і розчин переміщують в апарат менших розмірів, після чого промивають диметилформамідом (10л). При 50°С під вакуумом продовжують подальший відгін ДМФ до досягнення його відігнаної кількості, яка становить в цілому 100л. Далі реакційний розчин охолоджують до 15°С і при цій температурі перемішують протягом 2год.. Отриманий продукт виділяють за допомогою нутч-сушарки і промивають охолодженим до 15°С ДМФ (10л) і охолодженим також до 15°С ацетоном (25л). На завершення продукт сушать при максимум 50°С впродовж не більше 36год. у струмені азоту. Вихід: 13,2кг (88%). Tпл: 200-230°C (залежно від ступеня чистоти сирого продукту). Отриманий таким шляхом сирий продукт (10,3кг) змішують з метанолом (66л) і суміш з метою розчинення нагрівають зі зворотним холодильником. Утворений розчин охолоджують до 7°С і впродовж 1,5год. перемішують при цій температурі. Продукт виділяють за допомогою нутч-сушарки, промивають охолодженим до 7°С метанолом (11 л) і максимум протягом 36год. сушать при температурі порядку 50°С в струмені азоту. Вихід: 9,9 кг (96%). tm: 228°C (визначення за допомогою ДСК при швидкості нагрівання 10 К/хв.). При необхідності отриманий таким шляхом продукт можна переводити в кристалічний моногідрат тіотропійброміду. У цьому випадку працюють у такий спосіб. У відповідний реактор заливають 25,7кг води і додають 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80-90°С і перемішують при цій температурі до утворення прозорого розчину. У 4,4кг води суспендують зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до розчину, який містить тіотропійбромід, і додатково промивають 4,3кг води. Отриману таким шляхом суміш перемішують принаймні протягом 15хв. при 80-90°С і потім подають через фільтр, який обігрівається, в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою до температури 70°С. Фільтр додатково промивають 8,6 кг води. Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3-5°С/20хв. до температури 20-25°С. Далі апарат охолоджують до 10-15°С за допомогою холодної води і завершують кристалізацію шляхом наступного перемішування принаймні протягом однієїгод.ини. Кристалізат відокремлюють пропусканням через сушарку з нутч-фільтром і потім відділену суспензію кристалів промивають 9 л холодної води (10-15°С) і холодним ацетоном (10-15°С). Отримані кристали протягом 2год. сушать при 25°С в струмені азоту. Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду (86% від теорії). tпл: 230°С (визначення за допомогою ДСК при швидкості нагрівання 10К/хв.)