Кристалічний моногідрат тіотропійброміду, спосіб його одержання і його застосування для одержання лікарського засобу

Даний винахід стосується кристалічного моногідрату (1a,2b,4b,5a,7b)-7-[(гідроксиди-2тієнілацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонанброміду, способу його одержання, а також його застосування для одержання лікарського засобу, насамперед для одержання лікарського засобу, який має антихолінергічну дію. Сполука (1a,2b,4b,5a,7b)-7-[(гідроксиди-2-тієнілацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонанбромід відомий з заявки ЕР 418716 А1 і має наступну хімічну стр уктуру: Ця сполука має цінні фармакологічні властивості і відома під найменуванням тіотропійбромід (ВА679). Тіотропійбромід являє собою високоефективний антихолінергічний засіб і тому може виявляти ефективну терапевтичну дію при лікуванні астми або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Тіотропійбромід вводять в організм переважно шляхом інгаляції. При цьому можуть використовуватися відповідні порошки для інгаляції, які розфасовані в придатні для цієї мети капсули (інгалетки) і які, вводяться за допомогою відповідних інгаляторів для порошків. Альтернативно до цього для інгаляційного введення діючої речовини в організм можуть також використовуватися відповідні аерозолі для інгаляції. До подібних аерозолів належать також порошкові аерозолі для інгаляції, які як пропелент містять, наприклад, HFA134a, HFA227 або їх суміш. Для одержання вказаних вище складів, які відповідають необхідним вимогам, що застосовуються для інгаляційного введення лікарського діючої речовини, використовується технологія, яка базується на різних параметрах, які у свою чергу пов'язані з властивостями лікарської діючої речовини. Як приклад таких параметрів можна назвати, але не обмежуючись лише ними, збереження вихідною речовиною її активності під впливом різних навколишніх факторів, стабільність діючої речовини в процесі одержання фармацевтичної композиції, а також її стабільність у кінцевих композиціях лікарського засобу. Лікарська діюча речовина, що використовується для одержання вищевказаних лікарських композицій, повинна мати максимально можливий ступінь чистоти і повинна зберігати стабільність при її тривалому зберіганні в різних навколишніх умовах. Обов'язкове дотримання цієї умови обумовлено необхідністю виключити застосування лікарських композицій, у яких поряд із власне діючою речовиною присутні, наприклад, продукти її розкладу. У подібному випадку вміст діючої речовини в капсулі може бути нижчий за вказаний виробником. Наслідком поглинання вологи є зменшення відносного вмісту лікарської діючої речовини в лікарському препараті через збільшення його маси, зумовленого водовбиранням. З цієї причини лікарські препарати, які мають схильність до поглинання вологи, необхідно захищати при їх зберіганні від впливу вологи, наприклад додаванням прийнятних осушувачів або за рахунок зберігання лікарського препарату в умовах, захи щених від доступу вологи. Крім цього поглинання вологи може приводити до зменшення вмісту лікарської діючої речовини й у процесі одержання лікарського засобу, якщо він прямо піддається впливу навколишніх факторів без якого-небудь захисту від доступ у вологи. Важливе значення має також рівномірний розподіл діючої речовини в лікарській композиції і насамперед при необхідності її введення в низькому дозуванні. З метою забезпечити рівномірний розподіл діючої речовини в лікарській композиції можна зменшити розміри її частинок до прийнятного значення, наприклад подрібненням. Ще один аспект, який необхідно враховувати при одержанні діючих речовин, призначених для інгаляційного введення у вигляді порошку, полягає в тому, що в дихальні шляхи і легені при інгаляції можуть попадати тільки частинки певного розміру. Розмір таких частинок, здатних проникати в дихальні шляхи і легені (інгальована частка порошку), знаходиться у субмікронному діапазоні. Тому для одержання діючих речовин з частинками відповідного розміру такі діючі речовини також необхідно піддавати подрібненню або розмелюванню (так званій мікронізації). Оскільки незважаючи на наявність жорстких умов, які переважають у технологічному процесі одержання лікарського препарату, при цьому процесі необхідно практично повністю виключити деструкцію лікарської діючої речовини, що супроводжує її розмелювання (відповідно мікронізацію), обов'язковою вимогою, якій повинна задовольняти діюча речовина, є її висока стабільність, що дозволяє зберігати її властивості в процесі розмелювання. Одержання гомогенної лікарської композиції з постійно відтворюваним заданим вмістом у ній діючої речовини можливо тільки при досить високій стабільності діючої речовини в процесі її розмелювання. Ще одна проблема, яка може виникати в процесі розмелювання діючої речовини при одержанні потрібної лікарської композиції, пов'язана із підведенням енергії до кристалів, що супроводжує подібний процес, і з прикладенням до їх поверхні механічного навантаження. Вказані фактори за певних умов можуть приводити до поліморфних змін, до перетворення кристалічної структури в аморфну або до зміни кристалічних решіток. Оскільки для одержання лікарської композиції потрібної фармацевтичної якості необхідно забезпечити наявність у кристалів діючої речовини завжди однієї і тієї ж морфології, з урахуванням цього аспекту до стабільності і властивостей кристалічної діючої речовини також слід висува ти підвищені вимоги. Стабільність лікарської діючої речовини в лікарських препаратах має також важливе значення для встановлення терміну їх придатності, який визначається як термін, протягом якого лікарський засіб без якого-небудь ризику можна вводити пацієнту. З цієї причини наявність у діючої речовини, що входить до складу вказаних лікарських препаратів, високої стабільності при різних умовах їх зберігання є ще одним позитивним фактором, який визначає комерційний успіх лікарського препарату і серед пацієнтів, і серед виробників. Крім вказаних вище вимог, які пред'являються до діючих речовин, у цілому варто вра ховувати і той факт, що будь-яка зміна твердофазного стану лікарського засобу, що дозволяє поліпшити його фізичну і хімічну стабільність, дозволяє досягти істотних переваг перед формами того ж самого лікарського засобу, що мають меншу стабільність. Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача одержати нову стабільну кристалічну форму тіотропійброміду, яка задовольняла б вказаним вище високим вимогам, які пред'являються до лікарської діючої речовини. При створенні винаходу було встановлено, що тіотропійбромід залежно від вибору умов, які можна використовува ти для очищення отриманого в промисловому масштабі сирого продукту, утворюється в різних кристалічних модифікаціях. Так, зокрема, було встановлено, що можливість цілеспрямованого одержання подібних різних модифікацій значною мірою визначається вибором використовуваних для кристалізації розчинників, а також вибором технологічних умов проведення процесу кристалізації. Несподівано було встановлено, що моногідрат тіотропійброміду, який можна одержувати в кристалічній формі за рахунок вибору особливих умов проведення реакції, задовольняє вказаним вище високим вимогам і тим самим дозволяє вирішити покладену в основу винаходу задачу. Відповідно до цього в даному винаході пропонується кристалічний моногідрат тіотропійброміду. Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання .кристалічних гідратів тіотропійброміду. Цей спосіб відрізняється тим, що тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за методом, описаним в ЕР 418716 А1, розчиняють у воді, отриману суміш нагрівають і потім при повільному охолодженні кристалізують гідрати тіотропійброміду. Відповідно до цього в даному винаході пропонуються також кристалічні гідрати тіотропійброміду, які одержують описаним вище способом. Об'єктом даного винаходу є більш докладно описаний нижче спосіб одержання кристалічного моногідрату тіотропійброміду. Для одержання кристалічного моногідрату відповідно до даного винаходу тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за методом, описаним в ЕР 418716 А1, необхідно розчинити у воді, нагріти отриманий розчин, піддати його очищенню з використанням активованого вугілля і після відділення активованого вугілля повільно кристалізувати моногідрат тіотропійброміду при повільному охолодженні. Відповідно до винаходу переважно працюють у такий спосіб. Спочатку в реакторі відповідних розмірів тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за описаним в ЕР 418716 А1 методом, змішують з розчинником. Як такий розчинник використовують воду в кількості від 0,4 до 1,5кг, переважно від 0,6 до 1кг, найбільш переважно приблизно 0,8кг, на моль використовуваного тіотропійброміду. Отриману суміш нагрівають при перемішуванні, переважно до температури вище 50°С, найбільш переважно до температури вище 60°С. Вибір максимального значення температури визначається температурою кипіння використовуваного розчинника, тобто води. Суміш при цьому переважно нагрівати до температури порядку 80-90°С. Потім у цю суміш додають сухе або зволожене водою активоване вугілля. Активоване вугілля переважно використовува ти в кількості від 10 до 50г, більш переважно від 15 до 35г, найбільш переважно приблизно 25г, на 1моль використовуваного тіотропійброміду. При необхідності активоване вугілля до його додавання до розчину, що містить тіотропійбромід, каламутять у воді. Для подібного скаламучування активованого вугілля воду використовують у кількості від 70 до 200г, переважно від 100 до 160г, найбільш переважно приблизно 135г, на 1моль використовуваного тіотропійброміду. Якщо активоване вугілля до його додавання до розчину, що містить тіотропійбромід, спочатку каламутять у воді, то його доцільно потім промивати тією ж кількістю води. Після додавання активованого вугілля суміш продовжують перемішувати при постійній температурі протягом 5-60хв, переважно протягом 10-30хв, найбільш переважно протягом приблизно 15хв, після чого отриману суміш фільтрують для відділення від неї активованого вугілля. Потім фільтр додатково промивають водою. З цією метою воду використовують у кількості від 140 до 400г, переважно від 200 до 320г, найбільш переважно приблизно 270г, на 1моль використовуваного тіотропійброміду. Далі фільтрат повільно охолоджують, переважно до температури 20-25°С. Охолодження краще проводити зі швидкістю, що становить від 1 до 10°С кожні 1-30хв, більш переважно від 2 до 8°С кожні 10-30хв, найбільш переважно від 3 до 5°С кожні 10-20хв, особливо переважно від 3 до 5°С кожні приблизно 20хв. Після охолодження до температури 20-25°С фільтрат при необхідності можна додатково охолодити до температури нижче 20°С, найбільш переважно до температури порядку 10-15°С. Після охолодження суміш для повного завершення процесу кристалізації перемішують протягом проміжку часу, що становить від 20хв до 3год, переважно від 40хв до 2год, найбільш переважно приблизно одну годину. Утворені кристали потім відокремлюють від розчинника шляхом звичайної фільтрації або вакуум-фільтрації. Якщо отримані кристали потрібно піддати додатковій стадії промивання, то як промивний розчинник доцільно використовувати воду або ацетон. Такий розчинник для промивання отриманих кристалів моногідрату тіотропійброміду можна використовува ти в кількості від 0,1 до 1,0л, переважно від 0,2 до 0,5л, найбільш переважно приблизно 0,3л, на 1моль використовуваного тіотропійброміду. При необхідності таку стадію промивання можна провести повторно. На завершення отриманий продукт сушать під вакуумом або у струмені нагрітого циркулюючого повітря до залишкового вмісту води, що дорівнює 2,5-4,0%. Ще одним об'єктом даного винаходу є кристалічний моногідрат тіотропійброміду, отриманий описаним вище способом. Моногідрат тіотропійброміду, який одержують за описаним вище способом, досліджували за допомогою ДСК (диференціальна сканувальна калориметрія). На отриманій для моногідрату тіотропійброміду ДСКдіаграмі є два характерних сигнали. Перший з них, порівняно широкий ендотермічний сигнал, що знаходиться у діапазоні від 50 до 120°С, зумовлений зневодненням моногідрату тіотропійброміду до безводної форми. Другий, порівняно вузький ендотермічний пік, що припадає на температуру 230±5°С, пов'язаний з розплавленням субстанції (Фіг.1). Ці дані були отримані за допомогою приладу Mettler DSC 821, а для їх обробки використовували пакет програм STAR фірми Mettler. Дані одержували при швидкості нагрівання 10К/хв. Оскільки плавлення речовини супроводжується її розкладанням (інконгруентний процес плавлення), виявлена температура плавлення істотно залежить від швидкості нагрівання. При менших швидкостях нагрівання процес плавлення/розкладання спостерігається при значно більш низьких температурах; так, наприклад, при швидкості нагрівання 3К/хв вказаний процес спостерігається при температурі 220±5°С. Крім цього в деяких випадках може спостерігатися розщеплення піка плавлення. При цьому подібне розщеплення піка плавлення стає тим більш виражене, чим менше швидкість нагрівання при проведенні ДСК-дослідження. Відповідно до цього в даному винаході пропонується також кристалічний моногідрат тіотропійброміду, який характеризується згідно із Фіг.1 наявністю ендотермічного максимуму, що припадає на температуру 230°С (±5°С), при швидкості нагрівання 10К/хв. Характеристики запропонованого у винаході моногідрату тіотропійброміду визначали за допомогою ІЧспектроскопії. Експериментальні дані одержували за допомогою ІЧ-спектрометра з фур'є-перетворенням (ІЧФП-спектрометр) фірми Nicolet і обробляли з використанням розробленого фірмою Nicolet пакета програм OMNIC,версія 3.1. Вимірювання проводили з використанням 2,5мкмолів моногідрату тіотропійброміду в 300мг КВr. Отриманий у результаті ІЧ-спектр представлений на Фіг.2. Дані для основних смуг цього ІЧ-спектра приведені нижче в таблиці 1. Таблиця 1 Співвіднесення характерних смуг Хвильове число (см -1) Належність 3570, 3410 О-Н 3105 арил С-Н 1730 С=О 1260 епоксид О 1035 складний ефір С-СО 720 тіофен Тип коливань валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку позаплощинне коливання циклу Відповідно до цього в даному винаході пропонується також кристалічний моногідрат тіотропійброміду, який характеризується представленим на Фіг.2 ІЧ-спектром, у якому є смуги, що відповідають, зокрема, хвильовим числам 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 і 720см -1. Характеристики запропонованого у винаході моногідрату тіотропійброміду визначали також рентгеноструктурним аналізом. Інтенсивність дифракції рентгенівських променів вимірювали за допомогою 4-кругового дифрактометра типу AFC7R (Rigaku) з використанням монохроматичного Cu-Kaвипромінювання. Для уточнення структурних особливостей і деталізації кристалічної структури використовували прямі методи (програма SHELXS86) і FMLQ-деталізацію (програма TeXsan). Експериментальні дані щодо кристалічної структури, уточнення її особливостей і її деталізацій представлені нижче в таблиці 2. Таблиця 2 Експериментальні дані, отримані за результатами структурного аналізу кристалів моногідрату тіотропійброміду А. Характеристика кристала Емпірична формула Формульна маса Колір, форма кристала Розміри кристала Сингонія Тип решітки Просторова група Постійні решітки Кількість структурних елементів, що відповідають хімічній формулі речовини В. Вимірювання інтенсивності Дифрактометр Джерело рентгенівського випромінювання Довжина хвилі Напруга, сила струму Кут між падаючим і відбитим променями З'єднання кристалів Відстань між кристалом і детектором Розміри отвору детектора Температура Визначення постійних решітки Тип сканування Швидкість сканування [C19H22NO 4S2 ]Br´H2 O 472,43+18,00 безбарвний, призматична 0,2´0,3´0,3мм моноклінна примітивна Р 21/n а=18,0774Å b=11,9711Å с=9,9321Å b=102,691° V=2096,96Å3 4 Rigaku AFC7R Rigaku RU200 l=1,54178Å (монохроматичне Сu-Kaвипромінювання) 50кВ, 100мА 6° насичені водяною парою капіляри 235мм 3,0мм по вертикалі і горизонталі 18° 25 рефлексів (50,8°