Спосіб супровідної імунотерапії при променевому лікуванні хворих на рак грудної залози

Реферат: Спосіб супровідної імунотерапії при променевій терапії хворих на рак грудної залози включає корекцію імунних порушень за допомогою імунотропних препаратів. Визначають рівні цитокінів сироватки крові, антизапального цитокіну, інтерлейкіну 10 (ІЛ-10); прозапальних цитокінів, iнтерлейкіну 2 (ІЛ-2), інтерлейкіну 6 (ІЛ-6), фактора некрозу пухлин альфа (ФНП-), ступінь вираженості психосоматичних розладів та показники якості життя і, якщо відношення ІЛ-10 до будь-якого одного або кількох прозапальних цитокінів, ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП-, нижче 1 при рівні ІЛ-10 вище 5 пг/мл імунні порушення усувають поєднаним використанням препаратів "Галавіт", "Мелатонін" за схемою: 100 мг галавіту внутрішньом'язово з першого дня опромінення через день упродовж 20 днів та 9 мг мелатоніну per os два рази на добу - 3 мг о 14 год. та 6 мг за 30 хв. до нічного сну впродовж 24 днів. UA 78497 U (54) СПОСІБ СУПРОВІДНОЇ ІМУНОТЕРАПІЇ ПРИ ПРОМЕНЕВОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК ГРУДНОЇ ЗАЛОЗИ UA 78497 U UA 78497 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до галузей медицини, а саме онкології, імунології і може бути використана при променевому лікуванні хворих на рак грудної залози (РГЗ). Одним із головних методів лікування хворих на РГЗ упродовж останніх десятиріч залишається променева терапія. Підвищення її ефективності пов'язане з розробкою більш інтенсивних схем лікування, що інколи призводить до розвитку значних порушень в імунній системі. Сучасні дані свідчать про залучення імунних порушень до розвитку пов'язаних із протипухлинним лікуванням соматичних ускладнень (лімфопенія, анемія, кахексія) та психосоматичних розладів (втома, порушення сну, депресивні реакції, симптоми втрати апетиту, когнітивні розлади) [1, 2]. Розвиток цих ускладнень, у свою чергу, перешкоджає проведенню основного лікування в оптимальному режимі, знижуючи його ефективність та погіршуючи якість життя (ЯЖ) пацієнтів. У зв'язку з цим використання імунотерапії паралельно зі спеціальним лікуванням злоякісних новоутворів є патогенетично обґрунтованим та актуальним. Відомий спосіб супровідної імунотерапії хворих на РГЗ, в якому імунокорекцію проводять на фоні поліхемотерапії введенням галавіту [3], дає можливість покращити імунний статус пацієнтів та зменшити сприйнятливість до інфекційних агентів. Недолік цього способу полягає в тому, що в пацієнтів важко визначати вміст антизапальних та прозапальних цитокінів, який характеризує індивідуальні особливості стану імунної системи кожного хворого для проведення адекватної супровідної терапії. Відсутність оцінки ЯЖ не забезпечувала в повному обсязі підвищення ефективності імунокоригуючого лікування. Найбільш близьким до способу, що заявляється, за технічною суттю та ефектом, що досягається, є спосіб супровідної імунокоригувальної терапії онкологічного хворого, в якому усунення імунних порушень та нормалізація циркадних ритмів імунокомпетентних клітин досягається поєднаним використанням імуномодуляторів з різними механізмами дії (циклоферон, поліоксидоній), які впливають на різні ланки імунітету та мелатоніну [4], дозволяє стабілізувати гематологічні та імунологічні показники організму та нормалізувати циркадні ритми імунокомпетентних клітин завдяки урахуванню динаміки змін субпопуляцій лімфоцитів, рівнів імуноглобулінів А, М та G, циркулюючих імунних комплексів, показників фагоцитарної активності нейтрофілів, циркадних ритмів клітин імунної системи та добових коливань екскреції мелатоніну. Спосіб дозволяє знизити ризик виникнення соматичних ускладнень при променевій терапії. Проте, спосіб не враховує специфічний характер впливу імуномодуляторів на продукцію цитокінів, що не дозволяє проводити адекватну супровідну імунотерапію та разом із відсутністю оцінки виразності психосоматичних розладів та рівня ЯЖ пацієнток не забезпечує об'єктивної оцінки ефективності імунокоригувального лікування. В основу корисної моделі, що заявляється, поставлена задача створення способу супровідної імунотерапії при променевій терапії хворих на РГЗ, в якому поєднане використання вибраних імунотропних препаратів за вказаною схемою при відповідних рівнях цитокінів та їх співвідношенні запобігає погіршенню гематологічних та імунологічних показників організму, дозволяє проводити адекватну супровідну терапію та разом з оцінкою вираженості психосоматичних розладів та рівня ЯЖ забезпечує об'єктивну оцінку ефективності лікування. Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі супровідної імунотерапії при променевій терапії хворих на РГЗ, що включає корекцію імунних порушень за допомогою імунотропних препаратів, згідно з корисною моделлю, визначають рівні цитокінів сироватки крові, антизапального інтерлейкіну 10 (ІЛ-10); прозапальних цитокінів, інтерлейкіну 2 (ІЛ-2), інтерлейкіну 6 (ІЛ-6), фактора некрозу пухлин альфа (ФНП-), ступінь вираженості психосоматичних розладів та показники ЯЖ і, якщо відношення ІЛ-10 до будь-якого одного або кількох прозапальних цитокінів, ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП-, нижче 1 при рівні ІЛ-10 вище 5 пг/мл, імунні порушення усувають поєднаним використанням препаратів "Галавіт", "Мелатонін" за схемою: 100 мг галавіту внутрішньом'язово з першого дня опромінення через день упродовж 20 д та 9 мг мелатоніну per os два рази на добу - 3 мг о 14 год. та 6 мг за 30 хв. до нічного сну упродовж 24 д. Застосована схема при відношенні антизапального цитокіну ІЛ-10 до одного чи кількох прозапальних цитокінів ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП-, нижче 1, при рівні ІЛ-10 вище 5 пг/мл, запобігає погіршанню гематологічних та імунологічних показників організму, дозволяє проводити адекватну супровідну терапію та разом із визначенням вираженості психосоматичних розладів та рівня якості життя пацієнток забезпечує об'єктивну оцінку ефективності лікування. Спосіб здійснюється таким чином. Перед початком курсу післяопераційної променевої терапії проводили дослідження показників імунного статусу хворих на РГЗ. Кількість загальних Т-лімфоцитів (CD3+), Т-цитотоксичних супресорів (CD8+), В-лімфоцитів CD 19+ визначали 1 UA 78497 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 загальноприйнятим методом імунофлюорисцентної мікроскопії з використанням панелі моноклональних антитіл (виробник - ООО "Сорбент", Москва). Рівні імуноглобулінів А, М та G визначали відомим імуноферментним методом із використанням наборів моноспецифічних сироваток проти імуноглобулінів людини (виробник підприємство з вироблення бакпрепаратів НДІЕМ ім. Н.Ф. Гамалеї РАМН). Фагоцитарну активність нейтрофілів визначали методом завершеного фагоцитозу у прямому візуальному тесті із застосуванням умовно-патогенного стафілокока (штам С-52). Оцінювали такі показники фагоцитарної активності: кількість фагоцитуючих нейтрофілів (ФН), фагоцитарне число (ФЧ), бактерицидну активність нейтрофілів (БАН), Індекс завершеності фагоцитозу (ІЗФ). ЛейкоцитоТ-клітинний індекс (ЛТІ) розраховували як відношення лейкоцитів периферичної крові до абсолютного вмісту Т-лімфоцитів. Гематологічні показники вимірювали на автоматичному гематологічному аналізаторі М 2000 "SYSMEX" (Японія). Вміст ІЛ-10, ІЛ-6, ІЛ-2, ФНП- у сироватці крові визначали з використанням наборів реагентів для імуноферментного аналізу (Росія, "Вектор-Бест"). При рівні ІЛ-10 вище 5 пг/мл розраховували співвідношення ІД-10 до ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП-. Рівень ЯЖ у хворих на РГЗ оцінювали за допомогою опитувальника SF-36 [5], який включає 8 шкал і дає можливість оцінити рівні показників фізичного та психологічного компонентів здоров'я. Показник кожної шкали варіює від 0 до 100. Більш висока оцінка в балах відображує більш високий рівень ЯЖ. Оцінка фізичного компонента здоров'я включала визначення показників фізичного функціонування (physical functioning - PF), рольового функціонування, зумовленого фізичним станом (role-physical functioning - RP), інтенсивності болю (Bodily pain ВР) та загального стану здоров'я на даний момент (general health - GH). Оцінка психологічного компонента здоров'я включала визначення показників життєвої активності (vitality - VT), соціального функціонування (social functioning - SF), рольового функціонування зумовленого емоційним станом (role-emotional - RE) та психічне здоров'я (mental health - МН). Ступінь вираженості психосоматичних розладів та рівня ЯЖ у хворих на РГЗ оцінювали за допомогою опитувальника QLQ-C30, який розроблено Групою оцінки якості життя при Європейській організації лікування та дослідження раку (EORTC Study Group on Quality of Life), очолюваною N.K. Aaronson [6]. Опитувальник QLQ-С30 включає п'ять функціональних шкал, три симптоматичних шкали та шість однопунктних вимірювань, загальний статус здоров'я. Показник кожної шкали варіює від 0 до 100. Висока оцінка для функціональних шкал свідчить про високий рівень здоров'я (функціонування), а висока оцінка для симптоматичних шкал свідчить про високий рівень вираженості симптому. До функціональних шкал відносять фізичне (PF), рольове (RF), емоційне (EF), когнітивне (CF) та соціальне (SF) функціонування. До симптоматичних шкал відносять: втому (FA), нудоту та блювання (NV), біль (РА). До однопунктних вимірювань відносять: задишку (DY), порушення сну (SL), втрату апетиту (АР), запор (CO), пронос (DI) та занепокоєння щодо фінансових труднощів (FI). Після дослідження гематологічних, імунологічних показників, визначення рівнів цитокінів та розрахунку відношення антизапального цитокіну ІЛ-10 до прозапальних цитокінів ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП-, оцінки вираженості психосоматичних розладів та оцінки ЯЖ призначали курс дистанційної променевої терапії у режимі дробного фракціонування на зони регіонарного метастазування до СОД 40-45 Гр. Якщо відношення ІЛ-10 до будь-якого одного або кількох прозапальних цитокінів ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП-, нижче 1 при рівні ІЛ-10 вище 5 пг/мл на фоні променевої терапії проводили імунотерапію за схемою: 100 мг галавіту внутрішньом'язово з першого дня опромінення через день упродовж 20 днів; 9 мг мелатоніну per os два рази на добу - 3 мг о 14 год. та 6 мг за 30 хв. до нічного сну впродовж 24 днів. Після проведення лікування були знову досліджені гематологічні та імунні показники організму хворого, показники ЯЖ та оцінена вираженість психосоматичних розладів. При порівнянні гематологічних показників організму хворих на РГЗ до і після проведення променевої і супровідної імунотерапії не спостерігали зменшення кількості еритроцитів, рівня гемоглобіну та зниження кількості еозинофілів у периферичній крові. Аналіз показників імунного статусу показав, що після імунокоригувальної терапії не відмічалось характерного для променевого лікування зменшення кількості загальних Т-лімфоцитів (CD3+), Т-цитотоксичних супресорів (CD8+), В-лімфоцитів (CD 19+), зниження рівнів імуноглобулінів, підвищення ЛТІ, водночас відмічали покращення показників фагоцитарної активності нейтрофілів (ФЧ та БАН) у пацієнток з відношенням антизапального цитокіну ІЛ-10 до одного чи кількох прозапальних цитокінів ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП- нижче 1, при рівні ІЛ-10 вище 5 пг/мл. У цієї групи пацієнток після проведення променевої і супровідної терапії поліпшувались показники ЯЖ. У пацієнток з відношенням антизапального цитокіну ІЛ-10 до кожного з прозапальних цитокінів ІЛ-2, ІЛ-6, 2 UA 78497 U 5 10 15 20 25 ФНП-, вище 1 при рівні ІЛ-10 вище 5 пг/мл, після проведення променевої і супровідної терапії знижувалися рівні показників функціональної активності нейтрофілів (ФЧ та БАН) та не поліпшувались показники ЯЖ. Нижче наведені приклади конкретної реалізації способу. Приклад 1. Хвора В.Т., 1960 р.н. Історія хвороби № 83610, перебувала на лікуванні у клініці ДУ "Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України" з 30.09.2011 р. по 26.10.2011 р. з діагнозом рак грудної залози T3N3M0. Хворій проведено хірургічне лікування (радикальна мастектомія зліва) та курс променевої терапії СОД - 40 Гр. Згідно зі способом, що заявляється, у хворої до проведення променевої терапії визначали рівні цитокінів сироватки крові. Рівень ІЛ10 дорівнював 7,5 пг/мл, ІЛ-6 - 8,9 пг/мл, ІЛ-2 - 4,6 пг/мл, ФНП- - 10,9 пг/мл. Рівень ІЛ-10 у сироватці крові хворої вище 5 пг/мл, а співвідношення ІЛ-10/ІЛ-6 (7,5/8,9=0,84); ІЛ-10/ФНП- (7,5/10,9=0,69) були нижче 1. Хворій при ПТ проведена супровідна імунотерапія з використанням препаратів "Галавіт" (100 мг внутрішньом'язово через день упродовж 20 днів) та "Мелатонін" (9 мг per os два рази на добу: 3 мг о 14 год. та 6 мг за 30 хв. до нічного сну впродовж 24 днів). Для підтвердження ефективності способу супровідної імунотерапії, що заявляється, до та після лікування проведено порівняльну характеристику гематологічних, імунологічних показників (субпопуляції CD-лімфоцитів, рівні імуноглобулінів А, М та G, рівні циркулюючих імунокомплексів (ЦІК), фагоцитарну активність нейтрофілів, рівні цитокінів) та показників рівня ЯЖ, що дало можливість встановити відсутність зменшення кількості еритроцитів, рівня гемоглобіну в периферичній крові та характерного для променевої терапії зниження рівнів лейкоцитів та нейтрофілів, зменшення відносної кількості (CD3+), (CD8+), (CD 19+), рівнів імуноглобулінів А, М та G (табл. 1). За даними табл. 1, відзначено підвищення показників фагоцитарної активності нейтрофілів (Ф.Н., Ф.Ч., БАН), лейкоцито-Т-клітинний індекс залишався у межах норми. Характеристика показників якості життя хворої до та після проведення супровідної імунотерапії при променевій терапії представлена в табл. 2. Відзначено покращення показників фізичного та психологічного компонентів здоров'я. Таблиця 2 Характеристика показників якості життя хворої В.Т. Етап обстеження До лікування Після лікування Показник якості життя, бал ВР GH SF 41 45 25 74 70 62,5 PF 20 70 МН 70 88 30 Таким чином встановлено, що після проведення супровідної імунотерапії при променевій терапії у хворої на рак грудної залози відзначено покращення показників фізичного функціонування (PF), інтенсивності болю (ВР), загального стану здоров'я на даний момент (GH), соціального функціонування (SF) та психічного здоров'я (МН). 35 Таблиця 1 Характеристика деяких гематологічних та імунологічних показників хворої В.Т. Показник До лікування Після лікування 40 Эритр., Hb, Лейк., CD8+, CD19+, ЛТКІ, ЦІК, lq A, lgG, lq M, Ф.Н., Ф.Ч., БАН, ІЗФ, Нейтр., % Лімф., % CD3+, % % % у.о. у.о. г/л г/л г/л % у.о. у.о. у.о. 1012/л г/л 109/л 4,33 128 8,83 69,9 17,9 57 26 12 4,5 131 5,84 65,8 21,4 68 23 12 9,8 130 2,62 13,92 0,77 84 7 81 2,21 10,18 0,82 92 3,9 34,8 0,86 5,33 41,2 0,9 У хворої також знижувалися прояви втоми, були відсутні прояви нудоти та блювання, спостерігалось покращення сну. Приклад 2. Хвора Ш.Т., 1971 р.н. Історія хвороби № 80115 перебувала на лікуванні у клініці ДУ "Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України" з 30.03.2011 р. по 26.04.2011 р. з діагнозом рак грудної залози T1N1M0. Хворій проведено хірургічне лікування (радикальна мастектомія зліва) та курс променевої терапії СОД - 40 Гр. Згідно зі способом, що заявляється, у хворої до проведення променевого лікування визначили рівні цитокінів сироватки крові. Рівень ІЛ-10 дорівнював 42,5 пг/мл, ІЛ-6-4,7 пг/мл, ІЛ-2-0 пг/мл, ФНП- - 0 пг/мл. Рівень ІЛ-10 у 3 UA 78497 U 5 10 15 сироватці крові хворої вище 5 пг/мл, а співвідношення ІЛ-10/ІЛ-6 (42,5/4,7=9,2); ІЛ-10/ІЛ-2 (42,5/0>1); ІЛ-10/ФНП- (42,5/0>1) були вище 1. Хворій під час променевої терапії проведена супровідна імунотерапія з використанням препаратів "Галавiт" (100 мг внутрішньом'язово через день упродовж 20 днів) та "Мелатонін" (9 мг per os два рази на добу: 3 мг о 14 год. та 6 мг за 30 хв. до нічного сну впродовж 24 днів). Для оцінки ефективності заявленого способу супровідного лікування до та після проведення променевої терапії у хворої визначали гематологічні та імунні показники. Перед початком променевої терапії проведено дослідження субпопуляцій CD-лімфоцитів, рівнів імуноглобулінів А, М та G, ЦІК, фагоцитарної активності нейтрофілів, гематологічних показників, рівнів цитокінів та показників рівня ЯЖ. Визначено, що після проведення променевої та супровідної імунотерапії у хворої спостерігалось підвищення кількості еритроцитів, рівня гемоглобіну в периферичній крові, але відзначалося зменшення CD8+-лімфоцитів, імуноглобулінів А, М та G та зниження функціональної активності нейтрофілів (Ф.Н., Ф.Ч., БАН) (табл. 3). Крім того, після променевої та супровідної терапії у хворої знизилась ЯЖ за показниками фізичного та психологічного компонентів здоров'я (табл. 4). Таблиця 3 Порівняльна характеристика деяких гематологічних та імунологічних показників хворої Ш. Т. Показник Эритр., Нb, Лейк., CD8+, CD19+, ЛТКІ, ЦІК, lg A, Ig G, lg M, ФН, ФЧ, БАН, ІЗФ, Нейтр., % Лімф., % CD3+, % % % у.о. у.о. г/л г/л г/л % у.о. у.о. у.о. 1012/л г/л 109/л До 3,86 лікування Після 4,28 лікування 117 5,72 52,9 36,5 47 31 8 5,8 57 2,41 12,04 0,82 94 5,07 41,4 0,94 131 4,35 58,9 30,1 54 18 6 6 72 1,54 8,91 0,45 88 4,42 32,4 0,93 Таблиця 4 Характеристика показників якості життя у хворої до та після проведення променевої і супровідної терапії Етап обстеження До лікування Після лікування 20 25 30 RP 25 0 Показник якості життя, бал ВР GH RE 41 72 33 31 37 0 МН 64 60 Згідно з даними таблиці, у хворої, в якої рівень ІЛ-10 до проведення променевої і супровідної терапії був вищими 5 пг/мл і відношення ІЛ-10 до кожного окремо цитокіну ІЛ-10/ІЛ2; ІЛ-10/ІЛ-6 та ІЛ-10/ФНП- - вище 1, погіршились показники рольового функціонування зумовленого фізичним станом (RP), інтенсивності болю (ВР), загального стану здоров'я на даний момент (GH), життєвої активності (VT), рольового функціонування зумовленого емоційним станом (RE) та психічного здоров'я (МН), тобто в даному прикладі не було досягнуто позитивного ефекту від застосування даної схеми супровідного лікування. Таким чином, супровідна імунотерапія при променевій терапії хворих на РГЗ є найбільш ефективною у групі хворих, де співвідношення антизапального інтерлейкіну до одного чи кількох прозапальних інтерлейкінів нижче 1. Щоб довести переваги способу імунотерапії, що заявляється, групу хворих на РГЗ, де відношення антизапального цитокіну ІЛ-10 до будь-якого одного або кількох прозапальних цитокінів ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП- було нижче 1, а рівень ІЛ-10 був вище 5 пг/мл, було проліковано відповідно до способу, що заявляється 43 особи, а групу хворих із 40 осіб лікували відповідно до прототипу (табл. 5). 4 UA 78497 U Таблиця 5 Види ускладнень після променевого і супровідного лікування хворих на рак грудної залози Частота випадків (%) за способом, що заявляється n=43 прототипом n=40 Астеноневротичні порушення 10,2 15,1 Гострий променевий дерматит 29,0 60,2 Нудота, блювання 21,8 54,2 Порушення сну 15,4 30,4 9 9,1 15,0 Лейкопенія (