Спосіб отримання похідних акрилової кислоти

Изобретение относится к моноциклическим аминам, в частности к производным акриловой кислоты ф-лы Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных акриловой кислоты формулы (I) где Кл - нитрил, группа - COOR 2 , где Rj - метил или этил; X — хлор или фтор; X, - водород или фтор, Хг - хлор или фтор, » * • * іг' Щ). где R^ - нитрил, группа - C00R 2 , где R2 - метил или этил; X - С1 или F; Х^ - Н или F; Х 2 - С1 или F, которые являются промежуточными продуктами для синтеза антибактериальных лекарственных средств» Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Получение ведут реакцией бензоилгалогенида с производным кар*боновой кислоты в среде инертного ра8 створителя и акцептора кислоты с последующей обработкой полученного соединения циклопропиламином в среде ' инертного растворителя. которые являются промежуточными продуктами для синтеза антибактериальных лекарственных средств. Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. П р и м и 1 * Сложный эфир З^-циклопропиламино-^- (2, 4-'ди-' 4 хлор-5-фторбензоил)-акриловой кислоты. Стадия I . Этиловый эфир 3-диметиламино—2-(2,4-дихлор-5-фтор—бензоил)-акриловой кислоты. ' ел СО о СО 1590039 4 ' г.*Щ, К раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5К раствору 22,75 г 2,4-днхлор-5"фтор-бензоилхлорида в 100 мл безвод-фтор-бензоилхлорида в 100 мл безводного диоксана при температуре между ного толуола, охлаждая льдом и разме10 и 20 С, размешивая, каплями пришивая, каплями прибавляют 9,6 г 3-дибавляют 14,3 г этилового эфира 3-диметиламино-акрилонитрила и 10,5 г три метиламиноакриловой кислоты и 10,5 г этиламина. Размешивают в течение 1 ч триэтиламина. Размешивают в течение при комнатной температуре и затем в 3 ч при комнатной температуре, нагре течение 4 ч кипятят с обратным холовают в.течение 2 ч при 4О-5О°С, отгодильником. Затем растворитель отгоняют растворитель в вакууме и погло- 10 няют в вакууме и остаток поглощают в щают остаток в метиленхлориде - воде. метиленхлориде - воде. МетиленхлоридФазы разделяют и водный раствор дополную фазу промывают водой,сушат сульнительно экстрагируют метиленхлоридом, фатом натрия и сгущают в вакууме. Метиленхлоридный раствор промывают Кристаллический остаток перекристалводой, сушат сульфатом натрия и растлизовывают из этанола. Получают 2 воритель удаляют в вакууме. Кристал26,4 г (92% теория) нитрила 3-диметиллический остаток перекристаллизовыва— амино—2-(2,4-дихлор-Ь—фторбензоил)ют из цнклорексана - легкого бензина. -акриловой кислоты с т.пл. 138 Получают 30,8 г (92,3% теории) этило- . 139°С. вого эфира, 3-диметиламино~2-(2,4-диНайдено, %: С 50,3; Н 3,1; хлор-5-фтор-бензоил)-акриловой кислоС1 24.6; N 9,8. ты с т.пл. 94-95°С. С 1 ? Н 9 C 1 2 F N 2 O (287,1) Найдено, %: С 50,4; И 4,2; Вычислено, %: С 50,9; Н 3,15; F 5,5; N 4,1. 25 С1 24,70, N 9,75. Стадия II. Нитрил 3-циклопропилCMHMC12FNO3 (334,2) аминов-'-^, 4-дихлор- 5— фтор-бензоил)Вычислено, %: С 5 0 , 3 1 ; Н 4 , 2 2 ; -акриловой кислоты. F 5,68; N 4,19, Смесь 26,4 г продукта стадии I, Стадия II. Сложный этиловый эфир т.е. нитрила диметил — амино—2—(2,430 -дихлор—5-фтор—бензоил)—акриловой З-циклоггропнламнно-2-(2,4-дихлор~5~фторбензоил)-акриловой кислоты. кислоты, 5,9 г циклопропиламина в Смесь 30,8 г продукта стадии I, 80 мл толуола нагревают с обратным т.е. сложного этилового эфира 3-димехолодильником в течение 30 мин, постиламино-2-(2,4~дихлор—5-фтор-бензоле чего выделение газа закончено. ил)-акриловой кислоты, и 6,5 г циклоТолуол отгоняют в вакууме и остаток пропиламина в среде 100 мл толуола перекристаллизовывают из смеси этакипятят в течение 1 ч, после чего вынола с легким бензином. Получают деление газа прекращается. Толуол от25,4 г (94% теории) нитрила 3~циклогоняют в вакууме и твердый остаток пропиламино-2-(2,4-дихлор-5-фтор-бенкристаллизуют из легкого бензина. По- 40 зоил)-акриловой кислоты с т.пл. 94 — лучают 30 г (94,6% теории) сложного 95°С, этилового эфира 3—цнклопропиламино-2Найдено, %: С 52,1; Н 3,0; —(2,4-дихлор-5-фтор-бензоил)-акрилоN 9,4. вой кислоты с т.пл. 90-91°С. C n H 9 C1 2 FN 2 O ( 2 9 9 , 1 ) 45 Найдено, %: С 51,9; Н 4,1; Вычислено, %: с 52,Т9; Н 3,03; N 4,1. Таким образом, выход целевого проC f f H ( 4 C l 2 F N 0 3 (346,2) дукта составляет > 8 5 % s в пересчете Вычислено, %: С 5 2 , 1 3 ; Н 4,07; на исходное соединение формулы (II). Таким образом, выход целевого проП р и м е р 3. Повторяют стадию дукта составляет >85%, в пересчете I примера 1 с той разницей, что к рана исходное соединение формулы ( I I ) . створу 11,4 г 2,4-дихлор-5~фтор-бенП р и м е р 2. Нитрил 3-циклопро— зоилхлорида в 40 мл безводного толуопиламино-2~- ( 2,4-дихлор-5-фтор~бен з о ла при охлаждении льдом и размешива55 нии, по каплям прибавляют раствор ил)-акриловой кислоты. 6,5 г этилового эфира 3-диметиламиноСтадия I . Нитрил З-диметиламино-21 акриловой кислоты в 20 мл толуола и -(2,4-дихлор-5-фтор-бензоил)-акрилозатем 4,5 г пиридина. Размешивают в вой кислоты. 1590039 течение 3 ч при комнатной температуние 2 ч при 40-50 с С, отгоняют растворе нагревают в течение 2 ч при 70 ритель з вакууме и поглощают остаток 30 С, отгоняют растворитель в вакув метиленхлориде - воде. Фазы разделяуме и поглощают остаток в метиленхлоют в водный раствор, дополнительно эксриде - воде. Фазы разделяют и водный трагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат раствор дополнительно экстрагируют сульфатом натрия и растворитель удаметиленхлоридом. Метиленхлоридный раляют в вакууме. Кристаллический остаствор промывают водой, сушат сульфа-" том натрия и растворитель удаляют в iOA (362,2). Стадия II. Метиловый эфир 3-цикло пропиламино-2-- (2,4-дихлор-5-'фторбен зоил)— акриловой кислоты. Повторяют стадию II примера 11 с той разницей, что взаимодействию с циклопропиламином подвергают метиловый эфир 3—(1~морфолинил)-2~(2,4-дихлор~ —5—фтор—бен з оил)—акриловой кислоты. При этом получают метиловый эфир 3—циклопропиламино-2-(2,4—дихлор-5-фтор-бензоил)-акриловой кислоты с т.пл, 15СЫ51°С О Выход 91,8% теории. Таким образом, выход целевого продукта составляет >85% в пересчете на исходное соединение формулы (II). П р и м е р (сравнительный). Стадия I. Сложный диэтиловый эфир 2,4-дихлор-5-фтор-бензоил-малеиновой кислоты формулы. 24,3 г магниевых стружек суспендируют в 650 мл безводного этанола. Добавляют 5 мл четыреххлористого уг~ лерода и после начала реакции каплями добавляют 160 г сложного диэтилового эфира малоновой кислоты, 100 мл абсолютного этанола и 400 мл безводного простого эфира. При этом наблюдается интенсивная флегма. После окончания реакции нагревают с обратным холодильником еще в течение 2 ч, охлаждают до (-5) - (-10) С при помощи сухого льда и ацетона и при этой температуре каплями медленно добавляют раствор 11 12 1590039 22 7 г 2,4-дихлор-5-фтор-бензоилхлорида в 100 мл абсолютного простого эфира. Размешивают при (0) - (~5) а С в течение 1 ч , смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи и затем при охлаждении льдом добавляют смесь 400 мл ледяной воды и 25 мл концентрированной серной кислоты. Фазы разделяют и два раза экстрагируют JQ простым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным р а с т вором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия н растворитель о т г о няют в вакууме, Получают 349,5 г сы- j 5 рого сложного диэтилового эфира 2,4— -дихлор—5-фторбензоил-малоновой кислоты. каплями добавляют 45 г ішклопропил— амина при охлаждении льдом и перемешивании . После окончания экзотермической реакции перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси цикло— гексана с простьгм петролейным эфиром. Получают 239,5 г сложного этилового эфира 2—(2,4-дихлор—5—фтор-бензоил)— -3-циклопропиламиноакриловой кислоты с т.пл. 89-90°С. Таким образом, выход целевого продукта в пересчете на исходный 2,4-ди*хлор-5—фтор-бензоилхлорид составляет 69,16%. Кроме того, предлагаемый способ является более простым за счет сокращения количества стадий. Стадия I I . Сложный диэтиловый эфир 2,4-дихлор-5-фтор-бензоилуксус~ 20 ной кислоты. Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я Эмульсию 349,5 г сырого сложного эфира стадии І в 500 мл воды смешиваСпособ получения производных акриют с 1,5 г n-толуолсульфокислоты. При ловой кислоты общей формулы интенсивном размешивании нагревают с 25 обратным холодильником в течение 3 ч, охлажденную эмульсию пять раз э к с т рагируют хлористым метиленом, объединенные фазы хлористого метилена промывают насыщенным раствором хлористо- ЗО го натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. После фракционирования остатка в среднем вакууме получают 218,г сложного этилового эфира 2,4-дихлор—5—фтор— где R, - нитрил, группа - COOR 2 , где 35 —бензоил—уксусной кислоты с т . к и п . R2 - метил или этил; 0,09 мбар 127~142°С. X - хлор или фтор; X t - водород или фтор; Стадия I I I . Сложный диэтиловый Х 2 - хлор или фтор, "эфир 2-(2,4-дихлор-5~фтор-бензоил)взаимодействием бензоилгалогенида фор40 -3—этоксиакриловой кислоты. мулы Смесь 218 г целевого продукта стадии I I , 172 г сложного этилового эфиО ра О-муравьиной кислоты и 192 г ацет— ангидрида нагревают при 1 50°С в тече-" 45 ниє 2 ч . Летучие компоненты последовательно отгоняют в вакууме, созданном водоструйным насосом, и в среднем вакууме при температуре ванны 120°С. с производным карбоновой кислоты в В качестве остатка получают 260,4 г 50 среде инертного растворителя и акцепсырого сложного этилового эфира 2— тора кислоты с последующей обработкой -(2,4-дихлор-5-фтор-бензоил)-3-этокполученного соединения циклопропиламн— си—акриловой кислоты. ном в среде инертного растворителя, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с Стадия IV. Сложный этиловый эфир 55 целью упрощения процесса и повышения 2-(2,4-дихлор-5-фтор-бензоил)-3-циквыхода целевого продукта, в качестве лопропиламиноакриловои кислоты. производного карбоновой кислоты исК раствору 260,4 г целевого пропользуют соединение общей формулы дукта стадии I I в 750 мл этанола о ft-наі «З f[( ' R jj~ Приоритет по признакам R3 и К одинаковые и означают ме29.09.84 при R f - нитрил, группа тил, этил или вместе с азотом, с кото-C00R 2 , где R2 - метил или этил; X -• рым они связаны, образуют пирролидин, хлор или фтор; Х1 - водород или фтор; и полученное при этом соединение об|Х2 - хлор или фтор; R3 и R 4 одинаковы щей формулы о и означают метил, этил. F ! „ . . Iі I Л 30.01 „85 при R. и R * - вместе с азотом, с которым они связаны, обра* зуют пирролидин. Редактор М. Недолуженко Составитель Л. Иоффе Техред М.Дидык Корректор М. Кучерявая Заказ 2550 Тираж 331 ^ Подписное ВНИИПИ Государственного.комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ С