Спосіб отримання складного 1-етоксікарбонілоксіетілового ефіру 6-[d-(-)-2-аміно-2-фенілацетамідо]-пеніциланової кислоти у вигляді його адітивної солі з галоідводневою кислотою

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН „SU,,,, 1245262 450 °7 A3 D 499/68//А 61 К 31/43 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21) 361 1596/23-04 (22) 28.06.83 (31) 221 41-A/82 (32) 29.06.82 (33) IT (46) 15.07.86. Бюл. № 26 (71) Астра Лекемедель АБ (SE), (72) Луиджи Ратти (ітКДерек Регинальд Пальмер и Роберт Грахам Тысон (GB) • ^ (53) 547.789.61.07(088.8) ( 5 6 ) Патент С А № 3 9 3 9 2 7 0 , Ш к л . 424-271"» опублик. 1976. ( 5 4 ) ( 5 7 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО I-ЭТОКСИКАР БОНШЮКСИЭТШТОВОГО ЭФИРА 6-[D-(-)-2-АМИНО-2-ФЕНИЛАЦЕТАМШДО^-ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ В ВИДЕ ЕГО АДДИТИВНОЙ СОЛИ С ГАЛОИДВОДОРОДНОЙ КИСЛОТОЙ путем взаимодействия с о л и щелочного металла 6 - [ D - ( - ) - 2 - N - n p o изводного 2-фенилацетамидо]-пенициллановой кислоты с o t - г а л о и д д и э т и л карбонатом формулы 1 I где Hat - хлор, бром или иод, в апротронном полярном растворителе при температуре от комнатной до 50 С с последующим переводом сложного 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 6-ІВ-(-)-2-її-производного 2-фенилацетамидо^-пенициллановой кислоты в сложный 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 6-[Б-(-)-2-амино-2-фенилацетамидо]-пенициллановой кислоты и вьщелением целевого продукта в виде его аддитивной соли с галоидво дороднои кислотой,- о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повыше-, ния выхода целевого продукта, в среде апротонного, растворителя ампициллин подвергают взаимодействии, с . избытком низшего алкилового эфира ацетоуксусной кислоты в присутствии карбоната щелочного металла при комнатной температуре, с о -галонддиэтил^ карбонатом формулы I подвергают взаимодействию образующееся соединение формулы П сн 3 соох где R - С^-С -алкоксигруппа; X - щелочной металлу в присутствии четвертичной аммоние вой соли, и образующийся сложный 1-этоксикарбонилоксидиэтиловый эфир 6-^Б-(-)-2-Н-производного 2-фенилацетамидоі-пенициллановой кислоты формулы il l СО С кэ СП ГО Оі to > 1245262 s . СН-СО№І "N О соо-сн-о-соосгн5 1 где R имеет указанное значение, переводят в сложный 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 6~[D-(-)-2-амино 0 -2-фенилацетамидо]-пенициллановой кислоты гидролизом в присутствии галоиДводородной кислоты. воды и 400 мл н-бутилацетата. Водную фазу собирают и экстрагируют 100 мл н-бутилацетата. Объединенные органические фазы дважды промывают 100 мл воды, после чего при перемешивании добавляют 150 мл 1 н.хлористо-водородной кислоты и 370 мЛ воды. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 4 ч при 22-23°С. Водную фазу собирают и органическую фазу экстрагируют 100 мл воды. Объединенные водные фазы доводят до рН 4 путем добавления 10%-ного водного раствора карбоната натрия, затем добавляют уголь и фильтруют. К водному фильтрату добавляют 300 мл н-бутилацетата и 80 г хлористого натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 200 мл н-бутилацетата. Объединенную фазу в н-бутилацетате концентрируют до объема 300 мл при 40°С и низком давлении. Продукт кристаллизуют при 5°С в течение 15 ч. Его фильтруют, промывают 100мл н-бутилацетата и 100 мл этилацетата и сушат в вакууме при 40"С в тече30 ние 24 ч. Изобретение относится к способу получения антибиотика пенициллинового ряда, а именно I-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 6-lD-(-)-2-амино-2-фенилацетамидо]-пенициллановой 5 кислоты в виде его аддитивной соли с галоидводородной кислотой и может найти применение в качестве антимикробного средства. Целью изобретения является повыше- 10 ниє выхода целевого продукта. Указанная цель достигается использованием ампициллина в качестве исходного производного пенициллина, переводом его в N-(1-алкоксикарбонил- 15 пропен-2-ил)производное, которое затем подвергают этерификации с последующим снятием 1-алкоксикарбонилпролен-2-ил-защитной группы. Изобретение иллюстрируется следую- 20 щими примерами. П р и м е р I. 25,08 г (0,181 моль) тонкоизмєльченного безводного карбоната калия суспендируют в 200 мл ЇЯ^-диметилацетамидаі и затем добав- 25 ляют 32,4 мл (0,3 моль) сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 60,4 г (0;15 моль) тригидрата ампициллина. і Смесь перемешивают при 20-25"С в течение 5 ч, после чего добавляют 46,1 г (0,234 моль) бромднэтилкарбоната, 6 г (0,02 моль) бромистого тетрабутиламмония и 100 мл К,К-диметилацетамида. Размешивая, смесь нагревают при 40-42°С в течение 10 ч и затем вливают в смесь 1200 мл Получают 54,2 г (72%) сложного 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира, 6-[D- (-)-сі-амино-0І-Ленилацетамидо135 пенициллановой кислоты в виде гидрохлорида с точкой плавления 160-162 С (разл.). 1245262 П р и м е р 2. 36,4 (0,075 моль) П р и м е р 3. 16,2 мл (0,15 моль) калиевой соли N-(1-метоксикарбонилсложного метилового эфира ацетоукпропен-2-ил )-6- [D-( -)-о(-амино-о(-фесусной кислоты и 30,2 г (0,075 моль) нилацетамидо]-пенициллановой кислоты, тригидрата ампициллина добавляют получаемый аналогично примеру 1, 5 к суспензии 12,54 г (0,0907 моль) добавляют к раствору 17,8 г порошкового безводного карбоната ка(О,116 моль) о£-хлор-диэтилкарбоната лия в 100 мл N f К-диметилформамида. и 3 г {0,01 моль) бромистого тетраСмесь перемешивают прл 22-23°С в тебутиламмония в 150 мл К.И-диметилчение 3 ч, после чего добавляют формамида. При перемешивании темпеЮ 17,8 г (0,117 моль) с^-хлор-диэтилратуру повышают до 45°С и поддержикарбоната, 3 г (0,01 моль) бромистоа вают при 45-50 С в течение 5 ч. Заго тетрабутиламмония и 50 мл If, Nтем реакционную смесь вливают в -диметилформамида. Перемешивая, смесь смесь 300 мл 14%-ного водного растнагревают при 45-50°С в течение 5 ч вора хлористого натрия и 600 мл 15 и затем оставляют стоять при 5"С в , н-бутилацетата. Реакционную смесь течение 15 ч. перемешивают в течение 10 мин, органическую фазу отделяют и водную Реакционную массу вливают в смесь фазу экстрагируют 100 мл н-бутил600 мл воды и 200 мл н-бутилацетата ацетата. Объединенные органические 20 и перемешивают до получения раствофазы дважды промывают 75 мл 14%-ного > ра. Водную фазу собирают и экстрагиводного раствора хлористого натрия руют 50 мл н-бутилацетата. Объедии концентрируют при низком давлении ненные органические фазы дважды продо получения масла, которое смешивают с 200 мл тетрагидрофураиа и 100 мл25 мывают 50 мл воды, после чего при перемешивании добавляют 75 мл. 1 н. воды. Получаемый при этом раствор, хлористо-водородной кислоты и 185 мл имеющий величину рН 4,8, при переводы. Затем продолжают перемешивать мешивании доводят до рН 1,5 путем при 22-23 ? С в течение 4 ч. добавления 12 мл 6 н.хлористоводородной кислоты в течение I ч. Реак- 30 Водную фазу собирают и органичесционный раствор оставляют стоять ,кую фазу экстрагируют 50 мл воды. еще в течение 1 ч при температуре Объединенные водные фазы доводят окружающей среды, тетрагидрофуран до рН 4 путем добавления 10%-ного удаляют при 40°С и низком давлении, водного раствора карбоната натрия, а к остающейся водной фазе (150 мл) 3 5 добавляют уголь и фильтруют. К водпоследовательно добавляют 150 мл ному фильтрату добавляют 150 мл н-бутилацетата и 15 г хлорида натн-бутилацетата н 40 г хлористого рия. Органическую фазу отделяют и натрия. Органическую фазу отделяют водную фазу экстрагируют 100 мл и водную фазу экстрагируют 100 мл н-бутилацетата. 40 н-бутилацетата. Объединенные фазы в н-бутилацетате концентрируют до Объединенные органические фазы объема 150 мл при 40°С и низком концентрируют до объема 120 мл в давлении. Продукт кристаллизуется при 40 С в вакууме. при 5 С С в течение 15 ч. Его фильтруют, Продукт кристаллизуется при 5 9 С промывают 50 мл н-бутилацетата и в течение 1 5 ч . Его фильтруют, про- л5 50 мл этилацетата и сушат при 25^-С мьгоают 50 мл н-бутилацетата и 50 мл в течение 24 ч в вакууме 10 ммрт.ст. этилацетата и сушат в вакууме при в присутствии влаги. 40 °С. Получают 20,8 г (55%) гидрохлоПолучают 25,2 г (66,9%) гидрохлорида сложного 1-этоксикарбонилокси- ^о рида сложного 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 6-[П-(-)-с(-амино-о6•этилового эфира 6-CD-( -)-Ы-амино-ot-фенилацетамидо]-пенициллановой кис-фенилацетамидо]-пенициллановой кислоты с точкой плавления 159-161 °С. • лоты с точкой плавления 160-162°С. Подписное ВНИЙПИ Заказ 3931/60 Тираж 379 Произв.-полигр. ггр-тне, г. Ужгород, ул, Проектная, 4