Спосіб отримання похідних акрилової кислоти

Изобретение относится к способу получения произвбдных акриловой кислоты (АК) формулы где R, - QN, -COOR 4 , где R, - метил или этил; Е 2 и R } - одинаковыми означают метил или этил; X и X' - F, С1; X - Н, F, которые являются полу* продуктом для синтеза цкпрофлоксацина. Получение целевых соединений ведут из галоидангидрнда и производного амина при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в среде безводного органического растворителя в присутствии акцептора кислоты - третичного амина. Способ обеспечивает повышение выхода до 70-79% (против 62%). СО СО СП 50 РП ч J t 1395139 -(2,4-дихлор-5~фторбензоил)акриловой кислоты с т. пл. 107 - 109°С. Мол.м, 320,2. рассчитано, %: С 48,76; Н 3,77; С1 22,14; К 4 , 3 7 . Изобретение относится.к способу получения новых произво ных акриловой кислоты общей формулы о » п г 3 Найдено, %: С 48,6; Н 3,8; С1 2 2 , 1 ; N 4,2. 10 Пример 2. Этиловый эфир 3-диметиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты где R1 - CN, СООН4, где R4 - метил или этил; Т\г H R , - одинаковы и означают метил или этил; 15 X и X - фтор, хлор; Х" - водород, фтор, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов для синтеза цилрофлоксацина.. 20 Цель изобретения - разработка способа получения новых производных акриловой кислоты - полупродуктов для получения ципрофлоксацина, которые позволяют упростить способ его 25 получения. П р и м е р 1. Метиловый эфир 3-диметиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты 30 35 СЇЇ: К раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорида в 80 мл безвод- 40 ного диоксана, охлаждая льдом и размешивая, каплями прибавляют раствор 12,9 г метилового эфира 3-диметиламиноакриловой кислоты в 25 мл диоксана, а затем 10,5 г триэтиламина. Раз-45 мешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, нагревают в течение часа до 50 - 60 С, в вакууме отгоняют растворитель и остаток экстрагируют смесью метиленхлорид - вода. 50 Фазы разделяют, и водную фазу дополнительно экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и метиленхлорид в вакууме удаля- 55 ют. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из метанола - воды. Получают 28,5 г (89% теории) сложного метилового эфира З-диметиламино-2 К раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорида в 100 мл безводного диоксана при 10 - 20°С при перемешивании каплями прибавляют 14,3 г этилового эфира 3-диметиламиноакриловой кислоты и 10,5 г триэтиламина. Размешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, нагревают в течение 2 ч при 40 - 50 С, отгоняют растворитель в вакууме и поглощают остаток смесью метиленхлорид - вода. Фазы разделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллизовьгаают из циклогексана - легкого бензина. Получают 30,8 г (92,32 теории) сложного этилового эфира 3-диметиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты с т. пл. 94 - 95°С. Мол.м. 334,2. Рассчитано, Z: С 50,31; Н 4,22; F 5,68; N 4,19. C i 4 H M Cl a FNO s Найдено, %: С 50,4; Н 4,2; F 5,5; И 4 , 1 . Пример 3. Нитрил 3-диметиламино- 2-(2,4-дихлор-5-фторб ензоил)акриловой кислоты Ч с-с-от II сн А сн, 395139 К раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5Рассчитано, %: С 5 3 , 0 5 ; Н 5,00; -фторбензоилхлорида в 100 мл безводС1 19,57; N 3,86. ного толуола, охлаждая льдом и разС1ЬН1вС1гГЖ), мешивая, каплями прибавляют 9,6 г Найдено, %: С 52,9; Н 4 , 9 ; 3-диметиламиноакрилонитрила и 10,5 г С1 19,6; N 3 , 8 . триэтиламина. Размешивают в течение П р и м е р 5. Нитрил-3-диметилчаса при комнатной температуре и заамино-2-( 2,3,4,5-тетрафторб ензоил} а к тем в течение 4 ч кипятят с обратным риловой кислоты холодильником. Затем растворитель отгоняют в вакууме и остаток экстрагируют смесью метиленхлорид - вода, Метиленхлоридную фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и концент трируют в вакууме. Кристаллический 15 остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 26,4 г (92% теории) нитрила 3-диметиламино-2~(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты с К раствору 21,25 г 2,3,4,5-тетра- . т. пл. 138 - 139°СС Мол.м. 287,1. фторбенэоилхлорида в 75 мл безводного 20 диоксана, охлаждая льдом, после размеРассчитано, %: С 50,19; Н 3,15; шивания приблизительно при 10 — 15 Ct С1 24,70; N 9,75. каплями прибавляют 9,7 г 3-диметиламиноакрилонитрила и затем 10,5 г триНайдено, %: С 50,3; Н 3,1; 25 этиламина. В течение 4 ч кипятят с С1 24,6; И 9,8. обратным холодильником и затем отгоП р и м е р 4. Этиловый эфир няют растворитель в вакууме и оста3-диэтиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторток экстрагируют смесью метиленхлобензоил)акриловой кислоты рид - вода. Фазы разделяют и водную 30 дополнительно экстрагируют метиленI хлоридом. Соединенные органические с-о-соос 2 н 5 фазы промывают водой, сушат сульфаI/ том натрия и метиленхлорид удаляют в С1 С1 вакууме. После перекристаллизации а кристаллического остатка из этанола " 35 получают 23,5 г (86,4% теории) нитС2Н 2Н5 рила 3-диметиламино-2-(2,3,4,5-тетрафторбензоил)акриловой кислоты с К раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5т. лл. 149 - 15J°С. Мол.м. 258,2,-фторбензоилхлорида в 80 мл безводРассчитано, %: С 55,81; Н 3,12; ного диоксана, охлаждая льдом и раз- 40 F 29,43; И 5,42. мешивая, каплями прибавляют 1791 г этилового эфира 3-диэтиламиноакриловой кислоты и затем !0,5 г триэтилНайдено, %х С 55,9; Н 3,1; амина. Размешивают в течение часа при F 29,2; N 5,3. ' комнатной температуре, в течение 45 Пример 6. Процесс проводят 45 мин кипятят с обратным холодильнианалогично примеру 1, но в среде ком, отгоняют растворитель в вакууме безводного толуола в присутствии пии затем маслянистый остаток экстраридина» При этом получают 29 г гируют смесью метиленхлорид — вода. (90,6% теории) сложного метилового Фазы разделяют и водный раствор доэфира 3-диметиламино-2-(2,4-дихлорполнительно экстрагируют метиленхло-5-фторбензоил)акриловой кислоты с ридом. Соединенные органические фазы т. пл. 107 - Ю9°С. промывают водой, сушат сульфатом натрия и метиленхлорид удаляют в вагсуПример 7. Процесс проводят уме. Получают 29 г (80,1% теории) аналогично примеру 2, но в среде без55 сложного этилового эфира 3-диэтиламиводного толуола в присутствии пирино-2-(2,4-днхлор-5-фторбензоил)акридина или в среде безводного ацетона ловой кислоты" в качестве коричневого в присутствии пиридина, или в среде масла. Мол.м. 362,2. безводного толуола в присутствии 4 395139 4-метилпиперидина, или в среде безКаОН и кипятят в течение 90 мин. Тепводного толуола в присутствии метиллый раствор фильтруют и промывают морфолина, или в среде безводного водой. При охлаждении льдом фильтрат этилацетата в присутствии триэтилами- г подкисляют до рН I - 2 полуконцентри-: на. рованной соляной кислотой, осадок отсасывают, промывают водой и сушат при При этом целевой сложный этиловый 100°С в вакууме. Получают 26,2 г 7эфир получают выходом соответственно -хлор-1- циклопропил 6-фтор-],4-дигид31,5 г (94,4% теории), или 30,8 г (92,3% теории), или 31,4 г (94,12 Ю ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты с т. пл. 234 - 237°С. теории), или 31,2 г (93,5% теории), или 31 г (92,9% теории). Стадия I I I , 1-Циклопропил-б-фторВо всех случаях целевой продукт -1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)имеет т. пл. 94 - 95°С. -3-хинолинкарбоновая кислота (ципроПример 8. Синтез ципрофдок* J J флоксацин) сацина. Стадия I . Сложный этиловый эфир 3-циклопропиламино-2-(2,4-дихлор-5соон -фторбензоил)акриловой кислоты. > О Я Смесь 26,2 г целевого продукта стастадии I I , А г безводного пипераэика О и 100 мл диметилсульфоксида нагрева25 < ют при 135 - 140°С в течение 2 ч . РаСмесь 30,8 г сложного этилового створитель отгоняют в среднем вакууме , эфира 3-диметиламино-2-(2,4-дихлоростаток суспендируют в воде, отсасы-5-фторбензоил)акриловой кислоты и вают н промывают водойм К влажному 6,5 г циклопропиламина в среде 100 мл 30 сырому продукту добавляют 100 мл воды, кипятят, отсасывают при комнаттолуола кипятят в течение 1 ч, после ной температуре, промывают водой и чего выделение газа прекращается. сушат над хлористым кальцием при Толуол отгоняют в вакууме и твердый 100 С до постоянства веса в вакуумной остаток кристаллизуют из легкого бенсушилке. Получают 26,1 г (79,2% теозина. Получают 30 г сложного этиловории в пересчете на 2,4-дихлор-5-фторго эфира 3-циклопропиламино-2-(2,4бензоилхлорид, используемый для син-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кистеза исходного сложного этилового лоты с т. пл. 90 - 91°С. эфира стадии 1)1-циклопропил-6-фторСтадия I I . 7-Хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазиннл)-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИН-3-хинолинкарбоновой кислоты с т . пл. карбоновой кислоты 255 - 257°С.(разлагается). - О Пример 9. Синтез ципрофлоксацина. СООН Р Стадия I . Нитрил 3-циклопропил45 С1 амино-2- (2,4-дихлор~5-фторб ензоил) акриловой кислоты сн К раствору 30 г целевого продукта стадии І в 100 мл безводного диоксана порциями добавляют 3,25 г 80%-ного 1 гидрида натрия при охлаждении льдом и перемешивании. Затем, размешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при температуре кипения с м е - " си в течение 2 ч. После отгонки диоксана в вакууме остаток суспендируют в 150 мл воды, смешивают с 6,25 г Смесь 26,4 г нитрила 3-диметиламино-2~(2,4-днхлор-5-фторбенз оил)акриловой кислоты и 5,9 г циклопропиламина в 80 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, 395139 8 нил)-3~хинолинкарбоновая кисло і а после чего выделение газа законче(ципрофлоксацин) но. Толуол отгоняют в вакууме и остаток перекристяллиэовывают из смеси этанола с легким бензином. Получают 25,4 г нитрила 3-циклопропилами СООЇІ но-2-С 2,4-дихлор-5-фторбенэоил)акриловой кислоты с т . пл. 94 - 95°С. Стадия I I . Нитрил 7-хлор-і-цикло 1 пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3Ї0 -хинолинкарбоновой кислоты Смесь 23,2 г целевого продукта О стадии I I I , 35,5 г безводного пнперазина и 100 мл диметилсульфоксида нагревают при 135 - І40°С в течение 15 2 ч. Растворитель отгоняют в среднем вакууме, остаток суспендируют в воде и промывают водой. К влажному сырому К раствору 25,4 г целевого продук продукту добавляют 100 мл воды, кипята стадии І в 70 мл диметилформамида тят, отсасывают при комнатной темпедобавляют 13,4 г карбоната калия и 20 ратуре, промывают водой и сушат над нагревают при 150°С в течение 3 ч. хлористым кальцием при 100°С до поРеакционную смесь наливают на лед, стоянства веса в вакуумной сушилке. осадок отсасывают и промывают водой. Получают 23,1 г (70,1% теории, в пеПосле сушки в вакууме при 100 С поресчете tia 2,4-дихлор-5-фторбензоиллучают 24,3 г нитрила 7-хлор-1-цикло - 25 хлорид, используемый для синтеза испропил-6-фтор-1,4~дигидро-4-оксо-3ходного нитрила стадии I !-циклопро-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1239 - 241 °С. -пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой . Стадия I I I . 7-Хлор-1-циклопрокислоты с т. пл, 255 - 257°С (разлапил-6~фтор-1,4-дигидро-4~оксо-3-хино 30 гается) , линкарбоновая кислота П р и м е р 10 (сравнительный) в Синтез ципрофлоксацин-а по известному COOK способу. А. Получение исходного сложного 35 диэтилового эфира 2,4~дихлор-5-фторбензоилмалоновой кислоты формулы Смесь 24,3 г целевого продукта стадии I I , 90 мл концентрированной 40 серной кислоты и ПО мл воды нагревают при 130 - 135°С в течение 3 ч . Горячий раствор наливают на лед, ососадок отсасывают, промывают водой и при нагревании растворяют в 250 мл 45 10%-ного натрового щелока и 250 мл воды. Горячий раствор фильтруют, промывают горячей водой и добавлением соляной кислоты ( i l l ) доводят до рН 1 Осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 100 С в вакууме. После пе- 50 рекристаллизации из смеси монометилового эфира, гликоля и этанола получают 23,2 г 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-!,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин55 карбоновой кислоты с т. пл. 240 241°С. Стадия IV» І-Циклопропил-6-фтор -1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперази-_ СООС 2 Н 5 23,3 г магниевых стружек суспен-' днруют в 50 мл безводного этанола. Добавляют 5 мл четыреххлористого углерода и после начала реакции каплями добавляют 160 г сложного диэтило— вого эфира малоновой кислоты, 100 мл абсолютного этанола и 400 мл безводного простого эфира. При этом наблюдается интенсивная флегма. После окончания реакции нагревают с обратным холодильником еще в течение 2 ч , охлаждают до (-5) - (-10) С при помощи сухого льда и ацетона и при этой температуре каплями медленно добавляют раствор 227,5 г 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорида в 100 мл абсолютного 10 9 13951 39 простого эфира. Размешивают при 0 В качестве остатка получают 260,4 г (-5)°С в течение 1 ч , смеси дают насырого сложного этилового эфира 2— греться до комнатной температуры в -(2 | 4-дихлор-5-фторбензоил -3-этокситечение ночи н затем при охлаждении _ акриловой)кислоты. льдом добавляют смесь 400 мл ледяной Стадия I I I , Сложный этиловый эфир воды и 25 мл концентрированной с е р 2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)-3-цикпоной кислоты. Фазы разделяют и два пропиламиноакриловой кислоты раза экстрагируют простым эфиром. О Объединенные эфирные экстракты про- ю И мывают насыщенным раствором хлористоС - С-СООС2Н5 го натрия, сушат над сульфатом натрия СН и растворитель отгоняют в вакууме. С1 Получают 349,5 г сырого сложного д и HN этилового эфира 2,4-дихлор-5-фторбен- 15 зоилмалоновой кислоты. К раствору 260,4 г целевого проВ. Синтез ципрофлоксацина. дукта стадии I I в 750 мл этанола Стадия I , Сложный диэтиловый каплями добавляют 45 г циклопропилэфир 2,4-дихлор-5-фторбензоилуксусамина при охлаждении льдом и переменой кислоты 20 шивании. После окончания экзотермической реакции перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют в вакууме и остаток - сн 2 соос 2 н 5 перекристаллизовывают из смеси цик2 5 логексана с простым петролейным эфиЭмульсию 349,5 г сырого сложного ром. Получают 239,5 г сложного этилоэфира согласно А в 500 мл воды смешивого эфира 2-(2,4-дихлор-5-фторбенвают с 1,5 г п—толуолсульфокислоты. зоил)-3-циклопропиламиноакриловой При интенсивном размешивании нагревакислоты с т . пл. 89 - 90°С. ют с обратным холодильником в течение Стадия IV. 7-Хлор-1-циклопропил3 ч , охлажденную эмульсию пять раз 30 -б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИНэкстрагируют хлористым метиленом, карбоновая кислота объединенные фазы хлористого метилена промывают насыщенным раствором хлоО ристого натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в в а - 35 кууме. После фракционирования остатка в среднем вакууме получают 218 г сложного этилового эфира 2,4-дихлор-5-фторбензоилуксусной кислоты с т . кип, 40 при 0,09 мбар 127 - 142°С. К раствору 239,5 г целевого проСтадия I I . Сложный диэтиловый дукта стадии I I I в 700 мл безводноэфир 2-(2,4-дихлор-5-фторб енз о и л ) - 3 го диоксана порциями добавляют 25,8 г -этоксиакриловой кислоты 80%-ного гидрида натрия при охлажде -4 ід. с~с-соос г н 5 СІ С1 СН I - ос 2 н 5 Смесь 218 г целевого продукта с т а дии I , 172 г сложного этилового эфира о-муравьиной кислоты и 192 г ацетангидрида нагревают при 150 С в течение 2 ч . Летучие компоненты последовательно отгоняют в вакууме, созданном водоструйным насосом, и в среднем вакууме при температуре ванны 120°С. 45 нии льдом и размешивании. Затем р а з мешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при температуре к и пения смеси в течение 2 ч . Диоксан отгоняют в вакууме, остаток суспендируют в 1000 мл воды, добавляют 50 г 50 натрового щелока и нагревают с обратньм холодильником в течение 90 мин. Теплый раствор фильтруют и промывают водой. Затем при охлаждении льдом рН среды доводят до 1 - 2 добавлением полуконцентрированной соляной к и с лоты, осадок отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при 100°С. Получают 208 г 7-хлор-1-циклолропнл 11 . 1395139 -6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3-кзрбоновой кислоты с т . пл, 234 237°С. Стадия V. 1-Циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пипераэинил -3-хинолинкарбоновая кислота О соон 10 •где R, - CN, -COOR4, где R 4 - метил или этил; Г\_ И Л , - одинаковы, метил или этил; X и X ' - фтор, хлор; X — водород, фтор, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что* соединение общей формулы Смесь 208 г целевого продукта стадии IV, 318 г безводного пиперазина и 800 мл диметилсульфоксида нагревают при І35-140°С в течение 2 ч . Растворитель отгоняют в среднем в а кууме, остаток суспендируют в воде, отсасывают и промывают водой. К влаж- 20 ному сырому продукту добавляют 800 мл воды, кипятят, отсасывают при комнатной температуре, промывают в о дой и сушат над хлористым кальцием 25 до постоянства массы при 100 С в в а куумной сушилке. Получают 206 г (62,2% теории, в пересчете на 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорид, используегде Hal - галоген; мый для синтеза исходного сложного X, X ' и х" указаны выше, диэтилового эфира малоновой кислоты) 30 подвергают взаимодействию с соедине1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-Днием общей формулы —оксо—7—(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты с т . пл. 255 257 С ( р а з л а г а е т с я ) . HC-R Сравнение данных примеров 1-10 I» свидетельствует о том, что способ с сн использованием новых производных акI риловой кислоты позволяет упростить "N способ получения ципрофлоксацина и получить его с более высоким выходом 40 70 - 79% против 62% в известном способе. где R f , R 2 и R 3 - указаны выше; при температуре от комнатной до темФ о р м у л а и з о б р е т е н и я пературы кипения реакционной смеси в среде безводного органического раСпособ получения производных акристворителя в присутствии акцептора ловой кислоты общей формулы кислоты - третичного амина. Редактор И, Горная Составитель М. Меркулова Техред М.Ходанич Корректор М. Шароши Заказ 2243/59 Тираж 370 Подписное БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,-4