Cci-779 для лікування лімфоми з мантійних клітин

1. Спосіб лікування або інгібування росту лімфоми з мантійних клітин у потребуючого цього ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості ССІ-779. 2. Спосіб за п. 1, в якому ССІ-779 вводиться внутрішньовенно. 3. Спосіб за п. 1, в якому ССІ-779 вводиться щотижнево від одного до дванадцяти місяців. 4. Спосіб за п. 1, в якому ССІ-779 вводиться в дозі від 10 до 100 мг на тиждень. 5. Спосіб за п. 1, в якому ССІ-779 вводиться внутрішньовенно в дозі 25 мг на тиждень. 6. Спосіб за п. 1, в якому ССІ-779 вводиться перорально в дозі від 100 мг до 250 мг на тиждень. 7. Застосування ССІ-779 для виготовлення лікарського засобу для лікування або інгібування росту лімфоми з мантійних клітин у суб'єкта. 8. Застосування за п. 7, в якому ССІ-779 приготований для орального введення. 9. Застосування за п. 7, в якому ССІ-779 приготований для внутрішньовенного введення. Даний винахід належить до використання складного ефіру раиаміцину 42 з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою (ССІ-779) для лікування або інгібування росту лімфоми з мантійних клітин. Складний ефір рапаміцину 42 з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою (ССІ-779) являє собою складний ефір раиаміцину. Рапаміцин, відомий також під назвою сиролімус, є макроциклічним триєновим антибіотиком, що виробляється Streptomyces hygroscopicus. У [патентах США 5362718 і 6277983] описаний спосіб одержання і використання складних гідроксіефірів рапаміцину, включаючи ССІ-779. Описано, що ССІ-779 має in vitro і in vivo активність проти деяких типів пухлинних клітин. Передбачається, що ССІ-779 затримує строки прогресування пухлини або строки рецидиву пухлини. Такий механізм дії більш типовий для цитостатичних засобів, ніж для цитотоксичних засобів і схожий з механізмом дії сиролімусу. ССІ-779 зв'язується з цитоплазматичним білком FKBP (РК-зв'язуючим білком) і утворює з ним комплекс, інгібуючий фермент mTOR (мішень для рапаміцину у ссавців, також відомий як FKВР12рапаміцин - асоційований білок [FRAP]). Інгібування активності mTOR-кінази викликає в різних провідних шля хах сигнальної трансдукції гальмування, що включає в себе циіокінстимульовану клітинну проліферацію, трансляцію мРНК для декількох ключових білків, які регулюють фазу G1 клітинного циклу, і інтерлейкін(ІL)-2-індуковану транскрипцію, яка веде до інгібування розвитку клітинного циклу від G1 до S. Лімфома з мантійних клітин, В-лімфоцитарна пухлина, розташована в мантійній зоні лімфатич UA (11) 83697 (13) (21) a200606167 (22) 28.10.2004 (24) 11.08.2008 (86) PCT/US2004/035900, 28.10.2004 (31) 60/517,329 (32) 04.11.2003 (33) US (46) 11.08.2008, Бюл.№ 15, 2008 р. (72) УІТЗІГ ТОМАС Е., КАУФМАНН СКОТТ Х. (73) МЕЙО ФАУНДЕЙШН ФОР МЕДІКАЛ ЕДЬЮКЕЙШН ЕНД РІСЕРЧ (56) WO 03/020266 A, 13.03.2003 HUANG S ET AL: "INHIBITORS OF MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN AS NOVEL ANTITUMOR AGENTS: FROM BENCH TO CLINIC" CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, CURRENT DRUGS, LONDON, GB, vol. 3, no. 2, 2002, pages 295-304, XP001094491 ELIT L: "CCI-779 WYETH" CURRENT OPINION IN INVESTIGATION AL DRUGS, PHARMAPRESS, US, vol. 3, no. 8, August 2002 (2002-08), pages 12491253, XP008037562 C2 2 (19) 1 3 83697 4 них вузлів, являє собою унікальний підтип неходж Лімфома з мантійних клітин залишається важкінської лімфоми (NHL), який відрізняється специкою хворобою для лікування при появі рецидивів, і фічною хромосомною транслокапією гена bсІ-1 (t звичайно лікування пацієнтів проводиться за мно(11; 14) (q13:q32)) і подальшим перевиробництвом жинними схемами з коротким терміном прогресугенною продукту цикліну D1. Протоонкоген bcl-1 вання між лікуванням. (що відповідає за розвиток В-клітинної лімфоУ даному винаході пропонується використати ми/лейкозу) являє собою один з п'яти генів сайта ССІ-779 для виготовлення лікарського препарату 11 хромосоми, що транслокується в MCL (лімфомі для лікування або інгібування росту лімфоми манз мантійних клітин), але при цьому є єдиним геном, тійних клітин у суб'єкта. який експресусться в MCL. Вважається, що щоУ одному аспекті, даний винахід представляє найменше частковою причиною деяких незрозуміфармацевтичну композицію для лікування або лостей в поведінці клітин MCL є унікальний харакінгібування росту лімфоми з мантійних клітин, яка тер лімфоцитів і особливо сайт bcl-1, в стандартній лікарській формі включає ССІ-779 і розташований в 14 хромосомі. фармацевтично прийнятний носій. Приблизно 10% всіх випадків NHL представУ іншому аспекті, даний винахід представляє лено MCL. Середнім віком початку хвороби є вік фармацевтичну упаковку, яка містить курс лікублизько 60 років, і найчастіше хвороба зустрічавання лімфоми з мантійних клітин для одного ється у чоловіків [Decaudin, D., et al., Leuk окремого ссавця, що містить резервуар, який має Lymphoma 37: 181-4(2000)]. Звичайно у пацієнтів ССІ-779 в стандартній лікарській формі. на пізній стадії часто спостерігається залучення З нижченаведеного детального опису даного областей поза лімфовузлами. Наприклад, вияввинаходу стануть очевидними інші аспекти і перелюваний у деяких пацієнтів значний лімфоцитоз ваги даного винаходу. може бути помилково прийнятий за хронічний ліДаний винахід, таким чином, представляє спомфоцитарний лейкоз [Wong, K. F., et al., Cancer 86: сіб і набори, корисні в лікуванні або інгібуванні 850-7 (1999)]. У інших пацієнтів виявляються мноросту лімфоми з мантійних клітин. жинні поліпи в товстій кишці, які можуть бути приВикористовуваний згідно з даним винаходом чиною шлунково-кишкової кровотечі [Hashimoto, термін "лікування" означає лікування ссавця з ліY., et al., Hum Pathol 30: 581-7 (1999)]. Іншим немфомою з мантійних клітин шляхом забезпечення звичайним виявом хвороби вважається широка вказаного ссавця ефективною кількістю ССІ-779 з спленомегалія і мінімальна лімфаденопатія метою інгібування росту лімфоми у такого ссавця, [Molina. T. J., et al., Virchows Arch 437: 591-8 знищення лімфоми, або паліативного лікування (2000)]. Було показано, що у пацієнтів з MCL, на лімфоми. відміну від пацієнтів з іншими низькими гістологічВикористовуваний згідно з даним винаходом ними показниками, прогноз був значно гірше, і сетермін "інгібування" означає гальмування росту редній термін виживаності складав 3-4 роки при появі лімфоми або при прогресуванні лімфоми [Weisenburger, D. D., et al., Am J Hematol 64: 190-6 з мантійних клітин у ссавця, який має таку хворобу (2000); Hiddemann, W., et al., Journal of Clinical або схильного до розвитку такої хвороби, що заOncology 16: 1922-30 (1998); Samaha, H., et al.. безпечує вказаного ссавця ефективною кількістю Leukemia 12: 1281-7, (1998); Callea, V., et al., ССІ-779. Haematologica 83: 993-7 (1998)]. Використовуваний згідно з даним винаходом Лікування MCL залишається проблематичним, термін "забезпечення" означає або безпосереднє незважаючи на доступність пуринових нуклеозидвведення ССІ-779 або введення проліків, похідноних аналогів, трансплантацію стовбурових клітин і го, фармацевтичної солі або аналога ССІ-779, які терапію моноклональними антитілами з ритуксибудуть утворювати ефективну кількість ССІ-779 в мабом. Кожна з цих методик здатна давати канцеорганізмі. Скрізь в даному докладному описі і в рогенні ефекти при MCL, але звичайно хвороба формулі винаходу термін "ССІ-779" охоплює ССІрецидивує і потрібна додаткова терапія. Схеми 779 і такі проліки, похідні, фармацевтичні солі або лікування, яка може вважатися терапією вибору у його аналоги, які забезпечують ефективну кільпацієнтів із знову виявленою, нелікованою MCL, не кість ССІ-779 у суб'єкта. існує. У більшості пацієнтів застосовується комбіОдержання ССІ-779 описано в [патенті США нація ритуксимабу і хіміотерапії - звичайно R5362718, на який посилається даний винахід]. РеCHOP-терапія (ритуксимаб-цитоксан, адріаміцин, гіоспецифічний синтез ССІ-779 описаний в [патенті онковін (вінкристин), преднізон) або комбінація США 6277983, на який посилається даний винапуринових нуклеозидних аналогів і ритуксимабу. хід]. Проте, інший регіоспецифічний спосіб синтезу Пацієнти, у яких бажане застосування високих ССІ-779 описаний в [патентній заявці США терапевтичних доз з підтримкою стовбуровими 10/903062, поданій 30 липня 2004 року, і паралеклітинами, при першій ремісії звичайно піддаються льній міжнародній патентній заявці трансплантації. PCT/US2004/22860, поданій 15 липня 2004 року]. Повна ремісія (ПР) при такому лікуванні досяНезважаючи на те. що в даному винаході погається менш, ніж у 50% пацієнтів з MCL, і у невеказане використання ССІ-779, передбачається, що ликого числа пацієнтів спостерігається тривала в даному винаході замість ССІ-779 можуть засторемісія. При звичайному розвитку подій пацієнт совува тися інші рапаміцини. Термін "рапаміцин" відповідає на хіміотерапію, але звичайно ефект є визначає клас імуносупресивних сполук, які місчастковим, з коротким терміном до прогресування тять основне рапаміцинове ядро. Рапаміцини да[Oinonen, R., et al., European Journal of Cancer 34: ного винаходу включають сполуки, які, при збере329-36 (1998)]. женні імуносупресивних властивостей, як похідні 5 83697 6 рапаміцинового ядра можуть бути хімічно або біоки. Надалі дозу підвищують, поки при конкретних логічно модифіковані. Відповідно, термін "рапаміобставинах не буде досягнутий оптимальний цин" включає складні ефіри, ефіри, оксими, гідраефект. Потім дозу необов'язково знижують протязони і гідроксиламіни рапаміцину, а також гом тижня, двох тижнів або циклу, якщо цe бажано рапаміцини з модифікованими, наприклад шляхом або необхідно. відновлення або окислення, функціональними груФармацевтична композиція переважно являє пами рапаміцинового ядра. Термін "рапаміцин" собою стандартну лікарську форму, наприклад також включає фармацевтично прийнятні солі ратаку, як таблетки, капсули, або шприц-ампули або паміцинів, здатні утворювати такі солі завдяки вмішприц-ручки. У такій формі композиція поділяєтьсту кислих або основних функціональних гр уп. ся на стандартну дозу, що містить адекватні кільРапаміцинові сполуки переважно вибирають з кості активного компонента; стандартною лікарсьрапаміцину [торгова марка сиролімусу кою формою можуть бути пакетовані композиції, наприклад, пакетовані порошки, пляшечки, ампуRapamuneÔ , Wyeth, Madison, NJ] або 42-О-(2ли, заздалегідь наповнені шприци або пакетики, гідроксі)етилрапаміцину. Інші придатні рапаміцини що містять рідини. Стандартною лікарською форвключають, наприклад, АР23573 [Ariad], FK-506. мою може бути, наприклад, безпосередньо капсуRAD001 (еверолімус) і TAFA-93, що є проліками ла або таблетка, або вона може являти собою рапаміцину [Isotechnika Іnс]. Здатність ССІ-779 лікувати або інгібувати ріст адекватну кількість будь-яких таких композицій в пакетованій формі. лімфоми з мантійних клітин визначали в клінічноПероральні склади, що містять активні сполуки му дослідженні. Проводили лікування 18 пацієнтів даного винаходу, можуть містити будь-які загаль(середній вік 72 роки, в межах від 38 до 89 років) ноприйняті пероральні форми, що включають табвнутрішньовенним введенням ССІ-779 в дозі 250мг в 1, 8, 15 і 22 дні 4-тижневого циклу лікуванлетки. капсули, таблетки для повільного розчинення у щічному кармані, пастилки, льодяники і ня, максимально до 12 циклів. У 15 з цих пацієнтів рідини для порожнини рота, суспензії або розчини. була стадія IV, у 2 пацієнтів була стадія III, і у 1 Капсули можуть містити суміші активної сполуки пацієнта була стадія II. Загальний показник реакції (сполук) з інертними наповнювачами і/або розріу відповідь становив 44,4% (довірчий інтервал CI 95%; 24%-68%), і таким чином у цієї групи пацієнджувачами, такими як фармацевтично прийнятний крохмаль (наприклад, зерновий, картопляний або тів відповідав критеріям ранньої ознаки ефективманіоковий крохмаль), цукор, штучні підсолоджуності. У одного пацієнта спостерігалася повна реавачі, порошкоподібна целюлоза, така як кристалічкція (ПР), і у 7 пацієнтів була часткова реакція на і мікрокристалічна целюлози, борошно, жела(ЧР). Тільки у 3 пацієнтів прогресування спостерігалося перед закінченням циклу. На основі ретин, смоли, і т, д. Таблетки можна виготовляти загальноприйнятою компресією, вологою гранулязультатів, одержаних в цьому клінічному досліцією або способами сухої грануляції, і використодженні, показана корисність ССІ-779 в лікуванні вувати фармацевтично прийнятні розріджувачі, або інгібуванні росту лімфоми з мантійних клітин. зв'язуючі засоби, мастильні речовини, дезінтегруПередбачається, що при застосуванні ССІ-779 в лікуванні або інгібуванні росту лімфоми з мантійючі речовини, засоби модифікування поверхні (які містять поверхнево-активні речовини), суспендуюних клітин суб'єкт буде забезпечений тижневим чі або стабілізуючі засоби, що включають стеарат дозуванням від 10 до 250мг ССІ-779 на тиждень. магнію, стеаринову кислоту, тальк, лаурилсульфат Звичайно лікування складається з місячного цикнатрію, мікрокристалічну целюлозу, кальцію карлу, що складається з тижневих введень дози, при цьому можна вибирати тижневі або двотижневі боксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон. желатин, альгінову кислоту, гуміарабік, ксантанову смолу, цикли. Можна провести суб'єкту від одного до двацитрат натрію, силікатні комплекси, карбонат надцяти безперервних місячних циклів. Альтернакальцію, гліцин, декстрин, сахарозу, сорбіт, дикативно, суб'єкт може пройти один цикл, припинити льцію фосфат, кальцію сульфат, лактозу, каолін, лікування, і потім пройти наступний цикл. Пероральний прийом або внутрішньовенне маніт, хлорид натрію, сухий крохмаль і цукрову пудру, але не обмежені вищепереліченим. Перевливання є переважними шляхами введення, при важні засоби модифікування поверхні включають цьому вн утрішньовенне введення є більш переванеіонні і аніонні засоби модифікування поверхні. жним шляхом. Передбачається, що початкові внуТипові приклади засобів модифікування поверхні трішньовенні дози звичайно в десять разів менше, ніж пероральні дози. Наприклад, внутрішньовенні включають полоксамер 188, бензалконію хлорид, стеарат кальцію, кегостеариловий спирт. кетомакдози можуть варіювати від 10мг/на тиждень до рогольний емульгуючий віск, складний ефір сорбі175мг/на тиждень або від 20мг/на тиждень до тану. колоїдний силіконовий діоксид, фосфати, 150мг/на тиждень, або, більш бажано, від 25мг/на додецилсульфат натрію, алюмосилікат магнію і тиждень до 75мг/на тиждень; тоді як пероральні дози можуть варіювати від 100мг/на тиждень до триетаноламін, але не обмежені вищепереліченим. В пероральних складах даного винаходу мо250мг/на тиждень, від 125мг/на тиждень до жуть застосовувати стандартні склади з відстро225мг/на тиждень або від 150мг/на тиждень до ченим або уповільненим вивільненням для зміни 200мг/на тиждень. Точні дози для перорального, абсорбції активної сполуки (сполук). Пероральні парентерального, назальною або ендобронхіального введення будуть визначені лікуючим лікарем склади можуть також складатися з активного компонента, який вводиться з водою або фруктовим на основі досвіду лікування конкретного суб'єкта. соком, що містить при необхідності адекватні соЗвичайно загалом лікування буде починатися любілізатори або емульгатори. Переважні перораз малих доз, менших ніж оптимальна доза сполу 7 83697 8 льні склади для складного ефіру рапаміцину 42 з продукту можна об'єднати етанол і пропіленглі3-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою коль, при цьому підвищена кількість етанолу в кислотою розкриваються в опублікованій [патентсуміші звичайно приводить до більшої хімічної ній заявці US 2004-0077677 A1 (також USSN стабільності. Переважна концентрація етанолу в 10/663506), на яку посилається даний винахід]. суміші складає від 30 до 100% об'ємних співвідноУ деяких випадках може бути бажаним застошень (об./бо.). сування сполук у формі аерозолю безпосередньо У даному варіанті здійснення стабільність ССІв дихальних шляха х. 779 в парентерально прийнятному спиртовому Сполуки можуть також вводитися парентераспіврозчиннику підвищується шляхом додавання льно або внутрішньочеревинно. Як вільна основа до складу антиоксиданту. Прийнятні антиоксиданабо фармакологічно прийнятна сіль, розчини або ти включають лимонну кислоту, d, 1-a-токоферол, суспензії цих активних сполук можуть бути виго тоBHA (бутилоксіанізол), BHT (бутилоксітолуол), влені у воді, відповідно змішаній з сурфактантом, монотіогліцерин, аскорбінову кислоту, пропілгалат таким як гідроксипропілцелюлоза. Дисперсію можі їх суміші, але не обмежені вищепереліченим. на виготовляти в гліцерині, рідкому поліетиленгліПарентеральні склади, корисні в цьому варіанколі і їх суміші в маслі. При звичайних умовах збеті здійснення даного винаходу, звичайно будуть рігання і використання ці склади містять містити антиоксидантний компонент (компоненти) консерванти для запобігання росту мікроорганізв концентрації, що знаходиться в межах від мів. 0,001% до 1% співвідношення ваги до об'єму Фармацевтичні форми, придатні для викорис(ваг./об.), або від 0,01% до 0,5% ваг./об. конценттання у вигляді ін'єкцій, включають стерильні водні рату співрозчинника, хоч можуть бути бажаними і розчини або дисперсії і стерильні порошки для більш низькі або високі концентрації. Особливо екстемпорального приготування стерильних розбажаним з антиоксидантів є d, 1-a-токоферол, і він чинів для ін'єкцій або дисперсії. У всіх випадках використовується в концентрації від 0,01 до 0,1% лікарська форма повинна бути стерильною і повиваг./об. з переважною концентрацією 0,075% нна бути настільки рідкою, щоб введення через ваг./об. концентрату співрозчинника. шприц було легким. Вона повинна бути стабільною У деяких варіантах здійснення антиоксидантв умовах виготовлення і зберігання і повинна збений компонент складу даного винаходу також прорігати стійкість проти забруднюючої дії мікрооргаявляє хелатоподібну активність, Приклади таких нізмів, таких як бактерії і гриби. Носієм може бути хелато утворюючи х засобів включають, наприклад, розчинник або дисперсійне середовище, що міслимонну кислоту, оцтову кислоту і аскорбінову тить, наприклад, воду, етанол, багатоатомні спиркислоту (які в даних складах можуть діяти і як клати (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий сичний антиоксидант і як хелатоутворюючий заполіетиленгліколь), їх придатні суміші і рослинні сіб). Інші хелато утворюючі засоби включають такі масла. Переважні склади для ін'єкцій складного матеріали, які здатні зв'язуватися з іонами металів ефіру рапаміцину 42 з 3-гідрокси-2в розчині, такому як етилендіамінтетраоцтова кис(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою лота (ЕДТА), її солі або амінокислоти, такі як глірозкриті в [патенті US 2004-0167152 (також USSN цин, які здатні підвищувати стабільність ССІ-779. У 10/626943), на який посилається даний винахід]. деяких варіантах здійснення компоненти з хелатоУ даному варіанті здійснення склад для ін'єкутворюючою активністю включені в склади даного цій, корисний в даному винаході, забезпечує конвинаходу як єдиний "антиоксидантний компонент". центрат співрозчинника ССІ-779, що містить, як Як правило, при дії як хелатоутворюючі засоби, описано вище, парентерально прийнятний розтакі зв'язуючі метал компоненти використовуються чинник і антиоксидант, і містить парентеральний в нижній межі діапазону концентрацій антиоксидасклад ССІ-779, що складається з ССІ-779, пареннтного компонента, що забезпечується даним витерально прийнятного розчинника, антиоксиданта, находом. У одному прикладі лимонна кислота підрозчинника, що розбавляє, і сурфактанта. Будьвищує стабільність ССІ-779 при використанні в який корисний в даному винаході заданий склад концентрації менше 0,01% ваг./об. Більш високі може містити множину інгредієнтів з компонентів концентрації являють собою менш стійкі розчини, і кожного класу. Наприклад, парентерально прийнятаким чином, є менш бажаними як продукти для тний розчинник може включати неспиртовий розтривалого зберігання в рідкій формі. Додатково, чинник, спиртовий розчинник або їх суміші. Притакі хелатоутворюючі засоби можуть використовуклади придатних неспиртових розчинників ватися в комбінації з іншими антиоксидантами як включають, наприклад, диметилацетамід, диметичастка антиоксидантного компонента даного виналсульфоксид або ацетонітрил або їх суміші. ходу. Наприклад, прийнятний склад може містити і "Спиртовий розчинник" може містити один або лимонну кислоту і d, 1-a-токоферол. Фахівці в дабільше спиртів як спиртовий компонент розчинниній галузі техніки можуть легко визначити оптимака складу. Приклади розчинників, корисних в склальні концентрації для вибраних антиоксидантів на дах даного винаходу, без обмеження включають основі інформації, що забезпечується в даному етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 300, винаході. поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600, поПереважно, що в деяких варіантах виго товліетиленгліколь 1000 або їх суміші. Ці співрозчинлення парентеральних складів, корисних в даному ники є особливо бажаними, оскільки розкладання винаході, преципітація ССІ-779 після розбавлення шляхом окислення і лактонового розпаду зустрічаводними інфузійними розчинами або кров'ю, запоється у цих співрозчинників в меншій мірі. Додатбігається за допомогою сурфактанта, що міститься ково, для одержання менш вогненебезпечного в розріджувальному розчині. Найбільш важливим 9 83697 10 компонентом розріджувача є парентерально придо близько 10% ваг./об. складу. Спиртовий розйнятний сурфактант. Одним особливо бажаним чинник може, наприклад складати від близько 10% сур фактантом є полісорбат 20 або полісорбат 80. до близько 90% ваг./об. складу. Однак фахівці в даній галузі техніки можуть легко Парентеральні склади, корисні в даному винавибирати інші відповідні сурфактанти з числа соході, можуть використовуватися для виробництва лей жовчних кислот (тауро холатів, глікохолатів, лікарської форми, яка придатна для введення у холатів деоксихолатів, і т. д.), які необов'язково вигляді прямої ін'єкції або у вигляді доповнення до сполучені з лецитином. Альтернативно, як сурфастерильних інфузійних рідин для внутрішньовенктант в розріджувачі можна використати етоксилоного вливання. вані рослинні масла, такі як пегильована кастороЗ метою розкриття даного винаходу мається ва олія [наприклад, такі, як касторова олія ПЕГ 35, на увазі, що трансдермальне введення включає яка є в продажу, наприклад, під назвою Cremophor всі види введення через поверхню тіла і через EL, BASF], вітамін E токоферолу пропіленгліколь внутрішні покриви природних отворів тіла, що сукцинат (Vitamin E TGPS), і співполімерний блок включають епітеліальні тканини і слизові оболонполіоксіетилен-поліоксипропілен, також як і інші ки. Таке введення можна здійснювати з викорисчлени сімейства полісорбатів, такі як полісорбат танням сполук даного винаходу, або їх фармацев20 або полісорбат 60. Інші компоненти розріджутично прийнятних солей, в лосьйонах, кремах, вача можуть включати в себе воду, етанол, поліпінах, пластирах, суспензіях, розчинах, і супозитоетиленгліколь 300, поліетилен 400, поліетилен ріях (ректальних і вагінальних). 600, поліетилен 1000 або суміші, які містять один Трансдермальне введення можна виконувати або більше вказаних поліетиленгліколей, пропілеза допомогою трансдермального пластиру, що нгліколей і інших парентерально прийнятних співмістить активну сполуку і інертний до активної розчинників або засобів, регулюючих осмоляльсполуки носій, що не є токсичним для шкіри, і ність розчину, таких як хлорид натрію, лактозу, сприяє доставці засобу для системної абсорбції в маніт або інший парентерально прийнятний цукор, кров'яне русло через шкіру. Носій може приймати поліоли і електроліти. Передбачається, що сур фачисленні форми, такі як креми і мазі, пасти, гелі і ктант буде містити від 2 до 100% ваг./об. розріоклюзійні пристрої. Креми і мазі можуть бути в'язджувального розчину, від 5 до 80% ваг./об., від 10 кими рідинами або напівтвердими емульсіями типу до 75% ваг./об., від 15 до 60% ваг./об., і, переваж«масло-в-воді» або «вода-в-маслі». Також можуть но, щонайменше 5% ваг./об. або щонайменше бути придатними пасти, що містять абсорбуючі 10% ваг./об. розріджувального розчину. порошки, дисперговані в нафті або гідрофільній Парентеральний склад, корисний в даному нафті, що містить активний компонент. Для вивівинаході, можна виготовляти у вигляді монорозчильнення активного компонента в кров'яне русло ну, або, переважно, його можна виготовляти у виможна використати різноманітні оклюзійні пригляді концентрату співрозчинника, що містить ССІстрої, такі як напівпроникна мембрана, що покри779, спиртовий розчинник і антиоксидант, який ває резервуар, який містить активний компонент, з згодом з'єднують з розріджувачем, що містить носієм або без носія, або матрицю, що містить розріджувальний розчин і придатний сурфактант. активний компонент. Інші оклюзійні пристрої відомі Перед використанням концентрат співрозчинника в спеціальній літературі. змішують з розріджувачем, що містить розріджуСклади супозиторіїв можна виготовляти із завальний розчин і сурфактант. Коли ССІ-779 вигогальноприйнятих матеріалів, що включають масло товляють згідно з даним винаходом у вигляді конкакао, з додаванням воску або без додавання восцентрату співрозчинника, концентрації ССІ-779, ку для зміни температури плавлення супозиторіїв, що міститься в концентраті, можуть складати від і гліцерин. Також можна використовувати водороз0,05мг/мл, від 2,5мг/мл, від 5мг/мл, від 10мг/мл або чинні основи супозиторіїв, такі як поліетиленгліколі від 25мг/мл до близько 50мг/мл. Концентрат можз різною молекулярною вагою. на змішувати з розріджувачем до співвідношення Компоненти даного винаходу можуть бути приблизно 1 частини концентрату на 1 частину представлені у вигляді набору. Таким чином даний розріджувача, що в результаті дасть парентеральвинахід включає продукт, що містить ССІ-779, для ні склади, що мають концентрацію ССІ-779 від застосування в лікуванні або інгібуванні росту лі1мг/мл, від 5мг/мл, від 10мг/мл, від 20мг/мл до мфоми з мантійних клітин у потребуючого цього близько 25мг/мл. Наприклад, концентрація ССІссавця суб'єкта. Даний винахід також включає фа779 в парентеральному складі може складати від рмацевтичну упаковку, що містить курс лікування близько 2,5 до 10мг/мл. У об'єм даного винаходу лімфоми з мантійних клітин для одного окремого також входить використання складів, що мають ссавця суб'єкта, вказана упаковка містить ССІ-779 менші концентрації ССІ-779 в концентраті співрозабо 42-О-(2-гідроксі)етилрапаміцину в стандартній чинника, і склади, у яких співвідношення більше, лікарській формі. У одному варіанті здійснення ніж одна частина концентрату на 1 частину розріпродукт містить ССІ-779 в готовій для введення джувача, наприклад, співвідношення об'ємів конформі. Альтернативно, продукт може містити ССІцентрат: розріджувач, що складає близько 1:1,5, 779 у вигляді концентрату, який можна змішувати з 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, або 1:9об./об. і так далі, до паренвідповідним розріджувачем, що необов'язково містеральних складів ССІ-779, що мають концентратиться у вказаному продукті. У ще одному варіанті цію ССІ-779 до нижчого рівня виявлення. здійснення продукт містить ССІ-779 в твердій фоЗвичайно антиоксидант може складати від рмі і, необов'язково, окрему ємність з придатним близько 0,0005 до 0,5% ваг./об. складу. Сурфакрозчинником або носієм для ССІ-779. Інші компотант, наприклад, може складати від близько 0,5% ненти набору, наприклад, інструкції з розбавлення, 11 83697 12 змішування і/або введення продукту, інформація ної дози в 175, 125, 75, або 50мг. Не повинні були про інші речовини, що містяться, шприци, голки, і профілактично застосовуватися фактори росту т. д., буде легко зрозуміла фахівцям в даній галузі лейкоцитів у пацієнтів як підтримуюче лікування, їх техніки. можна було застосовувати при нейтропенії за розНаступні приклади є ілюстративними, але не судом лікаря. Можливе застосування еритропоеобмежуючими даний винахід. тину. Приклад 1 - Протипухлинна активність ССІ-779 Після 1, 3 і 6 циклів проводили обстеження для рецидивуючої лімфоми з мантійних клітин: II пацієнтів, і відповідь оцінювали згідно з міжнародфаза досліджень, що проводяться північною ними робочими критеріями. [В. D. Cheson, et al, центральною групою по лікуванню раку (North "Report of an International Workshop to Standardize Central Cancer Treatment Group). Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphomas", Для лімфоми з мантійних клітин (MCL) харакJournal of Clinical Oncology, VoI 17, Issue 4 (April), терна транслокація t(11; 14), що приводить до 1999: 1244]. Пацієнти, у яких виявлялося постійне надпродукції цикліну D1, що бере участь у шляху прогресування, або пацієнти, у яких хвороба після синтезу фосфатидилінозитал-3-кінази (РІ3K). У 6 циклів мала стійкий характер, припиняли участь цьому дослідженні вивчалося, чи може ССІ-779, у дослідженні. Пацієнти, що мали повну ремісію який інгібує шлях РІ3K на рівні мішені для рапамі(ПР) або часткову ремісію (ЧР) протягом 6 місяців, цину у ссавців (mTOR), викликати канцерогенні повинні були одержувати 2 цикли лікування після ефекти у хворих з MCL. ПР або лікування протягом всіх 12 місяців у випадА. Пацієнти і способи ку ЧР і потім спостерігатися без додаткової терапії. Дослідження проводилося спільною групою з Одноетапне дослідження у II фазі з часовим Північною центральною групою по лікуванню раку аналізом проводили для пропорційної оцінки паці(North Central Cancer Treatment Group, NCCTG). єнтів, що раніше лікувалися з лімфомою з мантійПацієнти відповідали умовам цього дослідження, них клітин, що досягли ЧР або поліпшення після якщо вони попередньо одержували лікування і у лікування ССІ-779. Це дослідження було розробних був рецидив. Кількість попередніх курсів тералене з метою тестування нульової гіпотези про те, пії не була ніяким обмеженням для дослідження. що істинний рівень реакції у відповідь в більшості Всі гістологічні аналізи основними патологічними випадків становив 0,05. Найменший рівень реакції дослідженнями підтверджували наявність лімфоу відповідь, який вказував би, що у конкретної груми з мантійних клітин. Позитивний аналіз на цикпи пацієнтів конкретний режим потребував додатлін-D1 вимагав імуногістохімічного дослідження кового вивчення, становив 0,20. Проект був вироабо виявлення транслокації t(11; 14) способом блений на основі параметрів і допущень флуоресцентної гібридизації in situ (FISH). З боку двоетапного проекту Simon MinMaxÔ , але наропацієнтів було потрібно, щоб хвороба піддавалася щування в ньому не припинялося для часового вимірюванню за розмірами лімфатичних вузлів аналізу. Для цього дослідницького проекту було або пухлинного утворення, що складає ³2см або потрібно максимум 32 пацієнта, що піддаються за злоякісним лімфоцитозом з абсолютною кількісоцінці, і в цьому проекті часовий аналіз був проведений після того, як були набрані 18 пацієнтів, і тю лімфоцитів (ALC) ³5000; за тривалістю життя, вони спостерігалися протягом щонайменше 24 що складає ³3 місяця, за станом працездатності тижнів. У цю групу пацієнтів були додатково вклюпо ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, чені 3 пацієнти (для максимальної загальної кільсхідна спільна онкологічна група), що становить 0, кості 35 пацієнтів), для пояснення причин можли1, або 2; за абсолютною кількістю нейтрофілів вих невідповідностей вимогам, відсторонення від (ANC) ³1000; за кількістю тромбоцитів ³75000; за досліджень перед введенням лікарського засобу, гемоглобіном 8г/дл; за сироватковим креатиніном, або серйозних порушень. Однак, для оцінки критещо складає £2х-кратну верхню межу норми (UNL); ріїв висновку по цьому проекту використовували за сироватковим білірубіном £1,5 UNL; за сироваттільки перші 32 пацієнти, що піддаються оцінці. ковим холестерином £350мг/дл; і за тригліцеридаБула необхідність спостереження у часовому анами £400мг/дл. У пацієнтів не повинно було бути лізі щонайменше однієї реакції у відповідь у перураження центральної нервової системи або BIЛших з 18 пацієнтів, що піддаються оцінці для проінфекції. довження нарощування. До моменту заключних Пацієнтам вводили постійну дозу в 250мг ССІдосліджень, було потрібно усього чотири або бі779, розбавленого 250мл фізрозчину, і що доставльше реакцій у відповідь для визначення, що таляється внутрішньовенно (в/в) протягом більше 30 кий режим підтверджує додаткову оцінку у цієї грухвилин. Заздалегідь пацієнтам в/в вводили дифенпи пацієнтів. Розраховували співвідношення гідрамін в дозі 25-50мг. Лікування було розраховареакцій у відповідь, і були розраховані 90% точних не на тиждень, і циклом вважалися 4 тижні. Кожбіномшальних довірчих інтервалів (CI) для істинний тиждень проводили повний аналіз крові і ного рівня реакцій у відповідь (у всі х набраних павводили повну дозу, якщо кількість тромбоцитів цієнтів, які відповідали критеріям) з припущенням, складала 50000 і ANC складало ³1000, і не було 3 що розподіл кількості реакцій у відповідь був бінорівня негематологічної токсичності (використовуюмінальним. чи 2 варіант загальноприйнятих критеріїв токсичТривалість реакції у відповідь визначали як ності NCI - NCI Common Toxicity Criteria version 2). час від дати зареєстрованої реакції у відповідь до У пацієнтів, що не відповідали критеріям для подати прогресування. Цензурували пацієнтів, які вторного лікування, підтримували вказану дозу до перервали лікування внаслідок інших причин (навидужування, і потім дозу модифікували до постійприклад, побічних реакцій, відмови від подальшого 13 83697 14 лікування), на той момент. Час до прогресування Всі 35 пацієнтів були включені в дослідження визначали як час з моменту реєстрації до дати на аналіз безпеки і переносимості. Під час вливанпрогресування. Пацієнти, які померли без ознак ня протягом 30 хвилин ССІ-779 добре переносився прогресування хвороби, були цензуровані на моі не виявлялося будь-якої значній токсичності. Осмент їх останньої оцінки. Якщо пацієнт помер без новною причиною скорочення дози була тромбопідтвердження прогресування хвороби, вважалоцитопенія, швидко оборотна шляхом відміни ліся, що у пацієнта хвороба прогресувала на момент карського засобу звичайно тільки на один тиждень. смерті, якщо не було достатньо підтверджених Тільки трьом пацієнтам було потрібне переливандоказів для висновку - що на момент смерті проня тромбоцитарної маси, і чотирьом пацієнтам гресування не спостерігалося. Час припинення було потрібне переливання еритроцитарної маси. активного лікування визначали як час від реєстраУ тринадцяти пацієнтів спостерігалися інфекції 3 ції до дати прийняття рішення про відміну активнорівня без супутньої нейтропенії; у двох пацієнтів го лікування у пацієнта. У пацієнтів, які продовжуспостерігалася нейтропенія на фоні лихоманки, і вали лікування на момент цих досліджень, троє мали інфекцію (3 рівня) з нейтропенією. У проводили цензурування на момент їх останньої одного пацієнта розвинувся правосторонній нижній оцінки. Повне доживання визначали як час від репараліч рухового лицьового нерва (параліч Белла) єстрації до смерті внаслідок будь-якої причини. і зміни психічного статусу, і він переніс ЯМР скануКожний розподіл цих критичних точок часу до навання і аналіз спинномозкової рідини, які не підстання подій оцінювали з використанням способу твердили ознаки причетності MCL. Фахівці зробиКаплана-Мейера [JM Bland and DG Altman, ли висновок, що це був ідіопатичний параліч "Survi val probabilities (the Kaplan-Meier method), Белла, що стало насправді кінцевим рішенням. Не "BMJ, 317 (7172): 1572 (Dec. 1998)]. можна було встановити або виключити можливі В. Характеристики пацієнтів взаємовідносини з ССІ-779. У пацієнтів з порушенЗагальна кількість пацієнтів, вибраних для ням чіткості зору був діагностований ретиніт внацього дослідження, становила 35 чоловік. Один слідок реактивації цитомегаловірусної інфекції пацієнт виявився невідповідним критеріям після (CMV). У анамнезі пацієнта був C MV ретиніт до того, як в патологічному обстеженні було виявлене реєстрації в цьому дослідженні, але на момент негативне фарбування на циклін-D1, незважаючи початку дослідження інфекція не була очевидною. на те, що гістологічний аналіз відповідав MCL. В Найбільш частими побічними ефектами всіх основном} пацієнтами були дорослі старшого віку, рівнів були тромбоцитопенія (100%), гіперглікемія при середньому віці 70 років (в діапазоні від 38 до (91%), анемія (66%), нейтропенія (77%), підвищен89 років). Більшість пацієнтів (91%) мала IV стадію ня вмісту тригліцеридів (77%), запалення слизових хвороби і раніше піддавалася багаторазовому ліоболонок (71%), слабкість (66%), інфекція без сукуванню, маючи в середньому 3 попередніх курси путньої нейтропенії (63%), висип (51%), нудота терапії (середнє значення 4; діапазон від 1 до 11). (49%), втрата ваги (46%), підвищення AST, патоУ більшості пацієнтів безуспішно застосовувався логічна зміна смаку (43%), втрата апетиту (40%), ритуксимаб, алкілуючі засоби, такі як циклофосгіперхолестеринемія (40%) і сенсорна нейропатія фамід, і антрацикліни, такі як доксорубіцин. Більше (37%). Не повідомлялося ні про яке-небудь явище половини пацієнтів одержували пуринові нуклео5 рівня (тобто смерті під час лікування). зидні аналоги. У плані переносимості режиму лікування тільC. Клінічні Результати ки 4 пацієнта закінчили дослідження за розроблеСумарний показник реакції у відповідь (ORR) ною схемою (1 ПР, 2 ЧР, і 1 пацієнт зі стабільною становив 38% (13/34; 90% CI: 24-54%) при 1 ПР, і хворобою, які закінчили всі 12 циклів). З 28 пацієн12 часткових ремісіях. Реакція у відповідь пухлини тів, що залишилися, які припинили лікування, одвідбувалася швидко, при середньому часі до реаному пацієнту проводили альтернативну терапію кції у відповідь, що складав 1 місяць (варіабельбез прогресування, 7 пацієнтів припинили лікуванність від 1 до 8). Вісім реакцій у відповідь наступиня внаслідок побічних реакцій, 4 пацієнти відмовили після оцінювання першого циклу, три реакції у лися від подальшого лікування, один пацієнт відвідповідь було зареєстровано після 3 циклів, і по сторонений від дослідження внаслідок інших одній реакції у відповідь відмічено після 4 і 8 місямедичних проблем, і у 15 пацієнтів в терапії був ців оцінювання. Середня тривалість реакції у відпрогрес. Зазначено, що ті пацієнти, які відмовилиповідь для цих 13 респондентів становила 5,7 міся від подальшого лікування або припинили лікусяців (95% CI: 4-13,2 місяців). На час цих вання внаслідок інших медичних проблем, припидосліджень, у 3 пацієнтів продовжувало проводиняли цей режим лікування значною мірою тися лікування. внаслідок побічних реакцій нижчого рівня і відчутСередня тривалість життя пацієнтів становила ного зниження якості життя. Середній час припи11 місяців (варіабельність від 6,7 до 24,6 місяців). нення лікування становив 3,7 місяці (95% CI: 3-6,2 Загалом, у 29 пацієнтів спостерігалося прогресумісяців). вання хвороби, і 22 пацієнти померли. Пацієнтів Зниження дози було потрібно у всіх, але особбез підтвердження смерті на фоні прогресування ливо у 4 пацієнтів. Дев'ять пацієнтів могли одерхвороби не було. Середній час прогресування стажати 250мг щотижня протягом в середньому 2,5 новив 6,2 місяців (95% CI: 3,8-9,4 місяців). Середциклів (варіабельність від 1 до 8); у інших було ня повна виживаність становила 12 місяців (95% потрібне зниження дози в першому циклі. Двом з 6 CI: від 6,7 місяців до часу, що ще не наступив). пацієнтів, що одержали більше одного циклу, зреD. Безпека і переносимість штою було потрібне зниження дози. Середня доза, одержана протягом місяця дослідження, станови 15 83697 16 ла 175мг у всі х пацієнтів; 125мг у пацієнтів з реакПриклад 2 - Протипухлинна активність низької цією у відповідь; і 175мг у пацієнтів, що не мали дози єдиного засобу ССІ-779 у разі рецидиву лімреакції у відповідь. фоми з мантійних клітин Пацієнти, що мали реакцію у відповідь і що У II фазі досліджень ССІ-779 були зареєстропродовжували одержувати CCI-779 протягом тривані одинадцять пацієнтів з MCL (4 несприйнятливалих періодів, зазнавали патологічну зміну смаку, вих пацієнти, 7 пацієнтів з рецидивом, у віковому що призводило до зниження апетиту і втрати ваги. діапазоні від 55 до 85 років) і одержували лікуванУ одного пацієнта з частковою реакцією у відпоня, як описано вище в Прикладі 1, з тим виключенвідь спостерігалася втрата ваги 3 рівня внаслідок ням, що вони одержували в 10 разів більш низьку дисгевзії, і він не зміг повторно почати лікування дозу, ніж в Прикладі 1, тобто 25мг/на тиждень. ССІ-779. Хоч запалення слизової оболонки було Вісім пацієнтів (73%) мали 4 стадію, двоє (18%) звичайним явищем, але були виявлені два випадмали 3 стадію, і у 4 пацієнтів (36%) виявлено ³2 ки 1 або 2 рівня. позавузлових області. Пацієнти одержували попеВідомо, що ССІ-779 може викликати тромборедню терапію в середньому 3 рази (варіабельцитопенію, і в цьому дослідженні це дійсно було ність від 1 до 7) і 3 пацієнтів були несприйнятливі найбільш частим побічним ефектом. Було декілька до свого останнього лікування. причин, через які тромбоцитопенія часто зустрічаСумарний рівень реакції у відповідь становив лася в цьому дослідженні. По-перше, пацієнти 64% (7/11) з 7 ЧР (64%). могли бути включені в протокол з тромбоцитопеніПриклад 3 - Доза ССІ-779, згадана в Прикладі єю 1 рівня (³75000) і одержувати 100% дози ССІ1 або Прикладі 2, упакована в ємність для забез779 при кількості тромбоцитів, що складала печення курсу лікування пацієнта Всі визначені документи, включені в даному ³50000 (2 рівень). По-друге, набрані для цього винаході з посиланням. Фахівець в даній галузі дослідження пацієнти, заздалегідь піддавалися техніки визнає, що незначні модифікації описаних важкій терапії, і по-третє, у більшості пацієнтів у варіантах здійснення умов і способів, описаних в була інфільтрація кісткового мозку клітинами MCL, даному винаході, можуть варіювати без відхиленщо було причиною ослаблення резервів кісткового ня від даного винаходу. Така незначна модифікамозку. ція і варіанти знаходяться в об'ємі даного винахоЄдиний засіб ССІ-779 мав істотну протипухду, що визначено наступною формулою винаходу. линну активність у разі рецидиву MCL. Це дослідження продемонструвало, що ССІ-779 має терапевтичну корисність. Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601