Расагілінові формуляції з поліпшеною однорідністю вмісту

1. Суміш частинок фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану, де більш ніж 90 % загальної кількості за об'ємом частинок R(+)N-пропаргіл-1-аміноінданової солі мають розмір менше ніж 250 мікрон. 2. Суміш за п. 1, де більш ніж 90 % загальної кількості за об'ємом частинок R(+)-N-пропаргіл-1аміноінданової солі мають розмір менше ніж 220 мікрон. 3. Суміш за п. 2, де більш ніж 90 % загальної кількості за об'ємом частинок R(+)-N-пропаргіл-1аміноінданової солі мають розмір менше ніж 200 мікрон. 4. Суміш за будь-яким з пп. 1-3, де щонайменш 90 % загальної кількості за об'ємом частинок R(+)-Nпропаргіл-1-аміноінданової солі мають розмір більш ніж 6 мікрон. 5. Суміш за будь-яким з пп. 1-4, де фармацевтично придатною сіллю є тартрат, езилат, мезилат або сульфат. 6. Суміш за п. 5, де фармацевтично придатною сіллю є мезилатна сіль. 7. Тверда композиція, що містить кількість суміші частинок за будь-яким з пп. 1-6 та носій. 8. Тверда композиція за п. 7, що містить терапевтично ефективну кількість суміші частинок та фармацевтично придатний носій. 9. Тверда композиція за будь-яким з пп. 7 або 8, де суміш частинок та носій складають гранулят. 10. Композиція за п. 9 в твердій дозованій формі. 2 (19) 1 3 88186 4 26. Спосіб виготовлення твердої композиції, при якому: a) піддають партію частинок фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану розтиранню; b) змішують продукт етапу а) з носієм для утворення грануляту; c) визначають однорідність суміші грануляту; та d) формують композицію з грануляту, тільки якщо однорідність суміші грануляту відповідає визначеним критеріям, щоб виготовити композицію. 27. Спосіб за п. 26, де встановленими критеріями є однорідність суміші від 90 % до 110 % та відносне стандартне відхилення менше ніж 2 %. 28. Спосіб за п. 26, де встановленими критеріями є однорідність суміші від 95 % до 105 % та відносне стандартне відхилення менше ніж 2 %. 29. Спосіб за будь-яким з пп. 26-28, де формування етапу с) включає виготовлення твердої дозованої форми. 30. Спосіб за п. 29, де формування етапу с) включає виготовлення оральної дозованої форми. 31. Спосіб за п. 30, де оральною дозованою формою є таблетка. 32. Спосіб за будь-яким з пп. 29-31, при якому додатково визначають однорідність вмісту твердої дозованої форми. 33. Спосіб за п. 32, при якому додатково кваліфікують тверду дозовану форму як придатну компо зицію, тільки якщо однорідність вмісту відповідає встановленим критеріям. 34. Спосіб за п. 33, де встановленими критеріями є однорідність вмісту від 95 % до 105 %. 35. Спосіб за п. 33, де встановленими критеріями є відносне стандартне відхилення однорідності вмісту менше ніж 4 %. 36. Спосіб за п. 33, де встановленими критеріями є відносне стандартне відхилення однорідності вмісту менше ніж 3 %. 37. Спосіб за п. 33, де встановленими критеріями є відносне стандартне відхилення однорідності вмісту менше ніж 2 %. 38. Спосіб за будь-яким з пп. 26-37, при якому додатково після етапу с) зменшують розмір частинок фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-lаміноіндану будь-якої партії, яка не відповідає встановленим критеріям. 39. Спосіб за будь-яким з пп. 26-37, де етап b) включає зменшення розміру частинок фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану. 40. Спосіб за будь-яким з пп. 38 або 39, де на етапі зменшення частинки фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану розмелюють. 41. Тверда фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану, виготовлена способом за будь-яким одним з пп. 18-40. В усій заявці згадуються різні публікації, опубліковані заявки на патенти та опубліковані патенти. Розкриття цих публікацій в усій їх повноті включені посиланням в дану заявку, щоб докладніше описати галузь техніки, до якої належить даний винахід. Даний винахід стосується формуляцій енантіомеру R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндан (далі згадується як R(+)PAI або расагілін), який являє собою селективний необоротно діючий інгібітор В-форми ферменту моноаміноксидаза, який застосовують, наприклад, для лікування хвороби Паркінсона. Фермент моноаміноксидаза згадується в даному описі як МАО, а її В-форма - як МАО-В. Патент США № 5532415 розкриває R(+)-Nпропаргіл-1-аміноіндан, його виготовлення та його різні фармацевтично придатні солі. Патент США № 6126968 розкриває фармацевтичні композиції, що містять R(+)PAI. Показали, що R(+)PAI та його солі є селективними інгібіторами МАО-В, що застосовують при лікуванні хвороби Паркінсона та різних інших станів. Хоча раніше не ідентифікували як проблему для R(+)PAI, лікарська речовина може складатися з частинок, що є перешкодою, наприклад, через розмір та форму, для гомогенного розподілу лікарської речовини у таблетованій суміші. Якщо для виготовлення таблеток застосовувати таку лікарську речовину без додаткової обробки, то таблетки, утворені таким чином, не будуть мати достатню однорідність вмісту та не будуть мати придатний вміст лікарського засобу (наприклад, патент США № 5622720). Показали, що недостатня однорідність вмісту спричиняє помітне зниження біодоступності. Недостатня однорідність вмісту може також спричиняти токсичність, якщо кількість лікарської речовини занадто висока. Через підвищену увагу до біодоступності та безпеки нормативні відомства, такі як Фармакопея Сполучених Штатів Америки (USP), ввели багатоступеневий аналіз однорідності вмісту, який включає 1) оцінювання десяти таблеток для забезпечення того, що відносне стандартне відхилення (RSD) вмісту активної речовини менше ніж або дорівнює 6,0%, та жодне значення не виходить з діапазону 85-115%; та 2) оцінювання ще двадцяти таблеток для гарантії того, що RSD усіх тридцяти таблеток менше ніж або дорівнює 7,8%, не більш ніж одне значення виходить з діапазону 85-115%, та жодне значення не виходить з діапазону 75125% встановленого вмісту. За даним винаходом з'ясували, що певні розподіли розміру частинок проявляють сприятливий вплив на однорідність вмісту твердих фармацевтичних композицій R(+)PAI. Розмелювання, а також інші способи, можна застосовувати для зміни розподілу розміру частинок (далі "PSD") R(+)PAI для забезпечення більшої однорідності вмісту лікарського препарату. Метою даного винаходу є забезпечення однорідності вмісту лікарських препаратів, що містять R(+)PAI, при якому розмелюють R(+) частинки для 5 зменшення розміру частинок. Даний винахід передбачає суміш частинок фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану, де більш ніж 90% загальної кількості за об'ємом частинок R(+)-N-пропаргіл-1аміноінданової солі мають розмір менше ніж 250 мікрон. Даний винахід також передбачає спосіб виготовлення композиції, який включає зниження розміру частинок фармацевтично придатної солі R(+)N-пропаргіл-1-аміноіндану до розміру частинок менше ніж 250 мікрон. На Фігурі 1 зображено частинки мезилату R(+)PAI перед розмелюванням. Мікрофотографію виконали у суспензії парафінового масла та при збільшенні 80Х. На Фігурі 2 зображено частинки мезилату R(+)PAI після розмелювання. Мікрофотографію виконали у суспензії парафінового масла та при збільшенні 80Х. Даний винахід стосується суміші частинок фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану, де більш ніж 90% загальної кількості за об'ємом частинок R(+)-N-пропаргіл-1аміноінданової солі мають розмір менше ніж 250 мікрон. За наступним варіантом здійснення більш ніж 90% загальної кількості за об'ємом частинок R(+)N-пропаргіл-1-аміноінданової солі мають розмір менше ніж 240 мікрон. За наступним варіантом здійснення більш ніж 90% загальної кількості за об'ємом частинок R(+)N-пропаргіл-1-аміноінданової солі мають розмір менше ніж 230 мікрон. За наступним варіантом здійснення більш ніж 90% загальної кількості за об'ємом частинок R(+)N-пропаргіл-1-аміноінданової солі мають розмір менше ніж 220 мікрон. За наступним варіантом здійснення більш ніж 90% загальної кількості за об'ємом частинок R(+)N-пропаргіл-1-аміноінданової солі мають розмір менше ніж 210 мікрон. За наступним варіантом здійснення більш ніж 90% загальної кількості за об'ємом частинок R(+)N-пропаргіл-1-аміноінданової солі мають розмір менше ніж 200 мікрон. За наступним варіантом здійснення, щонайменш, 90% загальної кількості за об'ємом частинок R(+)-N-пропаргіл-1-аміноінданової солі мають розмір більше ніж 6 мікрон. За наступним варіантом здійснення фармацевтично придатною сіллю є тартрат, езилат, мезилат або сульфат. За наступним варіантом здійснення фармацевтично придатною сіллю є мезилатна сіль. Даний винахід також стосується твердої композиції, що містить кількість частинок R(+)-Nпропаргіл-1-аміноінданової солі та носій. За наступним варіантом здійснення тверда композиція включає терапевтично ефективну кількість суміші частинок та фармацевтично придатний носій. За наступним варіантом здійснення суміш частинок та носій складають гранулят. За наступним варіантом здійснення компози 88186 6 ція являє собою тверду дозовану форму. За наступним варіантом здійснення композиція являє собою оральну дозовану форму. За наступним варіантом здійснення оральною дозованою формою є таблетка. За наступним варіантом здійснення відносне стандартне відхилення (RSD) вмісту R(+)-Nпропаргіл-1-аміноінданової солі серед твердих дозованих форм менше ніж 4%. За наступним варіантом здійснення відносне стандартне відхилення (RSD) вмісту R(+)-Nпропаргіл-1-аміноінданової солі серед твердих дозованих форм менше ніж 3%. За наступним варіантом здійснення відносне стандартне відхилення (RSD) вмісту R(+)-Nпропаргіл-1-аміноінданової солі серед твердих дозованих форм менше ніж 2%. За наступним варіантом здійснення однорідність вмісту складає 95% - 105%. Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта, що страждає на хворобу Паркінсона, при якому суб'єкту вводять будь-яку із зазначених композицій. Даний винахід також стосується способу виготовлення композиції, що включає зменшення розміру частинок фармацевтично придатної солі R(+)N-пропаргіл-1-аміноіндану до розміру частинок менше ніж 250 мікрон. За наступним варіантом здійснення розмір частинок менше ніж 200 мікрон. За наступним варіантом здійснення етап зниження включає розтирання частинок фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану. За наступним варіантом здійснення спосіб далі включає змішування частинок R(+)-N-пропаргіл1-аміноіндану з носієм для утворення грануляту. За наступним варіантом здійснення однорідність суміші грануляту складає 90% -110%, а відносне стандартне відхилення (RSD) однорідності суміші менше ніж 2%. За наступним варіантом здійснення однорідність суміші грануляту складає 95% -105%, а відносне стандартне відхилення однорідності суміші менше ніж 2%. За наступним варіантом здійснення спосіб далі включає пресування грануляту, який містить частинки фармацевтично придатної солі R(+)-Nпропаргіл-1-аміноінданової з розміром менше ніж 250 мікрон в твердій дозованій формі. За наступним варіантом здійснення твердою дозованою формою є таблетка. За наступним варіантом здійснення спосіб виготовлення твердої композиції включає: a) піддавання партії частинок фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану розтиранню; b) змішування продукту етапу а) з носієм для утворення грануляту; c) визначення однорідності суміші грануляту; та d) формування грануляту в композицію з грануляту, тільки якщо однорідність суміші грануляту задовольняє встановлені критерії, щоб утворити композицію. За наступним варіантом здійснення встанов 7 леними критеріями є однорідність суміші 90%110% та відносне стандартне відхилення менше ніж 2%. За наступним варіантом здійснення встановленими критеріями є однорідність суміші від 95% до 105% та відносне стандартне відхилення менше ніж 2%. За наступним варіантом здійснення етап формування с) включає виготовлення твердої дозованої форми. За наступним варіантом здійснення етап формування с) включає виготовлення оральної дозованої форми. За наступним варіантом здійснення оральною дозованою формою є таблетка. За наступним варіантом здійснення спосіб додатково включає визначення однорідності вмісту твердої дозованої форми. За наступним варіантом здійснення спосіб далі включає етап кваліфікації твердої дозованої форми як придатної композиції, тільки якщо однорідність вмісту відповідає визначеному критерію. За наступним варіантом здійснення визначеним критерієм є однорідність вмісту від 95% до 105%. За наступним варіантом здійснення визначеним критерієм є відносне стандартне відхилення однорідності вмісту менше ніж 4%. За наступним варіантом здійснення визначеним критерієм є відносне стандартне відхилення однорідності вмісту менше ніж 3%. За наступним варіантом здійснення визначеним критерієм є відносне стандартне відхилення однорідності вмісту менше ніж 2%. За наступним варіантом здійснення спосіб додатково після етапу с) включає етап зменшення розміру частинок фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану будь-якої партії, яка не відповідає встановленим критеріям. За наступним варіантом здійснення етап b) включає зниження розміру частинок фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану. За наступним варіантом здійснення етап зменшення включає розмелювання частинок фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндану. Даний винахід також стосується твердої фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість фармацевтично придатної солі R(+)-N-пропаргіл-1-аміноіндану, виготовленої за будь-якими зазначеними вище способами. Даний винахід також стосується способу лікування суб'єкта, що страждає на хворобу Паркінсона, при якому вводять суб'єкту фармацевтичну композицію за даним винаходом у кількості, ефективній для лікування хвороби Паркінсона у суб'єкта. Дані фармацевтичні композиції можна застосовувати окремо для лікування хвороби Паркінсона, або альтернативно їх можна застосовувати як допоміжний засіб при традиційних L-DOPA (Lдигідроксифенілаланін) лікуваннях. Способи лікування хвороби Паркінсона, при яких комбінують застосування даних фармацевтичних композицій з іншими лікарськими засобами, 88186 8 такими як допамінові агоністи, бромокриптин, перголід, лізурид, а також інгібітори катехоламіноксидази та метилтрансферази знаходяться у рамках даного винаходу. Такі композиції можуть включати сполуку R(+)PAI або їх фармацевтично придатні кислотно адитивні солі разом з фармацевтично придатними носіями та/або наповнювачами. При здійсненні даного винаходу фармацевтично придатні солі включають, але не обмежуються, мезилатну, малеатну, фумаратну, тартратну, гідробромідну, езилатну, р-толуолсульфонатну, бензоатну, ацетатну, фосфатну та сульфатну солі. Частинки солей R(+)PAI позначають в даному описі як "частинка R(+)PAI", або активний інгредієнт, або лікарська речовина. Композиції можна виготовити як медикаменти для введення орально, парентерально, ректально або трансдермально. Придатні форми для орального введення включають таблетки, пресовані або покриті пілюлі, драже, саше, тверді або м'які желатинові капсули, під'язичні таблетки, сиропи та суспензії; для парентерального введення даний винахід передбачає ампули або пляшечки, що включають водний або неводний розчин або емульсію; для ректального введення передбачаються супозиторії з гідрофільними або гідрофобними носіями; для місцевого застосування - у вигляді мазей, а для трансдермально!* доставки передбачаються придатні системи доставки, відомі в даній галузі. Специфічні приклади фармацевтично придатних носіїв та наповнювачів, які можна застосовувати для утворення оральних дозованих форм за даним винаходом, описані, наприклад, в патенті США № 6126968 Peskin et al., опублікованому 3 жовтня 2000 р. Методики та композиції для створення дозованих форм, що застосовують за даним винаходом, описані у наступних посиланнях: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Fforwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Таблетки можуть містити придатні агенти, що зв'язують, агенти, що змазують, агента, що дезінтегрують, барвники, смакові агенти, агенти, що індукують плинність, та плавкі агенти. Наприклад, 9 для орального введення у дозованій одиничній формі таблетки або капсули активний лікарський компонент можна комбінувати з оральним, нетоксичним, фармацевтично придатним, інертним носієм, таким як лактоза, желатин, агар, крохмаль, сахароза, глюкоза, метилцелюлоза, дикальцію фосфат, кальцію сульфат, манітол, сорбітол, мікрокристалічна целюлоза та подібне. Придатні агенти, що зв'язують, включають крохмаль, желатин, натуральні цукри, такі як глюкоза або беталактоза, кукурудзяний крохмаль, натуральні та синтетичні смоли, такі як акацієва, трагакантова, або натрію альгінат, повідон, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски та подібне. Агенти, що змазують, застосовувані в цих дозованих формах, включають натрію олеат, натрію стеарат, натрію бензоат, натрію ацетат, натрію хлорид, стеаринову кислоту, натрію стеарил фумарат, тальк та подібне. Агенти, що дезінтегрують, включають, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу, кроскармелозу натрію, натрію крохмаль гліколят та подібне. R(+)PAI планують формулювати як оральну тверду дозовану форму, специфічно таблетовану форму. Створення таблеток звичайно включає пресування виміряного об'єму лікарського препарату в гранульованій порошковій формі двома пуансонами з порожниною. Таблетка здобуває розміру та форми пуансонів та порожнини пуансонів. (Rudnic et al. Chpt. 45, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2000)). Головною проблемою, що виникала протягом процесу створення R(+)PAI, полягала у труднощах підтримування однорідності вмісту лікарського препарату. Одинична дозована кількість R(+)PAI є достатньо низькою відносно загальної ваги таблетки; типова формуляція, наприклад, містила 1 мг R(+)PAI у таблетці з загальною вагоюпонад 200 мг. Також, невелика флуктуація в кількості R(+)PAI через плинність або проблеми сегрегації могли призвести до значного відхилення у відсотках від 1 мг. Іншою причиною цієї проблеми є велика та неправильна форма частинок R(+)PAI, що утворюються при кристалізації солі. Хоча лікарську речовину звичайно вимірюють за вагою, об'єм також відіграє важливу роль у процесі формування таблетки. Також, великі та неправильної форми частинки можуть легко знизити однорідність вмісту. Таким чином, розмір частинок зменшили та зробили більш однорідним, щоб забезпечити однорідність вмісту таблеток. Зменшення розміру частинок досягають розтиранням або механічним способом зменшення розміру частинок, який включає будь-яке одне або більше з різання, відколювання, дроблення, помелу, розмелювання, мікронізації та гомогенізації. Як правило, найбільш загальною причиною для зменшення розміру частинок шляхом розтирання є посилення розчинності. Швидкість розчинності невеликих частинок звичайно більше, ніж великих частинок, тому що більша площа поверхні лікарської речовини контактує з рідким середовищем. Цей ефект відмітили більшою швидкістю розчинності, 88186 10 що спостерігалася після мікронізації повільно розчинних лікарських засобів. (Abdou et al. Chpt. 35, Remington's, infra.) Тому, коли формують лікарський засіб з низькою швидкістю розчинності, бажано зменшити розмір частинок для збільшення розчинності, та, таким чином, полегшення швидкої шлунковокишкової або оральної абсорбції. Однак, мезилат R(+)PAI, є легко розчинним у воді (приблизно 617 мг/мл при 250C). Така швидка розчинність мінімізує проблеми, пов'язані з шлунково-кишковою абсорбцією та біодоступністю. Таким чином, посилення розчинності не є мотивуючим фактором для розтирання R(+)PAI. У таких випадках, коли лікарські речовини вже мають високу розчинність, зниження розміру частинок може бути недоцільним та навіть шкідливим. Збільшення площі поверхні розтиранням може збільшити швидкості розпаду активного компонента. Як обговорювалося у патенті СІЛА № 6126968, R(+)PAI є сприятливим до розпаду. Лікарські речовини можна також піддати небажаній поліморфній трансформації протягом розтирання. У результаті розтирання може впливати на ефективність та безпечність лікарської речовини. Недолік розтирання проілюстрований лікарським засобом Нітрофурантоїном, протибактеріальним лікарським засобом, що застосовують при лікуванні неускладнених інфекції нижніх сечових шляхів. Швидкість його абсорбції залежить від розміру кристалів. Мікрокристалічна форма Нітрофурантоїну має повільні швидкості розчинності та абсорбції, створює низькі концентрації у сироватці та забирає більше часу для досягнення пікової концентрації в сечі, ніж мікрокристалічна форма (Martindale). Однак, 18-річне дослідження показало, що мікрокристалічна форма дає негативні побічні ефекти ("несприятливі результати"), такі як нудота та шлунково-кишкові проблеми. Такі негативні побічні ефекти не виявляються і суб'єктів, які приймають мікрокристалічну форму дозування. (Brumfitt, W. and J. М. Т. Hamilton-Miller, J. Antimicrobial Chemotherapy 42:363-371 (1998)). He дивлячись на те, що розтирання не є необхідним для посилення розчинності легко розчинного R(+)PAI, з'ясували, що зниження розміру частинок шляхом розтирання, поліпшувало однорідність вмісту таблетки. Спосіб розтирання визначають за характеристиками матеріалу, такими як початковий розмір частинок та бажаний розмір частинок, а також точка плавлення, крихкість, твердість та вміст вологи (O'Conner et al. Chpt. 37, Remington's, infra.). Розмелювання визначають придатним для зміни PSD R(+)PAI, щоб забезпечити однорідність вмісту лікарського препарату. Доступно багато аналітичних інструментів для визначення PSD. На ранній стадії розробки PSD визначають шляхом мікроскопічного та ситового аналізу. Лазерну дифракцію вибирають як фінальний аналітичний метод для вимірювання PSD. Оскільки великі частинки були головною проблемою, важливими характеристиками PSD є d(0,9), розмір в мікронах, нижче якого знаходиться 90% частинок за об'ємом, та d(0,1), розмір в мікронах, 11 88186 нижче якого знаходиться 10% частинок за об'ємом. "Однорідність суміші", як застосовують в даному описі, означає гомогенність грануляту, включаючи частинки R(+)PAI перед формуляцією таблетки, та може представляти або один зразок, або середнє більш ніж одного зразку. "Однорідність вмісту," як застосовують в даному описі, означає гомогенність вмісту R(+)PAI серед дозованих форм, наприклад таблеток, після формуляції. "Частинка", як застосовують в даному описі, означає об'єднану фізичну одиницю сполуки R(+)PAI, тобто, шматок або гранулу R(+)PAI. Наприклад, Фігури 1 та 2 представляють фотографії різних частинок R(+)PAI. "Відносне стандартне відхилення" або "RSD", як застосовують в даному описі, означає оцінювання, наскільки є точним кожне вимірювання однорідності суміші або однорідності вмісту, тобто, наскільки кожна окрема одиниця відхиляється від групи. Приклад 1 Зразки мезилату R(+)PAI перед розмелюванням містять великі, неправильної форми пласкі частинки різних розмірів (див. Фігуру 1). PSD чотирьох різних партій виміряли перед розмелюванням та після розмелювання. PSD виміряли за допомогою лазерної дифракції Malvern, за допомогою Mastersizer моделі S. Лазерна дифракція основана на факті, що кут дифракції світла є зворотно про 12 порційним розміру частинок. Властивості частинок виміряють та інтерпретують як розміри сфери (сфера є єдиною формою, яку можна описати одним однозначним числом). Крім того, лазерна дифракція розраховує розподіл розміру частинок на основі об'ємних показників, таким чином усуваючи підрахунок частинки з визначення розміру частинок. Masterizer моделі S вимірює частинки за допомогою окремої методики та окремого діапазону настроювання. Значення в таблиці представляють середні значення двох вимірювань. Кожне вимірювання виконували через 3 хвилини рециркуляції з контролем швидкості в позиції 14 годин. Середовищем розчинення був 1% розчин діоктил сульфосукцинатної натрієвої солі в n-гексан. Концентрація лікарської речовини, використовуваної в вимірюваннях, складала 0,05% - 0,35% за об'ємом. Результати підтвердили мікроскопічним спостереженням. Для оптичної мікроскопії емульсію або суспензію, розчинену або нерозчинену, тримали на предметному склі або розграфленій комірці. Окуляр мікроскопу оснастили мікрометром, яким можна оцінювати розмір частинок. Результати експерименту представлені в таблиці 1. D(0,1) - розмір частинок в мікронах, нижче якого знаходиться 10% популяції за об'ємом розподілу, a d(0,9) - розмір частинок в мікронах, нижче якого знаходиться 90% популяції за об'ємом розподілу. Таблиця 1 Номер партії перед розмелюванням / після розмелювання d(0,1) перед розмелюванням d(0,9) перед розмелюванням d(0,1) після розмелювання d(0,9) після розмелювання D197/197 D297/297 D222/223 D211/212 21 443 14 168 20 386 11 160 18 573 10 156 104 598 16 189 Результати: З Прикладу 1 ясно, що розмелювання лікарської речовини змінює PSD, та, таким чином, отримують менші частинки. Приклад 2 Виготовили формуляції за наступним способом, застосовуючи окремі партії R(+)PAI з контрольованим PSD, визначеним способом за Прикладом 1: Расагіліну мезилат 1,56 мг Пептизований крохмаль 20,0 мг Тальк 4,0 мг Манітол 159,24 мг Крохмаль 20,0 мг Колоїдний ангідрид кремнію 1,2 мг Стеаринова кислота 4,0 мг Усі наповнювачі, за виключенням агентів, що змазують, змішували з мезилатом R(+)PAI та протягом змішування додали воду. Коли гранулят став гомогенним, його висушили у сушильні з псевдозріджуваним шаром. Потім висушений гранулят розмололи в осциляційному грануляторі. Потім приготували змащену суміш за допомогою барабанного змішувача. Потім суміш пресували в таблетки вагою 210,0 г. Визначили середню однорідність суміші та однорідність вмісту таблеток. Середню однорідність суміші кожної партії грануляту визначали, відбираючи 10 зразків, які представляють верхній, середній та нижній шар кожної партії фінальної суміші (перед таблетуванням), виконуючи HPLC (високоефективна рідинна хроматографія) аналізом для вимірювання кількості активного інгредієнту в зразках, та порівнюючи кількість активного інгредієнту в кожному зразку для позначення кількості активного інгредієнту. Потім визначали стандартне відхилення та відносне стандартне відхилення за наступною формулою: 13 88186 В зазначеній формулі s - стандартне відхилення; RSD - відносне стандартне відхилення; Х1, X2, X3 ... Xn - окремі кількості аналізованих зразків, виражені як відсотки позначеної кількості лікарської речовини в кожному зразку; X (під рискою) 14 значення, отримані з аналізованих зразків, виражені як відсотки позначеної кількості лікарської речовини в кожному зразку; an- число аналізованих одиниць. Однорідність вмісту таблеток визначали з використанням 10 довільно вибраних таблеток HPLC аналізом для вимірювання кількості активного інгредієнта в кожній таблетки, та порівнянням кількості активного інгредієнта в кожній таблетки з позначеною кількістю активного інгредієнта. Стандартне відхилення та відносне стандартне відхилення визначають як описано вище. d(0,1) та d(0,9) визначають як в прикладі 1. Результати наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Номер партії лікарської речовини Номер партії лікарського продукту d(0,1) (мікрони) d(0,9) (мікрони) Однорідність суміші / RSD (відсоток) Однорідність вмісту / RSD (відсоток) 100 200 300 300 021 022 023 063 12,5 190,3 12,9 111,9 12,1 121,0 12,1 121,0 98,2/1,7 99,8/0,8 98,7/1,1 98,1/0,7 99,3/1,6 99,0/1,4 98,6/1,3 100,6/1,2 Результати: Однорідність вмісту аналізованих партій міняється від 98,6% до 100,6%. RSD (відносне стандартне відхилення, виражене як відсоток середнього значення) нижче ніж 2,0% для усіх партій таблеток, означаючи, що однорідність таблеток була висока, не зважаючи на невелику кількість активного інгредієнта в кожній таблетці. Також, ці результати відповідають прийнятим критеріям, встановленим першою стадією аналізу однорідності вмісту USP (Фармакопея Сполучених Штатів Америки). 15 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 88186 Підписне 16 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601