Спосіб корекції деяких гематологічних та морфологічних показників при паранеопластичному синдромі, асоційованому з пухлинним ангіогенезом

Реферат: Спосіб корекції перебігу паранеопластичного синдрому, асоційованого з пухлинним ангіогенезом, в якому ефективне коригування проявів пухлиноасоційованої анемії та значних порушень у гістологічній структурі внутрішніх органів досягається за допомогою методу ентеросорбції із застосуванням як ентеросорбентів мікрогранульованих вуглецевих 3 активованих матеріалів марки ГСГД з насипною вагою 0,18 г/см і діаметром гранул 0,15-0,25 мм. UA 96459 U (12) UA 96459 U UA 96459 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель, що заявляється, належить до медицини, зокрема до клінічної та експериментальної онкології, і може бути використана для корекції перебігу паранеопластичного синдрому, асоційованого з пухлинним ангіогенезом. Рівень техніки. Відомо, що вплив злоякісної пухлини на організм призводить до значних порушень в структурі нормальних органів, тканин та систем організму, тобто розвитку паранеопластичного синдрому (ПС). Ці порушення в значній мірі негативно впливають на якість життя онкологічних хворих і в багатьох випадках є загрозою їх життю. До найбільш тяжких порушень належить пухлиноасоційована анемія (ПАА), на яку страждають близько 30 % первинних онкологічних хворих [1], у пацієнтів, які отримували хіміотерапію, її частота досягає 90 % [2]. Аналіз впливу анемії на виживаність онкологічних хворих виявив, що середнє значення щорічного ризику смерті хворих з анемією на 65 % вище, ніж без неї [3]. Для корекції ПАА існує декілька способів. Одним з розповсюджених є трансфузія алогенної еритроцитарної маси, що забезпечує швидке підвищення рівня гемоглобіну та гематокриту, зменшення симптомів анемії [4]. Однак, цей спосіб має суттєвий недолік, а само: переливання еритроцитарної маси дає короткочасний ефект та супроводжується ризиком розвитку цілого ряду ускладнень зокрема застійної серцевої недостатності, алоімунізації, порушення гомеостазу тощо, а також загрозою виникненням інфекційних та вірусних патологій [5]. Альтернативою гемотрансфузійному методу у лікуванні ПАА є використання еритропоезстимулюючих агентів, включаючи еритропоетини першого покоління, які мають високу ефективність, але коротку тривалість дії, еритропоез-стимулюючі препарати з пролонгованим ефектом. Проте, цей спосіб також має недоліки, які полягають у розвитку після прийому препаратів, стимулюючих еритропоез, побічних негативних ефектів, зокрема зростання ризику тромбоемболічних ускладнень, що негативно впливає на загальну виживаність та ризик стимуляції пухлинного процесу [6]. Крім цього висока собівартість та певні технічні складнощі отримання рекомбінантних еритропоетинів людини обмежують їх широке використання у клінічній практиці. В основі ще одного способу корекції ПАА є використання сполук, здатних стабілізувати гіпоксія-індуцибельний фактор (ГІФ), що в процесі розвитку гіпоксії забезпечує доставку кисню шляхом експресії генів синтезу еритропоетину, ендотеліального фактора росту VEGF, трансферину, але, в свою чергу, сприяти адаптації пухлинних клітин до гіпоксії, підтримувати проліферацію ракових клітин та метастазування [7]. Враховуючи на неоднозначну роль, яку ГІФ можуть грати у пухлинному процесі, використання фармакологічних міметиків гіпоксії, а також інгібіторів ГІФ гідроксилаз [8, 9] пов'язане з певними ризиками. У зв'язку з вищезазначеним розробка альтернативних методів корекції ПАА не втрачає актуальності. Перспективним у цьому напрямку виглядає застосування методу ентеросорбції, що обумовлено, з одного боку, гуморальною природою виникнення ПАА, з другого властивостями вуглецевих ентеросорбентів, які обумовлюють їх здатність призводити до суттєвої нормалізації цитокінового профілю, показників ендотеліальної дисфункції, деяких параметрів гуморального та клітинного імунітетів, сприяти пом'якшенню рівня мієлодепресії, підвищувати функціональну активність детоксикаційних систем, позитивно впливаючи на їх структурно-морфологічні показники і регенераторний потенціал [10]. Найбільш близьким за технічною суттю і результатом до способу, що заявляється, є спосіб покращення гематологічних показників периферичної крові на тлі хіміотерапії шляхом застосування ентеральної сорбційної терапії із використанням вуглецевого гранульованого ентеросорбенту СКН, що було доведено на прикладі експериментальних тварин-пухлиноносіїв [11]. Основним недоліком способу (відомий спосіб) є недостатня лікувальна ефективність, що є результатом обмеженої спроможності ентеросорбенту забезпечити необхідний рівень відновлення функцій кісткового мозку та обумовлена недостатньо високою адсорбційною активністю традиційних вуглів СКН, що використовували як ентеросорбенти. Власне опис корисної моделі, що заявляється В основу способу, що заявляється, поставлено задачу корекції деяких гематологічних та морфологічних показників при ПС та пом'якшення його проявів за допомогою методу ентеросорбції. Поставлена задача розв'язується завдяки способу, що базується на використанні як ентеросорбентів новітніх високоактивних мікрогранульованих вуглецевих активованих матеріалів марки ГСГД, які мають розвинуту сорбційну поверхню та унікальні сорбційнокінетичні характеристики, що забезпечує швидке поглинання з шлунково-кишкового тракту великої кількості різноманітних токсинів, що, в свою чергу, обумовлює ефект їх дистанційного впливу на стан і функціональну активність органів та систем. Крім цього ентеросорбенти практично не мають негативних побічних ефектів. 1 UA 96459 U 5 10 15 20 25 30 35 Спосіб здійснюється наступним чином. Мікрогранульований вуглецевий ентеросорбент 3 ГСГД з насипною вагою 0,18 г/см і діаметром гранул 0,15-0,25 мм при наранеопластичному синдромі, асоційованому з пухлинним ангіогенезом, приймають 2-3 рази на добу через 1,5-2 години після вживання їжі із розрахунку 0,20-0,62 г маси ентеросорбенту на 1 кг маси тіла на добу та запивають кип'яченою водою. Тривалість курсу ентеросорбції зазвичай коливається від 10 до 24 днів. Очікуваний ефект: пом'якшення проявів ПС, що виражається у покращенні показників периферичної крові, функції печінки і нирок та пом'якшення симптоматики оксидативного стресу. Відмінною ознакою способу, що заявляється, є застосування як ентеросорбентів мікрогранульованих вуглецевих активованих матеріалів марки ГСГД з наступними сорбційними 3 характеристиками: насипна вага 0,18 г/см і діаметр гранул 0,15-0,25 мм. Поглинальна активність цих сорбентів щодо вітального барвника метиленового голубого складає 587 мг/г та перевершують поглинальну активність вуглецевих активованих сорбентів марки СКН з 3 насипною вагою 0,30 г/см і діаметр гранул 0,15-0,25 мм, що використовувались у відомому способі, майже у 3 рази (200 мг/г). Застосування способу, що заявляється, забезпечує: 1. Збільшення кількості еритроцитів та вмісту гемоглобіну, а також запобігання розвитку тромбоцитопенії. 2. Позитивний вплив на морфологічну структуру внутрішніх органів - нирок, печінки, селезінки, тимусу. Приклад застосування способу. Лабораторній тварині - миші лінії С57 Black - самиці масою 20±1 г із високоангіогенним варіантом карциноми Льюїс LLC/R.9, яку моделюють шляхом одноразового 6 внутрішньом'язового введення тварині 1×10 пухлинних клітин у 0,1 мл розчину Хенкса, протягом двох тижнів, починаючи з сьомої доби після перещеплення, проводиться курс ентеросорбції. Варіант карциноми легені Льюїс LLC/R9 вибраний завдяки високій ангіогенній активності, яка пов'язана з високим рівнем експресії VEGF, що причиняє виразну маніфестацію гематологічної ланки ПС, сплено- та гепатомегалії, прояви вогнищ екстрамедулярного кровотворення та інволюції тимусу [12]. Завис мікрогранульованого вуглецевого ентеросорбенгу 3 ГСГД з насипною вагою 0,18 г/см і діаметром гранул 0,15-0,25 мм у 0,7 мл кип'яченої води вводять зондом внутрішньошлунково один раз на добу по 12,5 мг на кожну тварину, що у перерахунку на суху масу сорбенту складає 0,625 г/кг. У контрольній групі тваринам замість ентеросорбенту вводять 0,7 мл кип'яченої води. У таблиці наведено вплив гематологічних показників при застосуванні мікрогранульваного ентеросорбенту на показники периферичної крові мишей з високоангіогенним варіантом карциноми легені Льюїс LLC/R9. Таблиця Показники периферичної крові інтактних мишей та тварин з високоангіогенним варіантом LLC/R9 на 21-у добу пухлинного росту Показник Одиниця виміру Загальна кількість 9 10 /л лейкоцитів (WBC) Кількість 10 % лімфоцитів (LY) Кількість 10 % моноцитів (МО) Кількість 10 % гранулоцитів (GR) Кількість 12 10 /л еритроцитів (RBC) Рівень г/л гемоглобіну (Hgb) Кількість 10 % тромбоцитів (PLT) Контроль Здорові інтактні пухлинного росту миші (КПР) Введення мікрогранульованого ентеросорбенту 8,95±0,57 10,86±2,82 9,50±1,17 6,28±0,37 7,36±1,71 5,62±1,25 0,98±0,12 1,38±0,43 1,22±0,14 1,70±0,12 2,12±0,83 2,66±0,36 10,04±0,26 5,95±0,37 1 7,11±0,80 148,0±2,45 87,2±6,0 269,0±34,78 142,60±5,36 1 1 1 100,60±9,28 1 2 1 234,60±25,79 2 UA 96459 U 1 2 3 р < 0,05 порівняно з інтактними мишами; р < 0,05 порівняно з групою КПР; 0,05 < р