Спосіб диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози

Спосіб диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози, що включає визначення віку хворого, рівня загального простатичного специфічного антигену в сироватці крові, пальцеве ректальне дослідження, проведення УЗД передміхурової залози, з виміром її об'єму та біопсію з патогістологічним дослідженням і визначенням диференціації пухлини за Глісоном та перевіркою діагностичної моделі за допомогою ROC-аналізу, який відрізняється тим, що додатково визначають співвідношення рівня загального і вільного простатичного специфічного антигену та щільності простатичного специфічного антигену і за допомогою рівняння бінарної логістичної регресії визначають ймовірність (p) підтвердження передбачення стану доброякісна гіперплазія передміхурової залози серед пацієнтів з підозрою на рак передміхурової залози і при значеннях p , більших 0,5, припускають стан доброякісна гіперплазія передміхурової залози, при p , менших 0,5, - рак передміхурової залози, з показниками якості діагностичного тесту з загальною чутливістю 89,5 %, специфічністю 81,4 % та високою прогностичною силою за оцінками ROCкривої: площа під кривою - R2=0,94 і значимістю р=0,0001. UA (21) a201102260 (22) 25.02.2011 (24) 10.01.2012 (46) 10.01.2012, Бюл.№ 1, 2012 р. (72) ГРИГОРЕНКО В'ЯЧЕСЛАВ МИКОЛАЙОВИЧ, ЩЕРБІНА ОЛЕГ ВОЛОДИМИРОВИЧ (73) ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "ІНСТИТУТ УРОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ" (56) Воробьев Н. В., Алексеев Б. Я., Филимонов В. В., Землянский А. Ю. Комплексный анализ факторов прогноза у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы. - Онкоурология. - 2009. - № 1. - С. 56-63. Знайдено в Інтернет URL Gaspar Jesus, Arribas Ignacio, Hontoria Jose Manuel, Bokobo Paloma, Coca Carmen, Angulo Javier C. Пригодность определения свободной фракции специфического антигена предстательной железы в дифференциальной диагностике между доброкачественной гиперплазией и раком предстательной железы. Utilidad de la fraccion libre del antigeno prostatico especifico en el diagnostico diferencial entre hiperplasia prostatica benigna y cancer de prostata Med. clin.. 2000. 115, N 9, с. 332-336. 2002-08 BI30 БД ВИНИТИ UA78174 C2, 15.02.2007 Filella X, Alcover J, Corral JM, Molina R, Beardo P, Ballesta AM. Free to complexed PSA ratio in differentiating benign prostate hyperplasia from prostate cancer. Anticancer Res. 2001 SepOct;21(5):3717-20. PMID:11848550 C2 2 (19) 1 3 розповсюдженим раком передміхурової залози, взятий нами за прототип (1), який включає визначення віку хворого, рівня загального простатичного специфічного антигену в сироватці крові, пальцеве ректальне дослідження, проведення УЗД передміхурової залози, з виміром її об'єму та біопсію з патогістологічним дослідженням і визначенням диференціації пухлини за Глісоном та перевіркою діагностичної моделі за допомогою ROC-аналізу. Недоліком способу є те, що метод не може бути використаний для первинної диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози. В основу винаходу поставлена задача удосконалити спосіб диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози шляхом використання незалежних змінних, таких як вік досліджуваних, загальний простатичний специфічний антиген, вільний простатичний специфічний антиген, індекс їх співвідношення та щільність простатичного специфічного антигену, а також лінійні розміри передміхурової залози одержані при УЗД в трьох проекціях, проведення біопсії з диференціацією за Глісоном, і за допомогою рівняння бінарної логістичної регресії визначають ймовірність настання події стану доброякісна гіперплазія передміхурової залози серед пацієнтів з підозрою на рак передміхурової залози, визначають ймовірність (p) підтвердження передбачення стану доброякісна гіперплазія передміхурової залози серед пацієнтів з підозрою на рак передміхурової залози і при значеннях p , більших 0,5, припускають стан доброякісна гіперплазія передміхурової залози, при p , менших 0,5 - рак передміхурової залози, з показниками якості діагностичного тесту з загальною чутливістю 89,5 %, специфічністю 81,4 % та високою прогностичною силою за оцінками ROC-кривої: площа під кривою R2=0,94 і значимістю р=0,0001. Поставлена задача вирішується тим, що у способі диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози, що включає визначення віку хворого, рівня загального простатичного специфічного антигену в сироватці крові, пальцеве ректальне дослідження, проведення УЗД передміхурової залози, з виміром її об'єму та біопсію з патогістологічним дослідженням і визначенням диференціації пухлини за Глісоном та перевіркою діагностичної моделі за допомогою ROC-аналізу, згідно з винаходом, додатково визначають співвідношення рівня загального і вільного простатичного специфічного антигену та щільності простатичного специфічного антигену і за допомогою рівняння бінарної логістичної регресії визначають ймовірність (p) підтвердження передбачення стану доброякісна гіперплазія передміхурової залози серед пацієнтів з підозрою на рак передміхурової залози і при значеннях p , більших 0,5, припускають стан доброякісна гіперплазія передміхурової залози, при p , менших 0,5, - рак передміхурової залози, з показниками якості діагностичного тесту з загальною чутливістю 89,5 %, специфічністю 81,4 % та високою прогностичною силою за оцінками ROC 97212 4 кривої: площа під кривою - R2=0,94 і значимістю р=0,0001. Стосовно співвідношення вільного простатичного специфічного антигену (f-ПСА) і загального простатичного специфічного антигену (t-ПСА), то слід відмітити, що його широко використовують в клінічній практиці як критерій для диференціальної діагностики доброякісної гіперплазії передміхурової залози і раку передміхурової залози. Цей показник дозволяє визначити категорії ризику раку передміхурової залози у чоловіків з загальним рівнем простатичного специфічного антигену від 4 до 10 нг/мл. З метою підвищення діагностичної цінності цього тесту, особливо у випадках діагностичного пошуку ранніх стадій пухлин, рекомендують враховувати вік хворого. Щодо показника щільності простатичного специфічного антигену, то на його рівень впливає не стільки вік, скільки об'єм передміхурової залози. Враховувати вплив збільшеного об'єму передміхурової залози на показник простатичного специфічного антигену необхідно також з-за того, що рак передміхурової залози майже у половині випадків зустрічається разом з доброякісною гіперплазією передміхурової залози. Спосіб диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози виконують наступним чином, для побудови прогностичних тестів використовують непараметричний метод бінарної логістичної регресії, яка дозволяє досліджувати залежність двох станів - раку передміхурової залози і доброякісної гіперплазії передміхурової залози - від незалежних змінних, таких як вік (роки), загальний простатичний специфічний антиген - t  ПСА (нг/мл), вільний простатичний специфічний антиген - f  ПСА (нг/мл), об'єм передміхурової залози - ПЗ (см куб.), співвідношення f  ПСА / t  ПСА  100 (%), щільність простатичного специфічного антигену - ПСА D (нг/мл/см куб.). Коли мова йде про якусь подію, яка може відбутися, чи не відбутися, бінарна логістична регресія розраховує імовірність настання події у залежності від значень незалежних змінних. Імовірність настання події для деякого випадку розраховують по формулі: 1 p , 1  e z де z  a  b1  x1  b2  x2    bn  xn - рівняння, яке розраховують логістичною регресією; a - константа, яку визначає програма; bi - коефіцієнти, які розраховуються програмою; xi - значення незалежних змінних. Якщо для p виходить значення менше 0,5, то припускають, що подія не відбудеться; в протилежному разі припускають появу події. Для статистичного аналізу використовують пакети програм: Excel, корпорації Майкрософт; STATІSTICA 8.0, StatSoft, Inc.; PASW statistics 18.0, SPSS, Inc. 5 97212 Спосіб диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози був використаний у відділі онкоурології ДУ "Інститут урології АМН України" при дослідженні 177 пацієнтів, з яких з діагнозом рак передміхурової залози 105 і доброякісна гіперплазія передміхурової залози - 72. Всі спостереження, відповідно до градації раку за Глісоном. Ретроспективний аналіз резуль 6 татів клінічних досліджень включає анкетний вік досліджуваних та такі показники, як t-ПСА загальне (нг/мл), f-ПСА вільне (нг/мл), та три лінійні розміри передміхурової залози одержані при УЗД УЗД1 (мм), УЗД2 (мм), УЗД3 (мм). Статистичні показники у загальній та окремих групах наведені у таблицях 1, 2, 3. Таблиця 1 Статистичні показники загальної групи досліджуваних вік Валідні Пропущені Середнє Стандартна похибка середнього Медіана Мода Стандартне відхилення Дисперсія Асиметрія Станд. похибка асиметрії Ексцес Станд. похибка ексцесу Мінімум Максимум 25 Процентилі 50 75 N 177 0 65,60 ,556 66,00 67 7,403 54,810 -,165 ,183 -,373 ,363 47 83 60,50 66,00 71,00 t-ПСА загал., f-ПСА вільне, УЗД1, мм УЗД2, мм УЗД3, мм нг/мл нг/мл 177 175 177 177 177 0 2 0 0 0 12,191 1,261 1,261 43,13 45,78 ,6193 ,0601 ,0601 ,756 ,775 9,990 1,050 1,050 42,00 45,00 а 4,5 ,5 ,5 44 45 8,2388 ,7955 ,7955 10,060 10,308 67,878 ,633 ,633 101,205 106,264 1,111 1,210 1,210 ,609 ,592 ,183 ,184 ,184 ,183 ,183 ,868 2,073 2,073 ,587 ,658 ,363 ,365 ,365 ,363 ,363 ,4 ,2 ,2 20 21 39,2 4,8 4,8 73 75 6,360 ,680 36,00 39,00 39,00 9,990 1,050 42,00 45,00 45,00 16,350 1,710 49,50 51,00 51,00 Таблиця 2 Статистичні показники групи хворих на рак передміхуровоїзалози (РПЗ) вік Валідні Пропущені Середнє Стандартна похибка середнього Медіана Мода Стандартне відхилення Дисперсія Асиметрія Станд. похибка асиметрії Ексцес Станд. похибка ексцесу Мінімум Максимум 25 Процентилі 50 75 N 107 0 60,00 66,00 70,00 t-ПСА загал., нг/мл 107 0 15,603 ,7881 13,000 9,4а 8,1521 66,457 ,938 ,234 ,170 ,463 2,7 39,2 9,400 13,000 19,810 f-ПСА вільне, УЗД1, мм УЗД2, мм УЗД3, мм нг/мл 105 107 107 107 2 0 0 0 1,246 1,246 41,08 43,25 ,0765 ,0765 ,847 ,807 1,010 1,010 40,00 43,00 ,8 ,8 34а 45 ,7836 ,7836 8,760 8,344 ,614 ,614 76,738 69,624 1,547 1,547 ,208 ,032 ,236 ,236 ,234 ,234 3,906 3,906 ,045 ,589 ,467 ,467 ,463 ,463 ,2 ,2 20 21 4,8 4,8 67 66 ,705 35,00 39,00 39,00 1,010 40,00 43,00 43,00 1,705 48,00 48,00 48,00 7 97212 8 Таблиця 3 Статистичні показники групи хворих на доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ДГПЗ) вік N Валідні Пропущені 70 0 Середнє Стандартна похибка середнього Медіана Мода Стандартне відхилення Дисперсія Асиметрія Станд. похибка асиметрії Ексцес Станд. похибка ексцесу Мінімум Максимум 25 Процентилі 50 75 60,75 67,50 72,00 t-ПСА загал., нг/мл 70 0 6,975 ,6023 6,050 4,5 5,0388 25,390 1,891 ,287 6,765 ,566 ,4 31,4 3,435 6,050 9,532 f-ПСА вільне, нг/мл 70 0 1,283 ,0978 1,115 ,5 ,8181 ,669 ,780 ,287 -,037 ,566 ,2 3,6 ,583 1,115 1,943 УЗД1, мм УЗД2, мм УЗД3, мм 70 0 1,283 ,0978 1,115 ,5 ,8181 ,669 ,780 ,287 -,037 ,566 ,2 3,6 39,75 44,00 52,25 70 0 46,26 1,330 44,00 40а 11,129 123,846 ,671 ,287 ,083 ,566 28 73 40,00 49,00 57,00 70 0 49,64 1,409 49,00 39 11,792 139,045 ,485 ,287 -,375 ,566 28 75 40,00 49,00 57,00 Середні значення змінних у групах хворих на рак передміхурової залози (РПЗ) та доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ДГПЗ), що порівнюють t-критерієм, наведені у таблиці 4. Таблиця 4 Порівняння середніх значень змінних у групах хворих на рак передміхурової залози та доброякісну гіперплазію передміхурової залози Група РПЗ ДГПЗ загальний, РПЗ t  ПСА ДГПЗ нг/мл РПЗ f  ПСА вільне, нг/мл ДГПЗ (% f- РПЗ f / t  ПСА 100 ДГПЗ ПCA), % РПЗ Об'єм ПЗ, см_куб. ДГПЗ РПЗ ПСА-щільн., нг/мл/см_куб. ДГПЗ Вік, роки N Середнє 107 70 107 70 105 70 105 70 107 70 107 70 65,21 66,19 15,603 6,975 1,246 1,283 9,13 22,45 43,04 63,74 ,444 ,135 Покроковий метод введення змінної і відбір її для моделі виконують на основі критерію перевірки статистикою Вальдовського (Wald). В кінці Стандартне відхилення 7,216 7,696 8,1521 5,0388 ,7836 ,8181 5,273 12,901 22,494 39,002 ,2998 ,1176 Станд. похибка середнього ,698 ,920 ,7881 ,6023 ,0765 ,0978 ,515 1,542 2,175 4,662 ,0290 ,0141 обчислень аналізують змінні, залучені до аналізу, і як вони впливають на якість прогнозу. Результати обчислень наведені у таблицях 57. Таблиця 5 Зведені обробки спостережень Незважені спостереження Включені в аналіз Відібрані спостереження Пропущені спостереження Всього Не відібрані спостереження Всього N 175 2 177 0 177 Відсоток 98,9 1,1 100,0 ,0 100,0 9 97212 10 Таблиця 6 Таблиця класифікації Predicted Спостережені Крок 1 Крок 2 група Відсоток коректних РПЗ 94 21 94 13 РПЗ ЦГПЗ Загальний відсоток РПЗ група ДГПЗ Загальний відсоток група ДГПЗ 11 49 11 57 89,5 % 70,0 % 81,7 % 89,5 % 81,4 % 86,3 % Таблиця 7 Змінні в рівнянні Коефіцієнт Стандартна bi, константа Вальд похибка а f_to_t_PSA Константа f_to_t_PSA Крок 2 PSA_D Константа Крок 1 ,234 -3,664 ,157 -7,286 -,854 ,036 ,523 ,038 2,018 ,783 42,081 49,082 16,879 13,031 1,189 На підставі таблиці 7 можна записати одержане рівняння регресії для оцінки імовірності стану доброякісної гіперплазії передміхурової залози у вигляді: z=-0,854+0,157 (% f_PSA)-7,286(PSA D). Програма непараметричної бінарної регресії вираховує також нові змінні - прогностичну групу Ступінь свободи 1 1 1 1 1 Значимість Ехр (В) ,000 ,000 ,000 ,000 ,275 1,264 ,026 1,170 ,001 ,426 95 % довірчий, інтервал для ЕХР(В) Нижня межа 1,178 Верхня межа 1,357 1,086 ,000 1,261 ,036 prg1 і прогностичну імовірність pre1, які можна використати для подальшого аналізу. Побудова зв'язаних таблиць на основі дійсної групи grupa та прогностичної prg1 дозволяє включити до аналізу метод таблиць 2×2, результати яких наведені в таблиці 8. Таблиця 8 Таблиця спряженості: фактична група/передбачена група РПЗ Группа фактична ДГПЗ Всього Частота % в групі % в передбаченій групі % по таблиці (слою) Частота % в групі % в передбаченій групі % по таблиці(слою) Частота % в групі % в передбаченій групі % по таблиці (слою) Серед 105 фактично хворих на рак передміхурової залози 94 були розцінені як хворі на рак (RP-Rightly Positive - істиннопозитивні результати), а 11 не вірно віднесені до групи з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (WNWrong Negative - хибнонегативні результати). Група передбачена програмою РПЗ ДГПЗ 94 11 89,5 % 10,5 % 87,9 % 16,2 % 53,7 % 6,3 % 13 57 18,6 % 81,4 % 12,1 % 83,8 % 7,4 % 32,6 % 107 68 61,1 % 38,9 % 100,0 % 100,0 % 61,1 % 38,9 % Всього 105 100,0 % 60,0 % 60,0 % 70 100,0 % 40,0 % 40,0 % 175 100,0 % 100,0 % 100,0 % З 70 чоловіків з фактичним діагнозом доброякісної гіперплазії передміхурової залози 57 були правильно віднесені до цієї групи (RN-Rightly Negative - істиннонегативні результати) і 13 не вірно оцінені як хворі на рак (WR-Wrong Positive хибнопозитивні результати). 11 97212 Як чутливість тесту виступає частина істиннопозитивних результатів у сумарній кількості хворих на рак передміхурової залози: RP . Чутливість RP WN Під специфічністю тесту розуміють частину істиннонегативних результатів серед хворих на доброякісну гіперплазію передміхурової залози: RN . Чутливість RN  WP У нашому випадку загальна оцінка способу: чутливість = 94/(94+11)=0,895; специфічність = 57/(57+13)=0,814. Для аналізу взаємодії чутливості і представництва діагностичного тесту, тобто цінності прогнозу, використовують також ROC-криві. У таких графіках чутливість традиційно відображають по 12 осі Y, а по осі X відображають специфічність. За допомогою кривої ROC чутливість і комплементарне значення представництва приводиться до 1. Чим більше вигнута крива ROC, тим більш точні прогнозовані результати тесту. Спосіб пояснюють ілюстративним матеріалом. На крес. показані ROC-криві, де зміна порогового значення Z відповідає переміщенню по лінії графіка, а графік показує розпізнавальну здібність методики в цілому. Якість методики в цілому можна охарактеризувати часткою площі під кривою, яка наводиться у таблиці разом з графіком. Слід зауважити, що таблиця 9, яка побудована до ROC-кривої аналізу тесту теж показує високу значимість прогнозу. Таблиця 9 Площа під ROC-кривою Фактична ймовірність: Передбачена ймовірність Площа Стандартна похибка Асимптотична значимість ,917 ,022 ,000 Асимптотичний 95 % довірчий інтервал Нижня межа ,875 Верхня межа ,959 Наводимо приклади практичного використання цього рівняння у двох пацієнтів, що наведені в таблиці 10. Таблиця 10 Розрахунок ймовірності стану доброякісної гіперплазії або раку передміхурової залози для двох нових пацієнтів Шаблон таблиці для розрахунку ймовірності р для нових пацієнтів Показники з клінічних досліджень Показник Пацієнт А t-ПСА (загальний ПСА), нг/мл 9,40 f-ПСА (вільний ПСА), нг/мл 0,40 Uzd1 (L), мм uzd2 (В), мм uzd3 (H), мм v_pz (об'єм ПЗ), см куб. (розрахова53,00 ний апаратом УЗД) Показники, які розраховуються Показник Формула % f  ПСА (відсоток вільf  ПСА  /t  ПСА  100 ного ПСА), % а) L  B  H  0,0005 v_pz_розр (см куб.) ПСА D (щільність), варіант 1 (t-ПCA)/(v_рz_розр.) нг/мл/см куб. варіант 2 (t-ПСА)/(v_pz) Z -0,854+0,157(% f-ПCA)-7,286(ПCAD) Експонента е = 2,72 Ймовірність ДГПЗ p  1/ 1 e  z  1/ 1 2,72  z  1/ 1 0,37 z     1 p 100% Ймовірність РПЗ, % а) розраховують вручну, якщо немає розрахованого апаратом УЗД вар. 1 - варіант розрахунку, якщо немає вирахуваного при УЗД вар. 2 - варіант розрахунку, якщо є вирахуваний при УЗД Пацієнт Б 13,20 3,80 44,00 50,00 56,00 Результати розрахунку Пацієнт А Пацієнт Б 4,26 28,79 62 0,21 0,18 -1,49 2,14 0,18 0,89 82,2 11,0 13 97212 Як свідчать наведені в таблиці дані, у пацієнта А з діагнозом доброякісна гіперплазія передміхурової залози, ймовірність p  0,18 або тільки 18,0 %, де p менше 0,5, - свідчить про доброякісну гіперплазію передміхурової залози, а ймовірність p  0,82 або 82,2 %, де p більше 0,5, свідчить про рак передміхурової залози; пацієнта Б з ймовірністю p  0,89 , або у 89,0 %, де p більше 0,5, відносять до групи з діагнозом доброякісна гіперплазія передміхурової залози, а з ймовірністю p  0,11 або тільки 11,0 %, де p менше 0,5, відносять до групи з діагнозом рак передміхурової залози. Ще приклад діагностики наведений у таблиці 11. 14 Хворий І., 1936 р.н. (амбулаторна карта №12194/09), направлений на консультацію в ДУ "Інститут урології АМН України" з приводу підозри на рак передміхурової залози. При пальцьовому ректальному дослідженні - передміхурова залоза 45×45 мм, пальпується вузол. Загальний ПСА 9,86 нг/мл, вільний ПСА - 1,6 нг/мл. При проведенні трансректального дослідження розрахова3 но об'єм передміхурової залози - 66,5 см . При біопсії з гістологічним дослідженням біоптату отримали результат: доброякісна гіперплазія передміхурової залози. Дані хворого обчислені за запропонованим способом і як свідчать дані таблиці 11 з ймовірністю p  0,64 або 64 %, де p більше 0,5, стан хворого визначають як доброякісна гіперплазія передміхурової залози. Таблиця 11 Результати оцінки стану хворого пацієнта Шаблон таблиці для розрахунку ймовірності р для нових пацієнтів Показники з клінічних досліджень Показник Пацієнт І t  ПСА (загальний ПСА), нг/мл f  ПСА (вільний ПСА), нг/мл uzd1 (L), мм uzd2 (В), мм uzd3 (H), мм v_pz (об'єм ПЗ), см куб. (розрахований апаратом УЗД) Показники які розраховують Показник Формула 9,86 1,6 66,5 % f  ПСА (відсоток вільного f  ПСА  /t  ПСА  100 ПСА), % а) L  B  H  0,0005 v_pz_розр (см куб.) ПСА D (щільність), нг/мл/см куб. варіант 1 (t-ПCA)/(v_рz_розр.) варіант 2 (t-ПСА)/(v_pz) Z -0,854+0,157(%f-ПСА)-7,286(ПСА D) Експонента e= 2,72 Ймовірність ДГПЗ p  1/ 1 2,72  z   1 p 100% Ймовірність РПЗ, % а) розраховується вручну, якщо немає розрахованого апаратом УЗД вар. 1 - варіант розрахунку, якщо немає вирахуваного при УЗД вар. 2 - варіант розрахунку, якщо є вирахуваний при УЗД Таким чином, запропонований спосіб є ефективним методом диференціальної діагностики раку та доброякісної гіперплазії передміхурової залози з високим відсотком чутливості та специфічності в особливо складних для діагностики випадках, сумнівних клінічних та експериментальних даних, дозволяє уникати невиправданих біопсій передміхурової залози і проводити за цими хворими динамічне спостереження. Результати розрахунку Пацієнт І 16 0,15 0,566 0,64 36,0 Джерело інформації: Воробьев Н.В., Алексеев Б.Я., Филимонов В.В., Землянский А.Ю. Комплексный анализ факторов прогноза у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы. - Онкоурология. - 2009. - №1. - С. 5663. 15 Комп’ютерна верстка А. Рябко 97212 Підписне 16 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП ―Український інститут промислової власності‖, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601