Танат разагіліну

1. Танат разагіліну. 2. Танат разагіліну за п. 1, де вміст разагіліну дорівнює 28-44% за вагою. 3. Танат разагіліну за п. 1, де вміст разагіліну дорівнює 34-44% за вагою. 4. Танат разагіліну за будь-яким одним з пп. 1-3, який відрізняється тим, що інфрачервона область спектра включає піки при наступних значен-1 нях: 1498, 1602, 2133, 2852 і 3285 см . 5. Танат разагіліну за будь-яким одним з пп. 1-4, де вміст води в солі менше ніж 10 %, як визначено за допомогою аналізу Карла-Фішера. C2 2 (19) 1 3 міші та d) повністю видаляють рідину при температурі зовнішнього середовища з другої суміші. Короткий опис графічних матеріалів Фігура 1: Вплив відношення дубильна кислота: разагілін у водному середовищі на вихід разагіліну і композицію. Детальний опис винаходу Об'єктом даного винаходу є таннат разагіліну. У варіанті здійснення даного винаходу вміст таннату разагіліну дорівнює 28-44% за вагою; або 34 - 44% за вагою. Під відсотками за вагою розуміють, що всі десяті і цілі відсотки в діапазоні особливо розкриті як частина винаходу. Таким чином, 28,1, 28,2, ... 43,8, 43,9; 29, 30, ... 42, 43 відсотка вмісту таннату разагіліну включені як варіанти здійснення даного винаходу. Варіант здійснення може додатково відрізнятись інфрачервоною областю спектру, що включає піки при наступних значеннях: 1498, 1602, 2133, -1 2852 і 3285 см ; та вміст води в солі, як визначено за допомогою аналізу Карла-Фішера, менше ніж 10% за вагою. Під відсотками за вагою розуміють, що всі десяті і цілі відсотки в діапазоні особливо розкриті як частина даного винаходу. Таким чином, 0,1, 0,2, ... 9,8, 9,9; 1, 2, ... 8, 9 відсотка вмісту води за вагою включені як варіанти здійснення даного винаходу. Об'єктом даного винаходу також є композиція, що включає таннат разагіліну і носій. У варіанті здійснення композиція не містить основу разагіліну, яка не іонно зв'язана з таннатом. У іншому варіанті здійснення композиція не містить дубильну кислоту. У наступному варіанті здійснення композицією є фармацевтична композиція, а носієм є фармацевтично прийнятний носій. У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція знаходиться в формі оральної дозованої форми. Об'єктом даного винаходу також є спосіб виготовлення таннату разагіліну, що включає етапи, на яких: а) комбінують розчин дубильної кислоти з основою разагіліну для утворення першої суміші; b) видаляють, щонайменше, частину рідини з першої суміші; с) до суміші додають полярний водорозчинний розчинник для утворення другої суміші і d) повністю видаляють рідину при температурі зовнішнього середовища з другої суміші. У варіанті здійснення полярним водорозчинним розчинником є етанол. У іншому варіанті здійснення видалення рідини на етапі b) виконують декантацією. Таннат разагіліну є новою сіллю, яка не схожа на інші солі разагіліну, має низьку розчинність у воді. Дану сіль можна застосовувати для різних типів фармацевтичних дозованих форм, включаючи трансдермальну і пролонговану, або тривалого вивільнення оральних фармацевтичних дозованих форм. Ці типи дозованих форм можуть посилювати дотримання хворим режиму і схеми лікування. З'ясували, що таннатні комплекси активних інгредієнтів мають кращі органолептичні властивості, такі як смак, у порівнянні з іншими солями або 97382 4 формами вільної основи. Див., наприклад, патент США № 6869618. Деталі експерименту У наступних прикладах застосовували фармацевтичну категорію дубильної кислоти (таннін) (Фармакопея США (USP), Європейська фармакопея (ЕР)), що виготовлена Merck (Merck KGaA, 64271, Darmstadt, Germany). У наступних прикладах тверду кристалічну основу разагіліну отримали таким чином: A) Отримання масляної основи разагіліну 120 г разагіліну мезилату (R(+)-N-пропаргіл-1аміноіндан мезилат) розчинили у 700 мл деіонізованої води. Додали 400 мл толуолу і суміш перетворили на основу за допомогою 25% розчину NaOH до рН приблизно 14. Після перемішування дві фази розділили. Нижню водну фазу екстрагували з 200 мл толуолу. Фазам дозволили відокремитись і водну фазу злили. Дві толуолові екстракції комбінували, а розчинник дистилювали під вакуумом. Вихід основи разагіліну дорівнював 88,5 г жовтуватого масла з точкою плавлення нижче 20°С. B) Кристалізація основи разагіліну 148 г масляної основи разагілін, отриманої, як описано вище, розчинили у 180 мл ізопропанолу. Розчин охолодили до 17°С і при даній температурі додали 252 мл деіонізованої води. Розчин охолодили до 10°С і затравили твердою основою разагіліну. Спостерігали негайну кристалізацію. Потім додали 100 мл води до суміші. Суміш охолодили до 1°С, перемішували при даній температурі протягом 30 хвилин і відфільтрували. Тверду речовину промили на фільтрі 200 мл води і висушили під вакуумом. У наступних прикладах основа разагіліну мезилату і тартрат реагували з дубильною кислотою у водному середовищі і у полярному та неполярному органічних розчинниках. Отримані в результаті тверді таннати разагіліну виділили з реакційної суміші фільтрацією або осадженням, а потім декантацією рідких шарів. Співвідношення дубильної кислоти до разагіліну у прикладах дорівнювало 1 -4 г/г, і температура реакції дорівнювала 0° - 45°С. Параметри і результати експериментів підсумували у таблиці 1. Аналізу піддали зразки таннату разагіліну, отримані у даних експериментах. У кожній експериментальній партії твердий продукт перетирали у ступці і отриманий порошок аналізували за допомогою ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) для визначення вмісту основи разагіліну. Продукти прикладу 1 і 3-8 аналізували фізичними способами для безперервного опису для визначення присутності вільної основи разагіліну і дубильної кислоти. Морфологію частинок вивчали за допомогою мікроскопічного спостереження порошків, а кристалічність досліджували за допомогою порошкової рентгенівської дифракції (XRD) і способами диференційної скануючої калориметрії (DSC). Термогравіметричний аналіз (TGA) застосовували для вимірювання кількостей летких речовин (залишкові розчинники і вода) у твердій речовині. 5 Вміст води вимірювали за допомогою способу Карла-Фішера (KF). Продукти всіх прикладів нижче виглядали як коричневий сипкий порошок, якщо не вказано інше. Приклад 1 - Розчин основі разагіліну (тверда речовина) і дубильної кислоти Приготували розчин 0,5 г дубильної кислоти у 20 мл води, повільно при перемішуванні до розчину додали 0,5 г твердої кристалічної основи разагіліну і спостерігали зміну кольору та в'язкості. Отриману суспензію перемішували протягом 1 години і відфільтрували, тверду речовину промили водою. Твердий продукт висушили під вакуумом до постійної ваги. Вихід: 0,72 г. Утворилась суміш аморфного таннату разагіліну, дубильної кислоти і кристалічної основи разагіліну. Вміст разагіліну дорівнював 51% за вагою. Приклад 2 - Розчин основи разагіліну і розчин дубильної кислоти Приготували розчини 0,5 г твердої кристалічної основи разагіліну у 5 мл етанолу і 0,5 г дубильної кислоти у 20 мл води. Етиловий розчин повільно додавали до водного розчину при перемішування і липкий напівтвердий матеріал осадили. Більшість продукту прилипло до ємності і мішалки, продукти експерименту відкинули. Приклад 3 - Декантація, випарювання етанолу Приготували розчин 1,0 г дубильної кислоти у 20 мл води і повільно при перемішуванні до розчину додали 0,5 г кристалічної основи разагіліну. Суміш нагрівали до 36°С. Липкий напівтвердий матеріал осадили, і мішалку зупинили і осад осадили. Рідину над седиментом декантували і до седименту додали 20 мл етанолу, і суміш перемішували. Отриману суміш перемістили до ємності для випарювання і випарили насухо під вакуумом. Отриману тверду речовину перетерли і висушили під вакуумом до постійної ваги. Вихід: 1,17 г. Утворився чистий аморфний таннат разагіліну. Вміст разагіліну дорівнював 44% за вагою. Приклад 4 - Декантація, випарювання етанолвода Приготували розчин 1,5 г дубильної кислоти у 20 мл води і повільно при перемішуванні до розчину додали 0,5 г твердої кристалічної основи разагіліну. Липкий напівтвердий матеріал осадили. Мішалку зупинили, а осад осадили. Рідину над седиментом декантували і до седименту додали 10 мл етанолу. Суміш нагрівали до 38°С і перемішували до розчинення. Воду додали по краплях до суміші і спостерігали осадження. Отриману суспензію перемістили до ємності для випарювання і випарили насухо під вакуумом. Отриману тверду речовину перетерли і висушили під вакуумом до постійної ваги. Вихід: 1,45 г. Утворився чистий аморфний таннат разагіліну. Вміст разагіліну дорівнював 34% за вагою. Приклад 5 - Декантація, випарювання етанолу Приготували розчини 0,5 г твердої кристалічної основи разагіліну у 5 мл етанолу і 2,0 г дубильної кислоти у 20 мл води. Етиловий розчин повіль 97382 6 но додавали до водного розчину при перемішуванні і липкий напівтвердий матеріал осадили. Мішалку зупинили, а осад осадили. Рідину над седиментом декантували, до седименту додали 10 мл етанолу. Суміш нагрівали до 40°С і перемішували до розчинення, перемістили до ємності для випарювання і випарили насухо під вакуумом. Отриману тверду речовину перетерли і висушили під вакуумом до постійної ваги. Вихід: 1,8 г. Утворилась суміш аморфного таннату разагіліну і дубильної кислоти. Вміст разагіліну дорівнював 28% за вагою. Приклад 6 - Декантація, випарювання етанолу Приготували розчини 1,0 г кристалічної основи разагіліну у 10 мл ізопропанолу і 4,0 г дубильної кислоти у 40 мл води. Ізопропаноловий розчин повільно додавали до водного розчину при перемішування і липкий напівтвердий матеріал осадили. Мішалку зупинили і осад осадили. Рідину над седиментом декантували і до седименту додали 20 мл етанолу. Суміш нагрівали до 40°С і перемішували до розчинення, перемістили до ємності для випарювання і випарили насухо під вакуумом. Отриману тверду речовину перетерли і висушили під вакуумом до постійної ваги. Вихід: 3,06 г. Утворилась суміш аморфного таннату разагіліну і дубильної кислоти. Вміст разагіліну дорівнював 29% за вагою. Приклад 7 - Основа разагіліну і охолодження розчину дубильної кислоти Приготували розчин 2,0 г дубильної кислоти у 30 мл води і охолодили до 0 - 5°С, потім повільно при перемішуванні до розчину додали 1,0 г твердої кристалічної основи разагіліну. Колір і в'язкість розчину змінилась. Отриману суспензію перемішували протягом 30 хвилин при охолодженні і відфільтрували. Тверду речовину промили водою. При промиванні тверда речовина ставала липкою і швидкість фільтрації знизилась. Твердий продукт висушили під вакуумом до постійної ваги. Вихід: 2,15 г. Утворилась суміш аморфного таннату разагіліну, дубильної кислоти і кристалічної основи разагіліну. Вміст разагіліну дорівнював 45% за вагою. Приклад 8 - Основа разагіліну і охолодження розчину дубильної кислоти Приготували розчин 1,5 г дубильної кислоти у 30 мл води і охолодили до 0 - 5°С, потім повільно при перемішуванні до розчину додали 1,0 г кристалічної основи разагіліну. Колір і в'язкість розчину змінилась. Отриману суспензію перемішували протягом 30 хвилин при охолодженні і відфільтрували. Тверду речовину промили водою. Твердий продукт висушили під вакуумом до постійної ваги. Вихід: 1,65 г. Утворилась суміш аморфного таннату разагіліну, дубильної кислоти і кристалічної основи разагіліну. Вміст разагіліну дорівнював 53% за вагою. Приклад 9 - Розчин твердої основи разагіліну і дубильної кислоти Приготували розчин 0,75 г дубильної кислоти у 30 мл води. Повільно при перемішуванні до розчину додали 0,5 г твердої кристалічної основи раза 7 гіліну. Отриману суміш перемішували протягом 2 годин і відфільтрували. Тверду речовину промили водою. Твердий продукт висушили під вакуумом до постійної ваги. Цей висушений продукт визначили за зразок 1. Фільтрат і промивний розчин комбінували і випарили насухо під вакуумом. Залишок після випарювання висушили під вакуумом до постійної ваги. Висушений продукт визначили за зразок 2. Зразок 1 - Вихід - 1,08 г, вміст основи разагіліну дорівнює 47% за вагою. Зразок 2 - Вихід - 0,2 г, вміст основи разагіліну дорівнює 24% за вагою. Приклад 10 - Розчин твердої основи разагіліну і дубильної кислоти Приготували розчин 1,0 г дубильної кислоти у 30 мл води і повільно при перемішуванні до розчину додали 0,5 г твердої кристалічної основи разагіліну. Отриману суміш перемішували протягом 2 годин, відфільтрували, отримали в результаті напівтверду фракцію. Продукт промили водою і висушили під вакуумом до постійної ваги. Висушений продукт визначили за зразок 1. Фільтрат і промивний розчин комбінували і випарили насухо під вакуумом. Залишок після випарювання висушили під вакуумом до постійної ваги і визначили за зразок 2. Зразок 1 - Вихід - 0,9 г, вміст основи разагіліну дорівнює 53% за вагою. Зразок 2 - Вихід - 0,5 г вміст основи разагіліну дорівнює 12% за вагою. Приклад 11 - Розчин твердої основи разагіліну і дубильної кислоти Приготували розчин 1,0 г дубильної кислоти у 60 мл води. Повільно при перемішуванні до розчину додали 1,0 г твердої кристалічної основи разагіліну. Отриману суміш перемішували протягом 2 годин і відфільтрували, і отримали в результаті напівтверду фракцію. Продукт промили водою і висушили під вакуумом до постійної ваги. Висушений продукт визначили за зразок 1. Фільтрат і промивний розчин комбінували і випарили насухо під вакуумом. Залишок після випарювання висушили під вакуумом до постійної ваги і визначили за зразок 2. Зразок 1 - Вихід - 1,66 г, вміст основи разагіліну дорівнює 64% за вагою. Зразок 2 - Вихід - 0,24 г, вміст основи разагіліну дорівнює 19% за вагою. Приклад 12 - Розчин твердої основи разагіліну і дубильної кислоти Приготували розчин 1,25 г дубильної кислоти у 50 мл води і повільно при перемішуванні до розчину додали 1,0 г твердої кристалічної основи разагіліну. Отриману суміш перемішували протягом 2 годин і відфільтрували. Отримали в результаті напівтверду фракцію. Продукт промили водою і висушили під вакуумом до постійної ваги. Висушений продукт визначили за зразок 1. Фільтрат і промивний розчин комбінували і випарили насухо під вакуумом. Залишок після випарювання висушили під вакуумом до постійної ваги і визначили за зразок 2. 97382 8 Зразок 1 - Вихід - 1,8 г, вміст основи разагіліну дорівнює 56% за вагою. Зразок 2 - Вихід - 0,3 г, вміст основи разагіліну дорівнює 20% за вагою. Приклад 13 - Реакція між разагіліном мезилатом і дубильною кислотою. Приготували розчин 3,0 г дубильної кислоти у 30 мл води, а потім повільно при перемішуванні до розчину додали 1,5 г разагіліну мезилату. Повне розчинення твердої речовини спостерігали при температурі зовнішнього середовища. До суміші додали краплю 25% розчину NaOH. Відбулося негайне осадження. Партію відкинули. Приклад 14 - Реакція між разагіліном тартратом і дубильною кислотою Приготували розчин 2,8 г дубильної кислоти у 30 мл води, а потім повільно при перемішуванні до розчину додали 1,44 г разагіліну тартрату. Спостерігали осадження масляного липкого продукту. Партію відкинули. Приклад 15 - Реакція в етилацетаті Суміш 0,5 г твердої основи разагіліну, 2,0 г дубильної кислоти і 30 мл етилацетату перемішували протягом 2 годин. Отриману суспензію відфільтрували і тверду речовину промили на фільтрі етилацетатом і висушили під вакуумом. Вихід - 1,7 г. Приклад 16 - Реакція в етилацетаті Суміш 0,5 г твердої основи разагіліну, 2,0 г дубильної кислоти і 30 мл етилацетату перемішували протягом 2 годин. Отриману суспензію відфільтрували, а тверду речовину висушили під вакуумом. Вихід - 1,7 г. Приклад 17 - Реакція у етилацетаті Розчин 0,5 г твердої основи разагіліну у 10 мл етилацетату ввели у суспензію 2,0 г дубильної кислоти у 30 мл етилацетату при 45°С. Суміш перемішували протягом 2 годин при 45°С, отриману суспензію охолодили до 0 - 5°С і відфільтрували. Твердий продукт висушили під вакуумом і визначили за зразок 1. Фільтрат і промивний розчин комбінували і випарили насухо під вакуумом. Залишок після випарювання висушили під вакуумом до постійної ваги і визначили за зразок 2. Зразок 1 - Вихід - 0,28 г, вміст основи разагіліну дорівнює 19% за вагою. Зразок 2 - Вихід - 2,33 г, вміст основи разагіліну дорівнює 26% за вагою. Приклад 18 - Реакція у етилацетаті Суміш 0,5 г твердої основи разагіліну, 2,0 г дубильної кислоти і 30 мл етилацетату перемішували протягом 6 годин. Отриману суспензію відфільтрували, тверду речовину промили на фільтрі етилацетатом і висушили під вакуумом. Висушену тверду речовину визначили за зразок 1. Фільтрат і промивний розчин комбінували і випарили насухо під вакуумом. Залишок після випарювання висушили під вакуумом до постійної ваги і визначили за зразок 2. Зразок 1 - Вихід - 1,7 г, вміст основи разагіліну дорівнює 3% за вагою. Зразок 2 - Вихід - 0,83 г, вміст основи разагіліну дорівнює 63% за вагою. 9 97382 Приклад 19 - Реакція у етилацетаті 0,5 г твердої основи разагіліну і 2,0 г дубильної кислоти змішали з 30 мл етилацетату і нагрівали до 45°С. Суміш перемішували протягом 1,25 години при 45°С і отриману суспензію охолодили до 0 5°С і відфільтрували. Твердий продукт промили етилацетатом і висушили під вакуумом і визначили за зразок 1. Фільтрат і промивний розчин комбінували і випарили насухо під вакуумом. Залишок після випарювання висушили під вакуумом до постійної ваги і визначили за зразок 2. Зразок 1 - Вихід - 0,8 г, вміст основи разагіліну дорівнює 9% за вагою. Зразок 2 - Вихід - 1,9 г, вміст основи разагіліну дорівнює 33% за вагою. Приклад 20 - Реакція у гексані 0,5 г твердої основи разагіліну розчинили у 50 мл гексану. 1,5 г дубильної кислоти додали до розчину. Суміш перемішували протягом 2 годин і 10 відфільтрували. Твердий продукт промили гексаном і висушили під вакуумом і визначили за зразок 1. Фільтрат і промивний розчин комбінували і випарили насухо під вакуумом. Твердий залишок був безбарвним кристалічним матеріалом, визначеним як зразок 2. Зразок 1 - Вихід - 1,46 г, вміст основи разагіліну дорівнює 3% за вагою. Зразок 2 - Вихід - 0,52 г, чиста кристалічна основа разагіліну (т. пл. 39,0 - 39,3°С) Результати прикладу 20 показали, що у неполярному розчиннику (гексан) основа разагіліну суттєво не реагує з дубильною кислотою. Непрореагована чиста основа разагіліну кристалізується з фільтрату протягом випарювання. Короткий опис результатів Вміст основи разагіліну, композиція, гігроскопічність і вміст води продуктів прикладів викладено у таблиці нижче. Таблиця 1 Фізичні властивості і композиція таннату разагіліну Вміст основи Вміст води разагіліну Кристалічність, композиція за XDR і DSC Гігроскопічність % ЗaTGA ЗaKF Основа разагіліну 100 Кристалічна основа разагіліну 1 L.T.0,1 0,1 Дубильна кислота 0 Аморфний RT 1 7,1 10,0 Суміш аморфного RT, ТА і кристалічної 1 51 3 3,5 3,8 основи разагіліну 3 44 Аморфний RT 1 3,4 3,4 4 34 Аморфний RT 1 5,2 4,5 5 28 Аморфний RT і ТА 1 4,5 6,3 6 29 Аморфний RT і ТА 1 3,8 5,4 Суміш аморфного RT, ТА і кристалічної 7 45 2 4,8 6,3 основи разагіліну Суміш аморфного RT, ТА і кристалічної 8 53 3 2,1 4,8 основи разагіліну 9 Зразок 1 47 N.A. 2 N.A. N.A. Зразок 2 24 N.A. 1 N.A. N.A. 10 Зразок 1 53 N.A. 3 N.A. N.A. Зразок 2 12 N.A. 1 N.A. N.A. 11 Зразок 1 64 N.A. 4 N.A. N.A. Зразок 2 19 N.A. 1 N.A. N.A. 12 Зразок 1 56 N.A. 2 N.A. N.A. Зразок 2 20 N.A. 1 N.A. N.A. 17 Зразок 1 19 N.A. 1 N.A. N.A. Зразок 2 26 N.A. 1 N.A. N.A. 18 Зразок 1 3 N.A. 1 N.A. N.A. Зразок 2 63 N.A. 4 N.A. N.A. 19 Зразок 1 9 N.A. 1 N.A. N.A. Зразок 2 33 N.A. 1 N.A. N.A. 20 Зразок 1 9 N.A. 1 N.A. N.A. Зразок 2 100 Кристалічна основа разагіліну 1 N.A. N.A. N.A. - немає даних. RT - таннат разагіліну. ТА - дубильна кислота. TGA - термічний гравіметричний аналіз. KF - аналіз Карла-Фішера. Приклад 11 Гігроскопічність визначали через один місяць у закритих контейнерах при кімнатній температурі в атмосферному повітрі (відносна вологість ~ 50 80%). Експериментальні зразки можна розділити на чотири групи за їх гігроскопічними властивостями: 1 = не гігроскопічний, не спостерігали видимих змін; 2 = злегка гігроскопічний, спостерігається агрегація і утворення грудок, втрата плинності; 3 = гігроскопічний, напівтвердий матеріал; 4 = сильно гігроскопічний, розріджений сиропоподібний продукт. Сильна кореляція спостерігалась між гігроскопічною поведінкою зразків і вмістом разагіліну у зразках таннату. Зразки з вмістом разагіліну менше ніж 45% не демонстрували гігроскопічну поведінку, як зразки з більш ніж 45% разагіліну. Оскільки вміст разагіліну у зразку підвищився, гігроскопічність також підвищилась. Обговорення Отримання таннатної солі ефективного фармацевтичного препарату не є загальноприйнятою справою. Таннатні солі складні для утворення і для роботи. Навіть якщо таннатну сіль можна виготовити, кожний ефективний фармацевтичний препарат має свої власні виключні проблемі при перетворенні на таннат, причому проблеми не можливо повністю передбачити перед спробою утворення таннату. Навіть якщо таннатну сіль можна успішно виготовити, її властивості і доцільність для фармацевтичного застосування можуть бути неприйнятними. Специфічний результат отримання і властивості таннату разагіліну обговорюють нижче. Характеристика і вихід таннату разагіліну Представлені дані демонструють, що вище співвідношення дубильної кислоти до разагіліну забезпечує більший вихід таннату разагіліну. Також очевидно, що на вихід таннату разагіліну впливає технологія виділення. Партії, що приготували у водному або водному/спиртовому середовищі фільтрацією, мали нижчі виходи у порівнянні з партіями, що отримані декантацією і випарюванням. Вихід партій фільтрації знаходиться в діапазоні 1,44 - 2,15 г/г разагіліну, а партії декантації мають вихід 2,24 - 3,6 г/г разагіліну. Можливою причиною даного явища є наступне: Коли фільтрацію застосовують для відділення твердих речовин з маточного розчину, весь маточний розчин відділяють від осаду. Коли застосовують декантацію, деяка кількість рідини з розчиненою речовиною залишається з осадом. Протягом випарювання розчинений матеріал осідає у вигляді твердої речовини і збільшує вихід. 97382 12 Приклади 15-20 показують, що приготування таннату разагіліну у неполярному органічному розчиннику є не можливим. Продукти реакцій, проведеної у етилацетаті і у гексані, мають низький вміст разагіліну у твердому продукті. Експерименти 17-20 показують, що більша кількість разагіліну залишається у фільтратах. Тверді продукти, зібрані фільтрацією у даних експериментах, містять тільки 3 - 19% разагіліну. Експерименти 15, 16 і 18, виконані в етилацетаті при більш низьких температурах, дають більший вихід твердого продукту, можливо у результаті неповної реакції між разагіліном і дубильною кислотою. Як видно з прикладу 20, реакція між основою разагіліну і дубильною кислотою у гексані не виникає незважаючи на розчинність основи разагіліну у гексані. Твердий продукт містить лише 3% разагіліну, і практично вся основа разагіліну залишається у реакційній рідині. В той самий час відфільтрована рідина зовсім не містить дубильної кислоти. Подібне явище неповної реакції спостерігали в експериментах у водному середовищі. Реакції проводили при низьких температурах (експерименти 1, 7 і 8), що призводить до суміші аморфного таннату разагіліну, дубильної кислоти і непрореагованої основи кристалічного разагіліну. Вільну основу кристалічного разагіліну визначали у даних зразках таннату разагіліну за допомогою методик XRD і FTIR. Аналіз DSC даних зразків також показував характеристичний ендотермічний пік, пов'язаний з плавленням основи разагіліну при 40°С. Аморфні зразки таннату разагіліну з прикладів 3 - 6 не містять вільної основи разагіліну. Зразки з прикладів 1, 5, 6 і 7, що досліджували за допомогою DSC, містять невеликі піки, пов'язані з вільною дубильною кислотою. Зразок з прикладу 8 містив лише невеликі кількості вільної дубильної кислоти. Зразки з прикладів 3 і 4 не містили кількості, що виявляється, або дубильної кислоти, або вільної основи разагіліну. Ці два зразки (експерименти 3 і 4) представляють чистий таннат разагіліну без включення вільної кислоти і вільної основи. Таннат разагіліну виглядяє під мікроскопом як частинки твердого тіла неправильної форми. Так як матеріалом є аморфне тверде тіло перемінної композиції, він може бути твердим розчином, комплексом включення або будь-яким іншим видом фізичної суміші. Таннат разагіліну, як визначено за допомогою XRD, являвся аморфною сіллю. Порівнювали спектри FTIR дубильної кислоти, основа твердого разагіліну і частий таннат разагіліну з прикладу 3. Порівняння підсумували у таблиці 2. 13 97382 14 Таблиця 2 Зразки FTIR таннату разагіліну, дубильної кислоти і основи разагіліну -1 Інфрачервоні (ІЧ) піки, що проявляються у спектрі, см Основа разагіліну Дубильна кислота; USP, Merck Таннат разагіліну 564;611; 693;1963;1976; 2873;3381 Ні Ні Ні 1039 Ні Ні Ні 1498;1602;2133;2852; 3285 Застосовували інфрачервоний Фурьеспектрометр Spectrum One виробництва Perkin Elmer, зав. № 58001. Зразки вивчали динамічним способом миттєвого прогнозування надійності (DRIFT mode). Всі спектри вимірювали за 16 ска-1 нувань. Розділення: 4,0 см . Спектри показують, що зразок таннату разагіліну, що не містить кількості, що визначаються, основи разагіліну і дубильної кислоти, має значну відмінність у ІЧ спектрі. З'ясували, що піки при -1 1498, 1602, 2133, 2852 і 3285 см є характеристичними для таннату разагіліну. Результати FTIR показали, що експерименти 3 і 4 дали чистий таннат разагіліну, оскільки жодних піків, пов'язаних з дубильною кислотою або основою разагіліну, не визначено у твердих речовинах. Дані результати знаходяться у відповідності з результатами XRD і DSC і однозначно доводять, що ці експерименти забезпечують чистий аморфний таннат разагіліну. Композиція таннату разагіліну Не існує постійного стехіометричного співвідношення між амінною основою і дубильною кислотою у таннаті разагіліну. У таннатах, отриманих у водному середовищі, вміст основи разагіліну варіює від 28 до 64% за вагою. Даний факт можна пояснити хімічною природою дубильної кислоти: Хімічно чиста дубильна кислота для фармацевтичних цілей є комплексною сумішшю таннінів, що містять декілька (три або більше) типів кислотних функціональних груп фенольної природи. Ці кислотні групи мають різне значення рКа і здатні реагувати з амінними основами, утворюючи нерозчинні таннати. Реакція частини фенольних груп з амінною основою при низькому співвідношенні основи до дубильної кислоти спричиняє осадження нерозчинного таннату. Таким чином, різні співвідношення кислоти до основи на етапі осадження спричиняє осадження таннатів різної композиції. Як показано вище, таннати різної композиції мають різні гігроскопічні властивості. Повне заміщення кислотних груп у дубильній кислоті основою разагіліну викликає утворення гігроскопічного продукту. Емпіричні дані, показані в таблиці 1, демонструють, що таннат разагіліну, що має більш ніж 45% за вагою основи разагіліну, є гігроскопічним. Більший вміст основи у солі призводить до більшої гігроскопічності твердої речовини. Графік, представлений на фігурі 1, показує вплив співвідношення між дубильною кислотою і основою разагіліну на вихід і композицію таннату разагіліну. Дані показують, що вище співвідношення дубильної кислоти до разагіліну відповідає за більшу кількість (масовий вихід) таннату разагіліну, який осідає у водному середовищі. В той самий час вміст основи разагіліну у таннаті менший, коли сіль утворена при вищому співвідношенні танніну до основи. Фігура 1 основана на результатах експериментів 1-12, представлених у таблиці 1. Незважаючи на той факт, що в даних експериментах застосовували різні способи виділення таннату разагіліну, помітили задовільну кореляцію між співвідношенням танніну до разагіліну і композицією і виходом таннату разагіліну (R2 > 0,88). Ці відкриття забезпечили контроль DS композиції таннату зміною співвідношення танніну до основи на етапі осадження. Заключення Приготували нову сіль, таннат разагіліну, що відрізнялась і була доцільною для фармацевтичної розробки. Довели, що таннат разагіліну є аморфною сіллю змінної композиції. Оцінили два способи виділення таннату разагіліну з реакційної суміші. З'ясували, що можна здійснити обидва способи, декантацію і фільтрацію. Однак, спосіб декантації забезпечив більший вихід таннату разагіліну. Встановили вплив співвідношення основи разагіліну до дубильної кислоти на гігроскопічні властивості таннату разагіліну. З'ясували, що таннат разагіліну, що містить більш ніж 45% основи разагіліну, є гігроскопічним, і більший вміст основи забезпечує вищу гігроскопічність таннату. Присутність вільної основи разагіліну і вільної дубильної кислоти виявили і характеризували у деяких зразках таннату разагіліну. У прикладах 3 і 4 показано, що можна приготувати сіль, у якій відсутні тверда основа разагіліну і дубильна кислота. Так як композиція таннату разагіліну є змінною і залежить від співвідношення реактанту і умов виділення, встановили, що оптимальний вміст разагіліну у таннаті разагіліну дорівнює 28 44%. 15 Комп’ютерна верстка Мацело В. 97382 Підписне 16 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601