Спосіб лікування кардіоваскулярної автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет 2-го типу

Реферат: Спосіб лікування кардіоваскулярної автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет 2-го типу включає призначення 1 капсули/добу препарату Омакор протягом 3-х місяців на фоні стандартної цукрознижуючої терапії. Додатково одночасно призначають 1 таблетку/добу бенфотіаміну (300 мг) і 1 таблетку/добу -ліпоєвої кислоти (600 мг) протягом 3-х місяців. UA 99939 U (12) UA 99939 U UA 99939 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини і може бути застосована в ендокринології, кардіології, неврології для покращення ефективності лікування кардіоваскулярної форми автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет 2-го типу. Кардіоваскулярна форма автономної нейропатії (КАН) у хворих на цукровий діабет 2 типу (ЦД 2-го типу) - одне із важких ускладнень, що характеризується ушкодженням автономних нервових волокон, які іннервують міокард і кровоносні судини, та може призводити до відхилень у контролі над ритмом серця, збільшує ризик виникнення аритмій міокарда та "раптової"" смерті, значно погіршує якість життя хворих [1]. Отже, проблема профілактики і лікування КАН є особливо актуальною. Патогенетичне лікування КАН включає раціональне харчування та фізичну активність, оптимізацію контролю глікемії, лікування дисліпопротеїнемій, порушень метаболізму в міокарді, тромбоутворення, використання інгібіторів альдозоредуктази, γ-ліноленової кислоти, ацетил-Lкарнітину, антиоксидантів, препаратів ω-3 поліненасичених вищих жирних кислот (ω-3 ПНЖК), вазодилятаторів, вітамінів з антиоксидантними властивостями, аміногуанідину, замісну терапію міоінозитолом, чинниками росту [2]. Однак, незважаючи на значні досягнення в розумінні патогенезу, проблема лікування КАН при ЦД 2-го типу залишається в центрі уваги клініцистів і фармакологів. До теперішнього часу не розроблено метод лікування, який став би золотим стандартом ефективності терапії. Відомий, як аналог, спосіб лікування діабетичної нейропатії шляхом використання в комплексному лікуванні церулоплазміну, який призначають дозою 100 мг/добу протягом 5 днів з можливими повторними курсами. Недоліком вказаного способу є те, що церулоплазмін - це препарат крові людини і здатний спровокувати розвиток алергічних реакцій [3]. Відомий також, як аналог, спосіб лікування діабетичної полінейропатії шляхом одночасного призначення мілдронату по 0,25 г тричі на добу за 30 хвилин до прийому їжі та нейромультивіту по 1 таблетці 2 рази на день після їжі протягом 8 тижнів на фоні інсулінотерапії, а при наявності клінічних показів курс лікування повторюють через 6-8 місяців [4]. Недоліком цього способу є те, що одночасне призначення мілдронату та нейромультивіту характеризується короткочасним ефектом, вузьким спектром дії на патогенетичні ланки КАН. Відомий, як найближчий аналог, найбільш простий та доступний для використання в клінічній практиці спосіб зменшення експреси чинників кардіоваскулярного ризику у хворих на цукровий діабет 2-го типу шляхом додаткового призначення пацієнтам, на фоні незмінного патерну цукрознижуючої терапії, препарату ω-3 поліненасичених вищих жирних кислот Омакор по 1 капсулі на день протягом 3 місяців [5]. Недоліком вказаного способу-прототипу є використання в клінічній практиці, з метою зменшення експресії чинників кардіоваскулярного ризику у хворих на ЦД 2-го типу, лише препарату Омакор і, отже, переважний вплив на показники ліпідного обміну, що значно обмежує можливості ефективного лікування серцевосудинних захворювань (ССЗ) і, зокрема, КАН. В основу корисної моделі поставлена задача створити спосіб лікування КАН у хворих на цукровий діабет 2-го типу, який дозволить впливати на основні патогенетичні ланки і проводити ефективне лікування кардіоваскулярної автономної нейропатії. Поставлена задача вирішується тим, що у способі лікування кардіоваскулярної автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет 2-го типу, що включає призначення 1 капсули/добу препарату ω-3 ПНЖК Омакор протягом 3-х місяців на фоні стандартної цукрознижуючої терапії, згідно з корисною моделлю, додатково одночасно призначають 1 таблетку/добу бенфотіаміну (300 мг) і 1 таблетку/добу α-ліпоєвої кислоти (600 мг) протягом 3-х місяців. Відомо, що у хворих на ЦД 2-го типу дуже часто верифікується діабетична дисліпопротеїнемія (ДЛП), яка характеризується збільшенням концентрації тригліцеридів (ТГ) і зменшенням рівня холестерину ліпопротеїнів високої густини (ХС ЛПВГ). Цілком логічно, що призначення препаратів ω-3 ПНЖК повинно супроводжуватися позитивними змінами ліпідного обміну. У рекомендаціях Американської діабетологічної асоціації від 2014 p., а також ряді досліджень рекомендується використання препаратів ω-3 ПНЖК у лікуванні ДЛП при ЦД 2-го типу і ССЗ [6]. Управлінням з контролю якості харчових продуктів і медикаментів (FDA) США схвалено препарат ω-3 ПНЖК "Lovaza™" (Омакор) [7], який відноситься до фармакотерапевтичної групи гіполіпідемічних засобів. В той же час, перспективним напрямком в лікуванні КАН у хворих на ЦД 2-го типу є впровадження в клінічну практику нових лікарських форм вітамінів групи В, які отримали назву "нейротропних". Зокрема, широкий терапевтичний потенціал бенфотіаміна, який відноситься до фармакотерапевтичної групи вітаміну В1, дозволяє ефективно використовувати препарати, що містять бенфотіамін, для регуляції активності вільнорадикальних процесів у корекції дисфункції ендотелію при ССЗ [8]. 1 UA 99939 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відомо, що при ЦД посилюється оксидантний стрес, що супроводжується активацією вільнорадикального окиснення, порушенням структурно-функціонального стану мікроциркуляторного русла і сприяє розвитку гіпоксії. Призначення фізіологічних антиоксидантів, включаючи α-ліпоєву кислоту (α-ЛК) - потужний ліпофільний зв'язувач вільних радикалів, сприяє попередженню нейроваскулярних порушень, що забезпечує основу патогенетично обгрунтованого застосування α-ЛК в клініці [9]. Тіоктова (α-ліпоєва) кислота відноситься до фармакотерапевтичної групи "Засоби, які регулюють метаболічні процеси, різні вітаміноподібні препарати". Підкомітет комісії з вивчення серцево-судинної автономної нейропатії [10] в останньому міжнародному консенсусі з діабетичної нейропатії (The Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy) [1] повідомляє, що тільки кілька фармакологічних агентів можуть бути використані для корекції функціональних дефектів автономної нервової системи, в тому числі лікування кардіоваскулярної автономної нейропатії. Зокрема, можливості відновлення вегетативного балансу пов'язані з раціональним способом життя, підвищенням фізичної активності, тривалої компенсації ЦД, використанням β-адреноблокаторів, антиоксидантів, таких як α-ЛК. Спосіб лікування здійснюють таким чином. Хворому на цукровий діабет 2-го типу із КАН, на фоні стандартної цукрознижуючої терапії, призначають 1 капсулу/добу препарата Омакор та додатково одночасно 1 таблетку/добу бенфотіаміну (300 мг/добу) і 1 таблетку/добу α-ліпоєвої кислоти (600 мг α-ЛК) зранку під час їжі протягом 3 місяців. З метою обґрунтування запропонованого способу проведені клінічні дослідження. Нами обстежений 81 хворий на ЦД 2-го типу з верифікованою КАН у віці 50-59 років, тривалістю захворювання 1-6 років, показниками НbА1с (7,1±0,6 %). Всім пацієнтам пропонували заповнити опитувальник Вейна A.M. [11]. Кардіоваскулярну автономну нейропатію діагностували згідно з Ewing D.J. [1]. Всім хворим було проведено скринінг, що включав 5 кардіоваскулярних тестів згідно з Ewing D.J. [1], який дозволяє виявити клінічні та субклінічну стадії КАН. Результати ЕКГ аналізували за допомогою 12-канального електрокардіографа "ЮКАРД-200" (UTAS, Україна); проводили аналіз показників векторкардіографії; аналізували результати добового моніторингу AT [монітор AT "АВРМ-04" (Meditech, Угорщина)], Холтер-ЕКГ [ЕКГ "ЕС3Н" (Labtech, Угорщина)]. Автоматичний аналіз та інтерпретація результатів проводились на електрокардіологічному обладнанні компанії "Нейрософт" з використанням програми "ПоліСпектр-Ритм". ІХС діагностували за допомогою проби з фізичним навантаженням (тредміл) і Холтер-ЕКГ в амбулаторних умовах зі субмаксимальним навантаженням. З метою оцінки пружно-еластичних властивостей артерій протягом доби, активного і пасивного періодів доби застосовували метод осцилометрії за допомогою апарату TensioMed™ Arteriograph 24 (Угорщина). Визначення параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурнофункціонального стану міокарда оцінювали ехокардіографічно за допомогою апарата "Siemens Sonoline Versa Plus" (Німеччина). Концентрацію глюкози в крові визначали глюкозооксидазним методом, НbА 1с - методом високочутливої іонообмінної рідинної хроматографії, імунореактивного інсуліну (ІРІ), фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α), рівня високочутливого С-реактивного протеїну (hsCPП) в крові - за допомогою імуноферментних тест-наборів Immunotech Insulin IRMA (Чехія), Вектор-Бест (Росія), DRG (США). Радіоімунологічне визначення концентрації лептину в крові здійснювали тестнаборами Immunotech Leptin (Чехія). Розрахунок індексу інсулінової резистентності НОМА-IP [Homeostasis Model Assessment (НОМА) НОМА-IP] проводили за формулою: HOMA-IP=G0 x Ins0/22,5, де G0-рівень глюкози в крові натще (ммоль/л); Ins 0 - вміст ІРІ в крові натще (мкМО/мл) [12]. Стан ліпідного обміну оцінювали за показниками загального холестерину (ЗХС), ТГ і ХС ЛПВГ, холестерину ліпопротеїнів низької густини (ХС ЛПНГ). Вміст ліпідів визначали за допомогою реактивів фірми HUMAN на напівавтоматичному аналізаторі HUMANLAYZER 2000 (Німеччина). Хворих на ЦД 2-го типу з КАН розподіляли на 5 груп, які протягом 3 місяців отримували стандартну цукрознижуючу терапію (n=15, контроль, 1-а група); пацієнтам 2-ої групи (n=21), крім ® стандартного лікування, призначали 1 капсулу/добу препарату ω-3 ПНЖК ("Омакор "), який містить в одній капсулі приблизно 90 % етилових ефірів ПНЖК (1000 мг), зокрема, етилових ефірів ейкозапентаєнової - 460 мг та докозагексаєнової кислоти - 380 мг і 4 мг α-токоферолу ® ацетату; пацієнтам 3-ої групи (n=12) - бенфотіамін 300 мг/добу (препарат "Бенфогама ); ® пацієнтам 4-ої групи (n=18) - 600 мг α-ЛК/добу (препарат "Тіогама "); пацієнтам 5-ої групи (n=15) - препарат ω-3 ПНЖК (1 капсула/добу), 300 мг/добу бенфотіаміна і 600 мг α-ЛК/добу протягом 3 місяців. Клініко-біохімічні та інструментальні дослідження проводились до початку та по 2 UA 99939 U 5 10 завершенню курсу лікування. Дослідження проведене відповідно до стандартів належної клінічної практики (Good Clinical Practice) і згідно з принципами Гельсінської декларації (2004). Статистичний аналіз [13]: варіаційно-статистичний метод з використанням параметричного критерія Стьюдента, непараметричного Wilcoxon, t-критерія Фішера і коефіцієнта кореляції Пірсона [ANOVA (MicroCal Origin v. 8,0)]. В результаті проведених досліджень встановлено, що показники концентрації НbА 1с в крові обстежених хворих на ЦД 2-го типу з КАН до, а також після завершення курсу лікування статистично достовірно не відрізнялися (Р>0,05). Особливості динаміки концентрації циркулюючого інсуліну, hsCPn, вмісту деяких цитокінів в крові хворих на ЦД 2-го типу з КАН по завершенню 3-місячного призначення препарату ω-3 ПНЖК, бенфотіаміна, α-ЛК, а також їх комбінованого використання наведено в Табл. 1. Таблиця 1 Біохімічні показники обстежених хворих (Δ%, М±m) Хворі на цукровий діабет 2-го типу (n=81) IPI, мкМО/мл Лептин, мкг/л hsCPП, мг/л ФНП-α, пг/мл ω-3 ПНЖК (n=21) Бенфотіамін (n-12) α-ліпоєва кислота (n=18) 1-а група Показники Контрольна група (n=15) 2-а група 3-я група 4-а група -6,8±2,0 -10,3±1,1 Р>0,05 -12,7±1,4 Р0,05 -15,9±1,6 Р