Спосіб діагностики ступенів тяжкості гепатопульмонального синдрому у хворих на цироз печінки

Реферат: Спосіб діагностики гепатопульмонального синдрому (ГПС) у хворих на цироз печінки полягає у тому, що проводять клінічний огляд хворих, пульсоксиметрію у положеннях стоячи та лежачи, визначають функціональний стан серцево-судинної системи, показники газового складу та кислотно-основної рівноваги венозної крові, результати спірометрії, рентгенографії, 99 комп'ютерної томографії легень та сцинтиграфії з використанням міченого Technetium альбуміну, які оцінюють шляхом градації за клінічним рейтингом. Присвоюють бали та за їх сумою діагностують ГПС та ступінь його тяжкості: у випадку від 6 до 21 бала - ГПС І ступеня, 2243 бали - ГПС II ступеня, 44-103 бали - ГПС III ступеня. UA 112378 U (12) UA 112378 U UA 112378 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, зокрема до гастроентерології, і може застосовуватись у діагностиці гепатопульмонального синдрому (ГПС), зокрема ступенів його тяжкості, у хворих на цироз печінки (ЦП). ЦП як соціальна та медична проблема вже тривалий час не втрачає своєї актуальності. Велика поширеність цього захворювання як у світі, так і в Україні, високий приріст захворюваності робить його домінуючим у всіх гастроентерологічних стаціонарах. Основні причини формування ЦП - віруси гепатитів В, С, D і зловживання алкоголем [Гастроентерологія / за ред. Н.В. Харченко, О.Я. Бабак. - К.: Друкар, 2007. - 720 с.]. Останнім часом значно розширилися уявлення про етіологію і патогенетичні основи морфологічних змін у паренхімі печінки і пов'язані з ними синдроми, в першу чергу - синдром портальної гіпертензії з наростаючими змінами в печінковій циркуляції, які функціонально виявляються підвищенням судинного тонусу та порушенням вазорелаксації, а анатомічносинусоїдним ремоделюванням та капіляризацією, анґіоґенезом, венозним тромбозом, які і спричиняють підвищення печінкового судинного опору. Зміни ж кровообігу, які супроводжують ЦП, є основою не лише портальної гіпертензії та характерних її ускладнень, але й порушення кровотоку, практично, в усіх органах, у тому числі і легенях, з виникненням у них важких патологічних змін, які мають у такому випадку причинно-наслідковий зв'язок зі ступенем підвищення тиску у ворітній системі печінки [Бабак О.Я. Вазопульмональные осложнения цирроза печени: от теории к практике / О.Я. Бабак, К.А. Просоленко, Е.В. Колесникова // Український терапевтичний журнал. - 2009. - № 4. - С. 70-77]. Спроби вчених діагностувати та описати ці небезпечні легеневі ускладнення хронічних захворювань печінки були ще більше, ніж 100 років тому. Так, у 1884 році австрійський лікар М. Fluckiger зауважив зв'язок між ураженнями печінки та легень, спостерігаючи за хворою з цирозом, ціанозом та симптомом "барабанних паличок". І лише з 1977 року групою швецьких дослідників було вперше введено термін "гепатопульмональний синдром" (ГПС) для відображення артеріальної гіпоксемії, що виникає близько у 1/3 пацієнтів з ЦП без супутніх захворювань серцево-судинної та дихальної систем [Is hypoxemia in cirrhotic patients due to functional "hepatopulmonary syndrome" / L.S. Ericksson, С. Soderman, J. Wahren [et al.] // J. Hepatol. - 1988. - Vol. 1(S. 1). - P. 12]. Сьогодні ж під ГПС розуміють дефект артеріальної оксиґенації, який виникає в результаті низького вентиляційно-перфузійного співвідношення внаслідок розширення капілярів (вентиляція з надмірною перфузією) і анатомічного шунтування через прямі артеріовенозні шунти (перфузія без вентиляції). Згідно з опублікованими результатами різних авторів, частота ГПС коливається від 4,0 % до 80,0 %. Наявність такої різної інформації щодо його поширеності можна пояснити недостатністю стандартизації діагностичних критеріїв. [Hepatopulmonary syndrome: prevalence and predictive value of various cut offs for arterial oxygenation and their clinical consequences / P. Schenk, V. Fuhrmann, С. Madl [et al.] // Gut. - 2002. - Vol. 6, № 51. - P. 853-859]. Патоґенез ГПС на сьогодні ще достеменно не вивчений. Експериментальні та клінічні дослідження доводять, що основну роль відіграє легенева гіперпродукція оксиду азоту (NO) і монооксиду вуглецю, під впливом яких відбувається різка вазодилятація, посилюється судинна проникність, виникає набряк з наступним виникненням запальної реакції [Различные варианты поражения легких при циррозе печени / Т.П. Калачева, Г.М. Чернявская, Э.И. Белобородова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 1. - С. 9-12]. Ефект NO посилюється і виділенням ендотеліну-1, зумовлюючи автокринний вазодилятаторний ефект через збільшення активності NO-синтетази, а отже і продукції NO, внаслідок дії на ЕВ-рецептори [Криницька І.Я. Патогенетичні аспекти гепатопульмонального синдрому / І.Я. Криницька, І.М. Кліщ, М.І. Куліцька // Вісник проблем біології і медицини. - 2011. - № 1. - С. 13-17]. У літературі описані і інші молекулярні механізми розширення судин, незалежні від NO: ферментативне утворення оксиду вуглецю через збільшення експресії гем-оксиґенази-1 та стимулювання кальцій-активованих калієвих каналів через ендотеліальне похідне гіперполяризувальний фактор, вплив цитокінів, зниження чутливості рецепторів судин до впливу вазоконстрикторів, чому сприяє також порушення стану кислотно-основної рівноваги (КОР), потрапляння у кров ендотоксинів, у тому числі і туморнекротизувального фактора α [Intestinal endotoxemia plays a central role in development of hepatopulmonary syndrome in a cirrhotic rat model induced by multiple pathogenic factors / Hui-Ying Zhang, De-Wu Han, Ai-Rong Su [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13, № 47. - P. 6385-6395]. Та сьогодні все більшу увагу зупиняють на вивченні зв'язку легеневої вазодилятації з гіпоксемією. Діагностика ГПС з наступним визначенням ступенів тяжкості дозволила б оптимізувати надання допомоги цій великій категорії хворих, проте до сьогодні такий аспект зазначеної проблеми не вивчався. 1 UA 112378 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Найбільш близьким є спосіб діагностики ГПС з визначенням наявності гіпоксемії у хворих на ЦП з ГПС у поєднані з хронічним обструктивним захворюванням легень [Газовые нарушения и их роль в развитии гепатопульмонального синдрома при циррозе печени, ассоциированом з ХОБЛ / В.А. Невзорова, Т.Л. Пестрикова и др. // Експериментальная и клиническая гастроентерология. - 2013. - № 6. - С. 11-14]. Визначення окремих показників газового складу венозної крові є недостатньо інформативним, хоча і дозволяє у хворих на ЦП за відсутності уражень дихальної системи іншого ґенезу запідозрити наявність ГПС. У способі-прототипі не враховуються результати клінічного огляду хворих, пульсоксиметрії, визначення часу транзиту крові по судинах, інструментальних методів діагностики та закономірностей між цими показниками та тяжкістю ЦП. В основу корисної моделі поставлено задачу створити спосіб діагностики ГПС у хворих на ЦП, у яких відсутні ураження серцево-судинної та дихальної систем негепатоґенної етіології, зокрема його верифікувати та встановити ступінь тяжкості шляхом проведення комплексного клінічно-лабораторно-інструментального обстеження хворих на ЦП, що забезпечить підвищення достовірності та ефективності діагностики цього захворювання. Поставлена задача вирішується тим, що у способі діагностики ГПС у хворих на ЦП, який включає визначення показників газового складу венозної крові, згідно з корисною моделлю, проводять клінічний огляд хворих, пульсоксиметрію у положеннях стоячи та лежачи, визначають функціональний стан серцево-судинної системи, показники газового складу та кислотно-основної рівноваги (КОР) венозної крові, результати спірометрії, рентгенографії, 99 комп'ютерної томографії легень та сцинтиґрафії з використанням міченого Technetium альбуміну, які оцінюють шляхом градації за клінічним рейтингом, присвоюють бали і за їх сумою діагностують ГПС та ступінь його тяжкості: у випадку від 6 до 21 бала - ГПС І ступеня, 22-43 бали - ГПС II ступеня, 44-103 бали - ГПС III ступеня. Оскільки сьогодні діагностування уражень дихальної системи та корекція її порушень у пацієнтів з ЦП проводиться вкрай рідко, а після встановлення діагнозу ЦП лікування є в основному симптоматичним та скероване на корекцію гепатоцелюлярної недостатності, інтоксикації та набрякового синдрому, залишаючи поза увагою небезпечні для життя пацієнта вазопульмональні ускладнення, наслідком яких є артеріальна гіпоксемія, яка наростає та вимагає негайної медикаментозної корекції, а в деяких випадках і трансплантації печінки. Це спонукало нас до вивчення ГПС та розробки критеріїв діагностики ступенів його тяжкості. Тому усім пацієнтам з ЦП рекомендовано проводити комплексне клінічно-лабораторне та інструментальне дослідження стану дихальної системи з обов'язковим визначенням вентиляційно-перфузійних показників з метою раннього виявлення ГПС, а в його комплексне лікування включати патогенетично обґрунтовані лікарські засоби. У запропонованій корисній моделі визначають наявність та ступінь інспіраторної задишки, платипное - посилення задишки під час зміни положення тіла з горизонтального у вертикальне, виникнення якого зумовлене тим, що судини у хворих з ГПС розширюються переважно у нижніх відділах легень і тиск кисню в артеріальній крові в положенні стоячи знижується (в нормі не спостерігається), наявність ціанозу, зміни дистальних фаланг пальців за типом "барабанних паличок" та "годинникових скелець", ураження шкіри з появою "судинних зірочок" як прояву системної вазодилятації, ступінь насичення капілярної крові киснем (SaO2) у положенні стоячи та лежачи, вважаючи значимим його зниження на 2,0 % та більше відсотків під час зміни положення тіла, величину хвилинного об'єму крові (ХОК) - показник часу насичення крові киснем. Лабораторні показники, які вивчаються, відображають функціональний стан легень, утворення спонтанних легеневих артеріовенозних шунтів з поглибленням циркуляційногіпоксичних розладів, а також порушення вентиляційно-перфузійного співвідношення у хворих на ЦП, які наростають у відповідь на декомпенсацію захворювання. Характеризуючи, так званий, анатомічний субстрат ураження легень у пацієнтів з ЦП - розкриття артеріовенозних шунтів, використовують показник альвеолярно-артеріального градієнту за киснем (AaDO2), у нормі менше 50,0 мм рт. ст., величина якого залежить від об'єму венозної крові під час шунтування "справа наліво", ступеня нерівномірності вентиляційно-перфузійних відношень і парціального тиску кисню (РO2) у змішаній венозній крові. Величина РO2, у свою чергу, залежить від серцевого викиду, використання організмом кисню і концентрації гемоглобіну. Отже, AaDO2 прямопропорційний об'єму шунтового кровотоку і обернено пропорційний РО 2 у змішаній венозній крові. Показники газового складу крові: РСО 2 - у нормі 46,0-58,0 мм рт. ст., РО2 - у нормі 37,0-42,0 мм рт. ст., загальний вміст кисню (О2СТ), що дорівнює сумі не лише зв'язаного з гемоглобіном, а й розчиненого в плазмі О 2 - у нормі 15,0-23,0 об. %, загальний вміст СO2 ммоль/л (ТСO2) - у нормі 21,0-27,0 ммоль/л. Інтегральним показником газообміну і транспорту кисню вважається значення SAT (насичення крові киснем), який точно відображає 2 UA 112378 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 співвідношення між оксигемоглобіном і кислотною ємністю крові та дозволяє визначити ступінь дихальної недостатності різного ґенезу - у нормі 70,0-76,0 %. Проте, не можна не враховувати, що рівень оксиґенації крові залежить і від її здатності переносити кисень, що, в свою чергу, залежить від стану її КОР, зміна якого також є причиною виникнення ГПС. Відомо, що однією з умов існування живого організму є підтримання сталості внутрішнього середовища, що залежить від цілої низки параметрів, в тому числі і від концентрації іонів водню, тобто значення рН крові. Підтримання рН крові в нормальних межах забезпечують буферні системи організму, найбільш ємнісною з яких є бікарбонатна, що складається з слабкої вугільної кислоти та її солей - бікарбонатів. Для оцінки стану буферних систем та визначення причини зсуву КОР використано наступні показники: бікарбонат (НСО 3), який дозволяє оцінити вміст бікарбонатів у сироватці крові хворого, - у нормі 24,0-28,0 ммоль/л, стандартний бікарбонат (SBS), який оцінює вміст НСО3 у крові за стандартних умов, - у нормі 22,0-26,0 ммоль/л, надлишок основ у крові (Beb) - у нормі -3,0±3,0 ммоль/л, надлишок основ у позаклітинній рідині (BEecf) - у нормі -3,0±3,0 ммоль/л. Враховуються показники спірометрії: життєва ємність легень (ЖЄЛ) - це максимальний об'єм повітря, який можна видихнути після глибокого вдиху, відхиленням від норми вважають його зниження на 15,0-20,0 % від належного значення, хвилинний об'єм дихання (ХОД) - основний показник вентиляції легень, який показує об'єм повітря, що вентилюється у легенях за 1 хв. у спокої, в нормі коливається від 6,0 до 8,0 л/хв. ХОД збільшується, коли наявні утруднення легеневої вентиляції або дифузії О2 через альвеолярно-капілярну мембрану. Зміни на оглядовій рентгенографії органів грудної клітки визначаються як локальний та дифузний пневмосклероз, на комп'ютерній томографії - локальне або дифузне розширення 99 легеневих судин, перфузійне сканування легень з використанням міченого Technetium альбуміну, який в нормі поглинається легеневими судинами на 95,0 %, а за наявності внутрішньолегеневих шунтів - включається у системну циркуляцію і визначається в інших органах. Кожен із цих показників, врахований окремо, є недостатньо інформативним, фрагментарним, оскільки поодинці жоден із них не відображає ступеня тяжкості ГПС. Тільки певне їх поєднання, як це доведено нами, дозволяє не лише отримати інформацію про наявність ГПС, але й верифікувати ступені його тяжкості. Провівши градацію усіх показників за їх клінічним рейтингом, встановивши кореляційні зв'язки, статистичну достовірність, їм присвоєно бали, на основі яких діагностують ГПС та його ступінь тяжкості. Після отримання письмової згоди на проведення комплексного обстеження у відповідності до принципів Гельсінської декларації прав людини, Конвенції Ради Європи про права людини і біомедицину та відповідних законів України, в рандомізований спосіб нами було оглянуто 207 хворих на ЦП з ураженнями дихальної системи [129 чоловіків (62,3 %) та 78 жінок (37,7 %) у віці від 27 до 69 років], які лікувалися у Львівському обласному гепатологічному центрі. Усім пацієнтам проводили комплексне клінічно-лабораторне та інструментальне обстеження всіх органів та систем відповідно до вимог сучасної медицини (згідно з наказом Міністерства охорони здоров'я України від 28.12.2009 року № 1051 "Про надання медичної допомоги хворим гастроентерологічного профілю", наказом № 433 від 03.07.2006 р. "Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю "Пульмонологія»», наказом № 128 від 19.03.2007 р. "Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю "Пульмонологія"). Тоді, з попередньою стратифікацією за наявністю ГПС, було відібраного 93 хворих на ЦП [29 жінок (31,2 %) та 64 чоловіків (68,8 %) віком від 27 до 69 років], які становили 45,4 % від загальної кількості обстежених осіб. Патологічний процес у печінці в них був різного ґенезу: у більшості моноетіологічного (59 пацієнтів - 63,4 %), зокрема алкогольного, у 34 пацієнтів (36,6 %) - змішаного, в тому числі - комбінованого "В»- та "С»вірусного - у 8 пацієнтів (8,6 %), поєднаного - у 26 пацієнтів (28,0 %). До класу А за критеріями С. G. Child-R. N. Pugh належало 20 пацієнтів (21,5 % від загального числа обстежених), В - 34 (36,6 %) хворих, С - 39 (41,9 %) хворих. Проведений аналіз співвідношення результатів якісних та кількісних показників обстеження хворих на ЦП з ГПС дозволив встановити, що є чіткі особливості, які дали можливість ранжувати показники за ступенями тяжкості ГПС (показано в таблиці). 55 3 UA 112378 U Таблиця Градація специфічних ознак ГПС залежно від їхнього рангу та клінічної значимості №п/п 1. Інспіраторна задишка 2. Платипное 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Кількість балів Бальна оцінка Назва ознак ГПС 1 бал незначна незначно виражене 2 бали помірна виражене акроціаноз дифузний 91,0-87,0 86,0 >2,0 % >6,0 77,0-85,0 31,0 25,0 5,0 15,0 48,0-39,0 16,0 15,0 -9,0 -10,0 75,0 9,0 86,0 38,0 дифузний Ціаноз Зміни дистальних фаланг пальців за типом "барабанних є паличок» Зміни дистальних фаланг пальців за типом є "годинникових скелець» Уражена шкіра ("судинні є зірочки") SaО2 стоячи, % 96,0-92,0 Зниження SaО2 під час зміни положення тіла з на 2,0 % вертикального на горизонтальне ХОК, л/хв. 4,0-5,0 AaDО2, мм рт. ст. 55,0-76,0 РСО2, мм рт. ст. 40,0-32,0 РО2, мм рт. ст. 35,0-26,0 О2СТ, об. % 14,0-6,0 ТСО2, ммоль/л 20,0-16,0 SAT, % 69,0-49,0 НСО3, ммоль/л 22,0-17,0 SBC, ммоль/л 21,0-16,0 Beb, ммоль/л (-4,0)-(-8,0) BEecf, ммоль/л (-4,0)-(-9,0) ЖЄЛ, % 90,0-76,0 ХОД, л/хв. 6,0-8,0 Пневмосклероз (оглядова локальний рентгенографія легень) 10 балів значна 23. Комп'ютерна томографія легень локальне розширення легеневих судин дифузне розширення легеневих судин 24. Перфузійне сканування легень з використанням 99 міченого Technetium альбуміну визначається у інших органах, окрім легень Загальна сума балів: 5 10 Для діагностики ступеня тяжкості ГПС у хворих на ЦП нами розроблені спеціальні анкети ранжування експертних оцінок, у яких кожному із показників наданий ранг та присвоєна певна кількість балів для подальшої обробки отриманої інформації методом багатофакторного дискримінантного аналізу. Взявши до уваги експертні оцінки (р