Фармацевтична композиція з протигрибковою, протимікробною і кератолітичною активністю

Реферат: Фармацевтична композиція з протигрибковою, протимікробною і кератолітичною активністю містить настоянку прополісу та активний фармацевтичний інгредієнт. Як активний фармацевтичний інгредієнт містить нафтифіну гідрохлорид. UA 115974 U (12) UA 115974 U UA 115974 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме - фармації, і може бути використаний для лікування мікозів, що є актуальним в умовах високої резистентності грибків до традиційних протигрибкових лікарських засобів. Відкриття антибіотиків на початку XX століття подарувало людству надію на перемогу над збудниками інфекційних захворювань. Однак, безконтрольне застосування антимікробних препаратів призвело до появи значної кількості мутагенних форм мікроорганізмів з високою лікарською стійкістю. Внаслідок цього в медицині виникла проблема - створення ефективних лікарських антимікробних препаратів, які характеризувалися б з одного боку вираженою антимікробною дією, в т. ч. на резистентні до антибіотиків штами мікроорганізмів, не сприяли формуванню антибіотикорезистентності у мікроорганізмів, та з іншого боку не приводили до розвитку різноманітних проявів побічної дії на організм людини. На сьогодні слід звернути увагу на високу частку мікозів в структурі інфекційної патології. Згідно зі статистикою ВООЗ майже 20 % дорослого населення вражені грибковими інфекціями, а серед дорослих українців цей показник сягає 25-30 %. Тому пошук найсучасніших ефективних антимікотичних засобів є актуальним. Особливий інтерес при цьому викликають антимікотичні засоби природного походження. Останні роки свідчать про те, що лікування інфекційних хвороб, у тому числі грибкової етіології, за допомогою антибіотиків викликають скруту, особливо в тих випадках, коли захворювання викликано лікарсько-стійкими штамами. Подолання множинної резистентності є складною та значущою проблемою, вирішення якої на сьогодні можливо шляхом зміни препаратів, що втратили свою ефективність, новими активними препаратами. Незважаючи на те, що ця заміна в цілому не вирішує проблеми антибіотикорезистентності, бо через певний час до нових препаратів можуть виникнути стійкі штами патогенних бактерій та грибів, тим не менше такий шлях є найперспективнішим. У зв'язку з вищевикладеним, пошук нових ефективних препаратів антифунгального призначення продовжує представляти одну з актуальних проблем практичної охорони здоров'я. Для лікування грибкових захворювань застосовують різні протигрибкові препарати: антибіотики, похідні імідазолу і триазолу, похідні N-метилнафталіну і ін. Існує косметичний засіб для ніг, що містить олію касторову, гліцерин, кислоту саліцилову, ментол, камфору, хінозол, екстракти трав звіробою і деревію, спирт і воду (ТУ 64-19-64-90, м. Санкт-Петербург). Препарат долає втому ніг, пом'якшує шкіру, сприяє відшаруванню відмерлих клітин шкіри ніг, має бактерицидну дію. Однак засіб не проявляє фунгіцидну і ранозагоювальну дію. Крім того, він містить в своєму складі хінозол, який як компонент синтетичного походження не зустрічається в природі і небажаний у складі для обробки шкіри людини. Відомим аналогом є засіб для догляду за шкірою ніг, що включає натрію лаурилсульфат оксіетильований, монолаурилсульфосукцинат, стеарат ДЕГ, дистильовані гліцериди, гліцерин, ілантан, сечовину, концентрат "Ламінарія", олійний екстракт прополісу, формалін, віддушку, спирт етиловий і воду (А. с. № 1620107, А61К7/50, від 15.01.91). Завдяки введенню етилового спирту, формаліну і ілантану забезпечуються фунгіцидні та бактерицидні властивості. Екстракт прополісу і концентрат "Ламінарія" забезпечують ранозагоювальний, кератолітичний і антисептичний ефект. Недоліком аналога є низька фунгіцидна та антимікробна (за спектром) дії. Крім того, він містить у своєму складі такі речовини, як формалін, натрію лаурилсульфат оксіетильований, монолаурилсульфосукцинат і стеарат ДЕГ, які небажані у складі для обробки шкіри людини. Відомим аналогом є засіб (пат. RU № 2118152), який містить гліцерин, екстракт прополісу, воду, олію ефірну материнки звичайної, гель поліетиленоксиду, жовтки курячих яєць, відвар хвощу, екстракти бадану, подорожника і/або полину, лимонну кислоту і саліцилову кислоти, солі Хенкса, фосфатно-сольову, бензонат натрію і пігмент золотистий. Відомим аналогом є розчин "Ундесал" для лікування мікозів (пат. UA № 55937, від 27.12.2010, Бюл. № 24) що містить етанол, саліцилову кислоту і ундециленову кислоту. Недоліком аналога є те, що лікарський засіб не виявляє кератолітичноїдії, а, як відомо, мікози часто проявляються кератонізацією інфікованої тканини. Відомим аналогом є засіб (пат. RU № 2192273, А61К35/78, А61 КЗ5/64),який містить рослинну, або лляну, або кедрову олію, 10-20 %-ву спиртову настоянку прополісу і ялицеву олію. Відомим аналогом є засіб (пат. RU № 2237487, А61К35/78, А61К9/20, А61Р31/10) протигрибкової дії, який містить сухі концентрати настою трави ехінацеї, настою плодів барбарису, настойки трави полину гіркого, настойки перцю стручкового червоного, настоянки прополісу, подрібнені кору кориці, овес, часник, кислоту аскорбінову, крохмаль, кальцію стеарат, тальк і цукор, взяті у певному співвідношенні. Препарат випускають у вигляді таблеток. 1 UA 115974 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Недоліком аналогом є препарату, що спостерігається у окремих пацієнтів індивідуальна непереносимість до деяких компонентів засобу. В основу корисної моделі поставлена задача вдосконалити фармацевтичну композицію з протигрибковою, протимікробною і кератолітичною активністю, яка завдяки оптимальному співвідношенню діючих і допоміжних речовин забезпечить високу терапевтичну дію при змішаних інфекційних захворюваннях шкіри та проявлятиме більш широкий спектр фунгіцидної та антимікробної дії. Поставлена задача вирішується тим, що фармацевтична композиція з протигрибковою, протимікробною і кератолітичною активністю, містить настоянку прополісу і активний фармацевтичний інгредієнт, згідно з корисною моделлю, містить як активний фармацевтичний інгредієнт - нафтифіну гідрохлорид, при наступному співвідношенні, мас. ч: нафтифіну гідрохлорид 0,05-0,1 настоянка прополісу 96,8-99,9. Згідно з корисною моделлю, містить саліцилову кислоту і етанол та як активний фармацевтичний інгредієнт - хлорхінольдол, при наступному співвідношенні, мас. ч: хлорхінольдол 0,5-0,8 настоянка прополісу 73,5-77,2 саліцилова кислота 1,0-2,0 етанол 18-20,0. У відповідності з корисною моделлю як активний фармацевтичний інгредієнт містить хлоргексидину гідрохлорид, і етанол, при наступному співвідношенні, мас. ч: хлоргексидину гідрохлорид 7,0-8,0 настоянка прополісу 70,0-72,0 етанол 18,0-20,0. Прополіс містить близько семи антибіотиків, до яких мікроорганізми ще не пристосувалися, і близько п'ятдесяти біологічно активних речовин. Настоянка прополісу може успішно використовуватися для лікування інфекцій, викликаних бактеріями. Завдяки своїй протигрибковій дії, її можна використовувати при молочниці, кандидозній інфекції в піхву, викликаної грибками, і в разі поширення грибкових інфекцій - на руках, ногах та нігтях. Прополіс і його біологічно активні компоненти в сучасній медицині застосовують при лікуванні багатьох шкірних захворювань як ефективні засоби. Препарати прополісу сприятливо діють на хворих з обмеженими хронічними нейродерматитами; позитивний ефект відзначений при лікуванні сверблячих дерматозів та юнацьких бородавок. Крім того, у хворих, які застосовували прополіс або препарати на його основі, ускладнень та побічної дії не спостерігалось. Аналгезуюча, пом'якшуюча і пластична дія прополісу дозволили застосовувати його як основу для кератолітичних мазей. Як кератолітичну речовину застосували саліцилову кислоту. Спиртова настоянка прополісу має антисептичні (протибактерійні, противірусні і протигрибкові), ранозагоювальні, знеболюючі, протисвербіжні, антитоксичні і антиоксидантні властивості, знижує згортання крові, знімає судинний спазм, стимулює обмінні процеси і захисні реакції організму. Хлорхінольдол застосовується при запальних захворюваннях ротової порожнини, стоматиті, грибковому ураженні ротової порожнини, кольпітах та вульвовагінітах грибковій та бактеріальній етіології, дизентерії, сальмонельозі, бактеріальних харчових отруєннях, дисбактеріозі. Однак вищенаведений препарат не вирішує проблему при ускладнених гіперкератозами мікозах, хоча ефективно запобігає виникненню вторинних грибкових інфекцій. Саліцилова кислота являє собою безбарвну кристалічну органічну кислоту, яка широко використовується в органічному синтезі і функціонує як рослинний гормон. Вона є похідним метаболізму саліцилу - найвідомішому препарату при лікуванні акне. Хлоргексидину гідрохлорид - лікарський препарат, антисептик, який в готових лікарських формах використовується у вигляді біглюконату (Chlorhexidini bigluconas). Хлоргексидин успішно застосовується як шкірний антисептик і дезинфікуючий засіб вже понад 60 років. Нафтифіну гідрохлорид - протигрибковий засіб для зовнішнього застосування, що належить до класу аліламінів. Нафтифін проявляє високу активність відносно до різних грибків (дерматофітів, цвілевих і дріжджових грибків in vitro). Нафтифін проявляє переважно фунгіцидну дію на дерматофіти і цвілеві грибки; на дріжджові грибки нафтифін надає фунгістатичну або фунгіцидну дію, залежно від штаму грибків. Крім того, вдалося встановити, що дія нафтифіну залежить від рН середовища; найбільша активність препарату спостерігається при нейтральному діапазоні рН. Нафтифін пригнічує скваленопоксидази, що призводить до пригнічення біосинтезу ергостеролу - незамінного компонента клітинних мембран грибків. В 2 UA 115974 U 5 10 15 20 25 результаті виникає дефіцит ергостеролу і зростання грибкових клітин припиняється. Таким чином, фунгістатична дія нафтифіну можливо пояснюється недостатністю виробки ергостеролу. З іншого боку накопичення скваленів, пов'язане з пригніченням скваленопоксидази, призводить до деяких дистрофічних внутрішньоклітинних процесів, наприклад, до відкладення ліпідних крапель. Таке накопичення сквалену відбувається не тільки в клітинній мембрані, але і в інших мембранах, наприклад, в ЕПР. Порушення властивостей мембран і всіх внутрішньоклітинних процесів, пов'язаних з ліпідними мембранами, може призводити до пошкодження клітинної стінки, що пояснює фунгіцидну дію нафтифіну. Приклад 1. У підставку відважуємо 0,1 ч нафтифіну гідрохлориду, додають 77,2 ч настойки прополісу та етанол 20 ч. Отриманий розчин при необхідності проціджують у флакон із темного скла, закупорюють пластмасовою пробкою та нагвинчуваною кришкою. Оформляють до відпуску етикеткою "Зовнішнє" та "Перед застосуванням збовтувати". Застосовується для лікування змішаних інфекційних захворюваннях шкіри. Приклад 2. У підставку відважуємо 8,0 ч розчину хлоргексидину диглюконату, додаємо 20,0 ч етанолу 96 %. До отриманої суміші додають 77,0 ч настойки прополісу. Отриманий розчин при необхідності проціджують у флакон із темного скла, закупорюють пластмасовою пробкою та нагвинчуваною кришкою. Оформляють до відпуску етикеткою "Зовнішнє" та "Перед застосуванням збовтувати". Застосовується для лікування змішаних інфекційних захворюваннях шкіри. Приклад 3. У підставку відважуємо 2,0 ч кислоти саліцилової, розчиняють в 20,0 ч етанолу 96 %, додають 0,8 ч хлорхінольдолу, до отриманої суміші додають 77,2 ч настойки прополісу. Отриманий розчин при необхідності проціджують у флакон із темного скла, закупорюють пластмасовою пробкою та нагвинчуваною кришкою. Оформляють до відпуску етикеткою "Зовнішнє" та "Перед застосуванням збовтувати". Застосовується для лікування змішаних інфекційних захворюваннях шкіри. Приклад 4. Визначення антимікробної та специфічної активності. Скринінг досліджуваних речовин проведено в лабораторії, що має свідоцтво про атестацію № 045/14. Зразки були надані у квітні 2016 року. Склади експериментальних зразків наведено у таблиці 1. 30 Таблиця 1 № 1 2 3 35 40 45 Склад Нафтифіну гідрохлорид Настойка прополісу Етанол Хлоргексидину диглюконат Настоянка прополісу Етанол 96 % Хлорхінольдол Настоянка прополісу Саліцилова кислота Етанол 96 % Кількість, ч 0,1 77,2 20,0 8,0 72,0 20,0 0,8 77,2 2,0 20,0 Антимікробну активність визначали методом дифузії в агар (метод "колодязів"). В ході досліджень був використаний набір референс-штамів мікроорганізмів: S. aureus АТСС 6538, Е. coli ATCC 8739, P. aeruginosa ATCC 9027, В. subtilis ATCC 6633, С. albicans ATCC 1023 1 та клінічні штами грибів Candida. Загальний план дослідження: досліди проводять методом основаним на здатності лікарських речовин проникати у товщу агару. Чашки Петрі заливають двома шарами твердого живильного середовища. Нижній шар - 10 мл розтопленого "голодного" агару АГВ (середовище № 3), верхній шар - живильне середовище для відповідного тест-штаму. Після охолодження нижнього шару агару на ньому встановлюють на рівній відстані один від одного та від краю чашки три сталевих тонкостінних циліндри (внутрішній діаметр - 6,0±0,1 мм, висота - 10,0±0,1мм). Навколо циліндрів заливають верхній шар - 13,5 мл розтопленого та охолодженого до 45-48 °C агару, змішаного посівною дозою тестмікроорганізму (1,5 мл мікробної зависі, тієї концентрації, що відповідає виду мікроорганізму). Після охолодження верхнього шару агару циліндри виймають стерильним пінцетом і в отримані лунки вміщують 0,25-0,3 мл досліджуваного препарату. 3 UA 115974 U 5 10 Обробку результатів проводять через 24 год. шляхом вимірювання зони пригнічення росту, включаючи діаметр лунок. Вимірювання проводять з точністю до 1 мм, при цьому слід орієнтуватися на повну відсутність видимого росту. Отримані результати оцінювали за такими критеріями: діаметр зони 6 мм оцінювали як відсутність антимікробного ефекту; діаметр зони 7-14 мм - як незначний антимікробний ефект; діаметр зони 15-19 мм - як помірно виражений антимікробний ефект; діаметр зони у 20 мм і більше - як високий антимікробний ефект. Отримані дані аналізують за методами варіаційної статистики. Прийнятний рівень значущості р