Фармацевтична композиція з протизапальною, аналгетичною, репаративною та хондропротекторною активністю

1. Фармацевтична композиція з протизапальною, аналгетичною, репаративною та хондропротекторною активністю з вмістом мефенамової кислоти та допоміжних формоутворюючих речовин, яка відрізняється тим, що додатково містить глюкозаміну гідрохлорид та/або N-ацетилглюкозамін у ефективній кількості. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить компоненти, при наступному співвідношенні (мас. %): мефенамова кислота 10-80 глюкозаміну гідрохлорид та/ або Nацетилглюкозамін 5-12,5 допоміжні формоутворюючі речовини решта. U 2 63724 1 3 Головним недоліком зазначених препаратів є серйозні побічні ефекти, серед яких головний біль, атонія кишечнику, ерозійно-виразкові ураження і кровотеча у травному тракті (диклофенак натрію), пригнічення кровотворення при тривалому вживанні (анальгін). Відомий також засіб у формі таблеток або капсул - мефенамова кислота (N-(2,3-диметилфеніл) антранілова кислота) [Компендіум 2008 - 2 Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2008. - Т. I, Л. 892, Т. ІІ, С.156] - нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП) та ненаркотичний анальгетик. За вираженістю аналгезуючого та протизапального ефекту мефенамова кислота перевищує саліцилати, а за жарознижуючою активністю відповідає фенілбутазону і саліцилатам. Мефенамова кислота інгібує протеолітичні ферменти, стабілізує білкові структури клітинних мембран. Вона порівняно малотоксична, не впливає на гемопоез, має найменш виражений ульцерогенний ефект, ніж фенілбутазон та саліцилати, що дозволяє використовувати мефенамову кислоту при непереносимості останніх. Препарат показаний для лікування запальних захворювань опорно-рухового апарату: ревматизму, ревматоїдного та подагричного артриту, поліартриту неінфекційного генезу, остеоартриту, анкілозуючого спондиліту (хвороба Бехтерева). Також рекомендується при больовому синдромі: артралгії, міальгії, невралгії, осалгії, радикуліті, головному та зубному болю, інфекційно-алергічному міокардиті (у комплексної терапії), болі при менструальному синдромі, при пологах (у якості аналгезуючого та токолітичного засобу); в ортопедичній хірургії; при онкологічних захворюваннях; альгодисменореї; менорагії (пов'язані із аденоміомами, присутністю внутрішньоматкових контрацептивів та ін.). До цього використовується для місцевого застосування: парадонтит, ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки порожнини рота. Призначається також із метою профілактики та терапії грипу та гострих респіраторних вірусних інфекцій. мефенамова кислота 10-80 глюкозаміну гідрохлорид 5-10 допоміжні формоутворюючі речовини Решта. Як варіант фармацевтична композиція містить компоненти при наступному співвідношенні (мас.%): мефенамова кислота 10-80 N-ацетилглюкозамін 10-12,5 допоміжні формоутворюючі речовини Решта. Як варіант фармацевтична композиція містить компоненти при наступному співвідношенні (мас.%): мефенамова кислота 10-80 глюкозаміну гідрохлорид 5-6,25 N-ацетилглюкозамін 5-6,25 допоміжні формоутворюючі речовини Решта. Заявлена фармацевтична композиція може бути виконана практично у будь-якій твердій (таблетки або гранули або капсули), м'якій (супозиторії 63724 4 Відомі дані про наявність у мефенамової кислоти додатково репаративної активності [Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Ганджа И.М., Сейфулла Р.Ф. Фармакологическая регуляция воспаления. - К.: Здоров'я, 1987. - 144 с.]. До недоліків відомого препарату можна віднести побічні ефекти, які виникають при його тривалому застосуванні: нудота, біль у області живота, діарея, сверблячі висипання на шкірі, анорексія, слабкість. Мефенамову кислоту з обережністю призначають особам із захворюванням нирок і системи кровотворення. В основі корисної моделі поставлене завдання створення нової фармацевтичної композиції на основі мефенамової кислоти шляхом поєднання останньої з глюкозаміну гідрохлоридом та/або Nацетилглюкозаміном у заданому співвідношенні, в результаті чого спостерігається потенціювання дії мефенамової кислоти, що дає можливість одержання композиції з високою фармакологічною дією при суттєвому зменшенні дози мефенамової кислоти, при цьому одержана композиція набуває низької токсичності і може бути рекомендована до тривалого застосування практично без побічних ефектів. Поставлене завдання вирішується таким чином, що фармацевтична композиція з протизапальною, аналгетичною, репаративною та хондропротекторною активністю з вмістом мефенамової кислоти та допоміжних формоутворюючих речовин згідно з корисною моделлю додатково містить глюкозаміну гідрохлорид та /або Nацетилглюкозамін у ефективній кількості. Заявлена композиція містить компоненти при наступному співвідношенні (мас.%): мефенамова кислота 10-80 глюкозаміну гідрохлорид та\ або N-ацетилглюкозамін 5-12,5 допоміжні формоутворюючі речовини Решта. Як варіант згідно з винаходом фармацевтична композиція містить компоненти при наступному співвідношенні (мас. %): або мазі або гелі), рідкій (розчини для парентерального введення) або іншій прийнятній лікарській формі, кожна з яких містить ефективну кількість суміші глюкозаміну гідрохлориду та/або Nацетилглюкозаміну з мефенамовою кислотою у заявленому співвідношенні. Глюкозамін (2-аміно-2-дезокси--Dглюкопіраноза) - природній аміноцукор, метаболіт організму людини, який входить до структури практично всіх систем та органів. Він синтезується у печінці шляхом амінірування фруктози-6фосфату із допомогою глютаміну, використовується у якості донору аміногрупи та одразу ж підвертається ацетилюванню із утворенням Nацетилглюкозаміну, який і є біологічно активною формою аміноцукру. Подальше через ланцюги взаємних перетворень із утворенням різних ізомерів (галактозаміну, маннозаміну та ін.) глюкозамін в ацетильованій формі включається до складу полісахаридів, глікозаміногліканів, глікопротеїнів, протеогліканів, гіалуронату та поступає у різні системи та органи [Остеоартроз: консервативна тера 5 пія: Монографія / Авт. Кол.: Н.А. Корж, А.Н. Хвисюк, Н.В. Дедух и др.; Под ред. Н.А. Коржа, Н.В. Дедух, И.А. Зупанца. - Харьков: Золотые страницы, 2007. - 424 с.]. Заявлена композиція місить фармацевтично прийняті солі глюкозаміну - глюкозаміну гідрохлорид та N-ацетилглюкозамін. Глюкозаміну гідрохлорид - протизапальний засіб, який поповнює дефіцит ендогенного глюкозаміну в організмі, стимулює синтез протеогліканів та глюкуронової кислоти синовіальної рідини, підвищує проникливість суглобової капсули, відновлює ферментативні процеси у клітинах синовіальної мембрани та суглобового хрящу. Сприяє фіксації сірки у процесі синтезу хондроітинсерчаної кислоти, сприяє кальцифікації кісткової тканини, гальмує розвиток дегенеративних процесів у суглобах при їх захворюваннях, встановлює їх функцію, зменшує виразність артралгії. Показаний при остеоартриті, остеохондрозі тощо [Компендіум 2008 - Лекарственные препараты 2008 / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2008. - Т. II, С. 64]. N-ацетилглюкозамін - ацетильована форма аміноцукру 2-D-(+)-глюкозаміну, який є структурною одиницею глікозаміногліканів сполучної тканини суглобового хряща, ока та ін. органів. Основними глікозаміногліканами хрящової тканини є хондроітин-6-сульфат, хондроїтин-4-сульфат, кератансульфат, гіалуронова кислота до складу яких входить N-ацетилглюкозамін, що забезпечує механічну стійкість та пластичність клітинних мембран. Оскільки N-ацетилглюкозамін є невід'ємним структурним компонентом суглобового хряща, його екзогенне введення набуває особливої значущості при захворюваннях суглобів з деструктивним компонентом (артрози). Зважаючи на ендогенне походження даний компонент не має токсичної дії та не викликає суттєвих побічних ефектів [Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. - Т. 2. - М: Мир, 1993. - С. 299-318]. За біологічною дією та технологічними показниками глюкозаміну гідрохлорид практично дорівнює N-ацетилглюкозаміну та відрізняється від нього суто за біодоступністю, а саме тим, що є субстратом для його синтезу. Авторами було досліджено неочевидний ефект потенціювання у присутності глюкозаміну гідрохлориду та N-ацетилглюкозаміну дії мефенамової кислоти, при цьому виявлено зростання у одержаної композиції не лише протизапальної, репаративної та хондропротекторної дії, але й аналгетичної дії, якої глюкозаміну гідрохлорид та N-ацетилглюкозамін не мають. Експериментальним шляхом було визначено співвідношення компонентів у складі заявленої композиції. Дослідження, проведені авторами, довели що можливий вміст мефенамової кислоти у складі заявленої композиції варіює від 10 до 80 мас %. Зменшення вмісту мефенамової кислоти нижче 10 мас. % призводить до зниження фармакологічної активності засобу в цілому. Збільшення вмісту понад 80 мас. % є недоцільним, бо не викликає суттєвого зростання активності та є нераці 63724 6 ональним з точки зору технологічності одержання композиції, яка має містити додатково глюкозаміну гідрохлорид та/або N-ацетил глюкозам і н та допоміжні формоутворюючі речовини. Вміст глюкозаміну гідрохлориду та Nацетилглюкозаміну у складі заявленої композиції варіює: глюкозаміну гідрохлориду від 5 до 10 мас. %, N-ацетилглюкозаміну від 10 до 12,5 мас. %. Зменшення вмісту глюкозаміну гідрохлориду та Nацетилглюкозаміну нижче мінімальних зазначених кількостей призводить до зниження фармакологічної активності засобу в цілому. Збільшення вмісту понад максимальній кількості є недоцільним, бо не викликає суттєвого зростання активності та є нераціональним з точки зору технологічності одержання композиції, яка має містити додатково кислоту мефенамову та допоміжні формоутворюючі речовини. Вміст глюкозаміну гідрохлориду та Nацетилглюкозаміну становить від 5 до 6,25 мас. % при їх сумісному використанні у складі заявленої композиції. Дослідженнями доведено, що нова фармацевтична композиція має високу протизапальну, аналгетичну, репаративну та хондропротекторну активність при низькій токсичності та відзначається зниженням ефективної дози порівняно до діючих речовин. Поєднання діючих речовин у заявленій фармацевтичній композиції здійснюють шляхом їх безпосереднього змішування з подальшим додаванням допоміжних речовин та утворюванням відповідних лікарських форм згідно з вимогами Державної фармакопеї України. Заявлену композицію, виконану у різних лікарських формах, одержують будь-яким промислово придатним способом на стандартному промисловому обладнанні. Корисна модель ілюструється наступними прикладами: Приклад 1: При дослідженні фармакологічних властивостей було використано 3 варіанти заявленої композиції з вмістом мефенамової кислоти та глюкозаміну гідрохлориду (І), мефенамової кислоти та Nацетилглюкозаміну (II), мефенамової кислоти, глюкозаміну гідрохлориду та N-ацетилглюкозаміну (III). Вивчення протизапальної активності та токсичності заявленої фармацевтичної композиції проводилось на моделі карагенінового набряку у білих лабораторних мишей масою 18-22 г у порівнянні з глюкозаміном гідрохлоридом, мефенамовою кислотою та диклофенаком натрію [Доклінічні дослідження лікарських засобів / За ред. О.В. Стефанова: Метод, рекомендації. - К.: Авіцена, 2001. - С. 292-306]. Критеріями оцінки протизапальної активності досліджуваних засобів були обрані: ДЕ50 (доза середня ефективна) - кількість речовини, яка викликає фармакологічний ефект у 50 % стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження; ДЛ50 (доза середня летальна) - кількість речовини, яка викликає загибель у 50 % стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження, ТІ (терапевтичний 7 63724 індекс) - відношення середньої смертельної дози до середньої ефективної дози речовин; терапевтичний індекс за диклофенаком натрію - відношення терапевтичного індексу речовини, що вивчається, до терапевтичного індексу диклофенаку натрію; терапевтичний індекс за мефенамовою кислотою - відношення терапевтичного індексу речовини, що вивчається, до терапевтичного інде 8 ксу мефенамової кислоти. Результати дослідження наведені у таблиці 1. За даними таблиці 1, заявлена композиція за широтою терапевтичної дії перевищує диклофенак натрію: композиції (І), (II) - у 4,4 рази, композиція (III) - у 2,8 рази. При цьому ДЕ50 композиції (І) та (ІІ) зменшилась у 2 рази по відношенню до цього показника у глюкозаміну гідрохлориду та у 4 рази Таблиця 1 Вивчення протизапальної активності та токсичності заявленої фармацевтичної композиції Відносний ТІ Відносний ТІ по диклофе- по мефенамонаку натрію вій кислоті 4,4 32,25 4,4 32,25 2,8 20,16 Досліджені засоби ДЕ50, мг/кг ДЛ50, мг/кг ТІ = ДЛ50/ДЕ50 Композиція (І) Композиція (ІІ) Композиція (III) Глюкозаміну гідрохлорид Мефенамова кислота Диклофенак натрію 25,0 25,0 40,0 >5000 >5000 >5000 >200,0 >200,0 >125 50,0* >10000 >200 4,4 32,25 100,0 620 (311394) >6,2 1,0 8,0 360 (519686) 45,0 1,0 7,25 * - ДЕ20 - кількість речовини, яка викликає фармакологічний ефект у 20 % стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження. по відношенню до мефенамової кислоти. ДЕ50 композиції (ІІІ) зменшилась у 2,5 рази по відношенню до мефенамової кислоти. До того ж токсичність ДЛ50 заявленої фармацевтичної композиції у різних варіантах по відношенню до мефенамової кислоти зменшувалась у 8 раз, по відношенню до диклофенаку натрія у 13,9 рази. Приклад 2: Вивчення аналгетичної активності заявленої фармацевтичної композиції у порівнянні з глюкозаміну гідрохлоридом, мефенамо вою кислотою та анальгіном проводили на стандартній моделі «гарячої пластинки» на білих щурах масою 180-220 г. За аналогією з прикладом 1 за критерії оцінки аналгетичної активності прийняті ДЕ50; ДЛ50; ТІ; ТІ за анальгіном - відношення терапевтичного індексу речовини, що вивчається, до терапевтичного індексу анальгіну. Результати досліду наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Вивчення аналгетичної активності та токсичності заявленої фармацевтичної композиції Досліджені засоби ДЕ50, мг/кг 12,5 12,5 20,0 Композиція (І) Композиція (II) Композиція (III) Глюкозаміну гідрох50,0* лорид Мефенамова кислота 50,0 Анальгін 55,0 >5000 >5000 >5000 ТІ = ДЛ50/ДЕ50 >400,0 >400,0 >250,0 Відносний ТІ по анальгіну 18,4 18,4 11,5 Відносний ТІ по мефенамовій кислоті 32,3 32,3 20,2 >10000 >200,0 9,2 16,1 12,4 1,0 21,76 1,0 1,75 ДЛ50, мг/кг 620 (311394) 1197 * - ДЕ20 - кількість речовини, яка викликає фармакологічний ефект у 20 % стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження. За даними таблиці 2 ДЕ50 заявленої композиції (І), (II) у 4 рази менша, композиції (III) у 2,5 рази менша, ніж у глюкозаміну гідрохлориду, мефенамової кислоти та анальгіну. При цьому терапевтичний індекс варіантів заявленої компози ції (І), (II) відрізняється по відношенню до мефенамової кислоти у 32,3, до анальгіну - у 18,4 рази. Терапевтичний індекс заявленої композиції (III) по відношенню до мефенамової кислоти відрізняється у 16 разів, до анальгіну у 20 разів. 9 63724 Приклад 3: Дослідження репаративної активності заявленої композиції проводили на моделі стандартної скарифікованої рани у щурів [Доклінічні дослідження лікарських засобів / За ред. О.В. Стефанова: Метод, рекомендації. - К.: Авіцена, 2001. - С. 292-306]. В якості препаратів порівняння було обрано диклофенак натрію, як стандартний НПЗП, і кис 10 лоту мефенамову, як НПЗП, що поєднує протизапальні та репаративні властивості. За критерії репаративної дії досліджуваних засобів прийнято показники: відсоток зменшення площі ран (S), швидкість загоєння (V), активність загоєння (зменшення площі рани по відношенню до контролю), строки загоювання та епітелізації. Результати дослідження представлені у таблиці 3. Таблиця 3 Вивчення репаративної активності заявленої фармацевтичної композиції Умови досліду Контроль Композиція (І) Композиція (ІІ) Композиція (III) Глюкозаміну гідрохлорид Диклофенак натрію Мефенамова кислота Критерії оцінки S V S V А S V А S V А S V А S V А S V А Строки епітелізації (доби) 5 9 15 43,84±2,68 31,12±1,4 11,86±1,25 31,07 51,07 81,35 38,16±1,87 21,73±2,37* 1,26±0,26* 40,0 64,26 98,00 12,96±0,64 26,96±2,81 89,38±18,44 37,68±2,44 19,0±1,5* 2,0±0,39* 40,75 70,12 96,84 14,05±0,91 38,95±3,08 83,05±16,1 40,16±2,15 23,9±1,66* 3,90±0,35* 36,84 62,41 93,87 8,39±0,45 23,2±1,61 67,72±6,02 43,78±0,98 25,57±0,83* 5,16±0,46* 31,16 59,80 91,88 0,14±0,02 17,83±0,58 56,46±5,03 44,88±1,60 29,62±0,84 13,58±0,60 29,43 53,43 78,65 4,82±0,14 0 39,73±2,32 22,82±1,23* 3,70±0,31* 37,53 64,11 94,18 9,38±0,55 26,70±1,44 68,80±5,76 Строки загоєння (доби) 21,5±0,63 15±0,5 15±0,68 15±0,6 19±0,6 20,5±0,63 17±0,6 * - р