4-арил-1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2a,8a-триазациклопента[cd]азулени, що мають протипухлинну активність

Реферат: 4-Арил-1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[сd]азулени: R N N N O , де R=ОСН3, ОС2Н5, СН2СН3, що мають протипухлинну активність. UA 120100 U (12) UA 120100 U UA 120100 U Корисна модель належить до органічної хімії та медицини, а саме до одержання біологічно активних похідних 4-арил-1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[cd]азулену, що мають формулу: R N N N O де R=ОСН3, ОС2Н5, СН2СН3 6 а-с 5 10 15 20 25 На сьогодні для лікування пухлинної хвороби та досягнення паліативного ефекту, що призводить до зменшення пухлини і відповідно до клінічної ремісії, застосовують понад 50 протипухлинних препаратів, активних при різних формах злоякісних утворень. Відомі протипухлинні препарати з різними механізмами дії застосовують в схемах лікування. При цьому виражений клінічний ефект складає від 20 % до 80 %, в окремих випадках ремісія до 2 років, понад 10 % хворих мають ремісію понад 3 роки. Широке застосування набули циклофосфан, метатрексат, вінкристин, адріабластин [1]. Метотрексат у зв'язку з антифолеатним ефектом пригнічує клітинний мітоз, гальмує ріст злоякісних новоутворень та є більше активним по відношенню до клітин, що швидко ростуть. Адріаміцин на сьогодні є єдиним цитостатиком, що проявляє незначну активність по відношенню до печінково-клітинної карциноми (лікувальний ефект складає 3-70 %, найчастіше 36,5 %). Застосуванню цитостатичних препаратів перешкоджає механізм лікарської мультирезистентності. Вказані лікарські засоби мають необхідні лікувальні властивості, але проявляють значні побічні ефекти з боку системи кровотворення (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія), ЦНС (почуття втоми, головокружіння головна біль, афазія, сонливість, судоми), репродуктивної системи (порушення остогенезу та сперматогенезу, олігоспермія, порушення менструального циклу, зниження лібідо, імпотенція), сечовидільної системи (гематурія, цистит, виражені порушення функції нирок, алергічні та дерматологічні реакції тощо. Протипухлинну дію проявляють також деякі похідні триазолу. Відомий лікарський засіб Летрозол (Фемара) 4,4'-(1H-1,2,4-триазол-1-илметилен)дибензонiтрил, формули [2], N N N N N Летрозол 30 який використовується як протипухлинний гормональний засіб та антогоніст гормонів, при злоякісних новоутворюваннях молочної залози. 1 UA 120100 U N N N N N Анастрозол 5 10 15 Анастрозол [3] проявляє активність проти естрогензалежних пухлин молочної залози у жінок. Він є селективним нестероїдним інгібітором ферменту ароматази, який призводить до зниження рівня естрадіолу в периферичних тканинах. Відомо [4], що захворювання на пухлини молочної залози в світі становлять 22.9 % від загальної кількості онкологічних захворювань. При застосуванні анастрозолу та летрозолу може розвиватися анемія, тромбофлебіт та лейкопенія, що є показаннями на відміну препарату. Підвищення ефективності хіміотерапії пухлинної хвороби в першу чергу пов'язано із створенням нових, ефективних протипухлинних препаратів. В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових речовин, що проявляють протипухлинну активність - здатність пригнічувати ріст клітин раку, що охоплюють широкий спектр онкологічних захворювань людини. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу нових хімічних речовин - похідних 4-арил1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента [сd]азулену 6 а-с, що проявляють протипухлинну активність, і можуть стати основою для створення на їх основі нових протипухлинних засобів. Заявлені похідні 4-арил-1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[сd]азулену 6 а-с одержують у декілька стадій, без виділення та ідентифікації проміжних солей 5 а-с за наступною схемою: 20 H2N OMe O N H N N O N O + Br N 4 O 3 2 1 Ar R O N Br + N NaOH N N N O N O 5 a-c 6 a-c де R=ОСН3, ОС2Н5, CH2CH3 2 Ar UA 120100 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2-Метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепін 1 одержано алкілуванням капролактаму диметилсульфатом за методом [5]. Гідразид феноксиметилоцтової кислоти 2 був одержаний за методом [6] взаємодією феноляту натрію з хлороцтовим естером і подальшою обробкою гідразин гідратом в спиртовому розчині. 3-Феноксиметил-6,7,8,9-тетрагідро-5H[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 3 був одержаний за методом [7]. Спектри ПМР були зареєстровані на спектрометрі Bruker DRX-500, робоча частота 500,13 МГц, внутрішній стандарт ТМС. Контроль за чистотою синтезованих сполук здійснювався за допомогою ТХС на пластинках Silufol UV-254 в системі хлороформ - метанол 9:1. Корисна модель ілюструється наступними прикладами. 1 Приклад 1. Синтез 4-(4 -метоксифеніл)-1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[cd]азулену 6 а. До розчину 2.43 г (0.01 моля) 3-феноксиметил-6,7,8,9тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 3 в 60 мл етилацетату при перемішуванні додавали 2.29 г (0.01 моля) -бром-4-метоксіацетофенону. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником 1 годину, впарювали до сухого залишку, приливали 40 мл 5 % розчину NaOH і кип'ятили реакційну суміш 3 години. Після охолодження осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою, сушили. Кристалізували з бензену. Вихід 2.09 г (56 %). Тпл.=141-3 °C. 1 Знайдено, %: N 11.0. C23H23N3O2. Розраховано, %: N 11.2. ЯМР Н (, м.ч., DMSO-d6): 1.98 (м, 2Н, СН2), 2.08 (м, 2Н, СН2), 2.76 (м, 2Н, СН2), 3.78 (с, 3Н, ОСН3), 4.06 (м, 2Н, СН2), 5.23 (с, 2Н, ОСН2С), 7.04 (с, 1Н, 3-Н), 6.89-7.36 (м, 9Н, С6Н5+С6Н4). 1 Приклад 2. 4-(4 -етоксифеніл)-1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[сd]азулену 6 b був одержаний аналогічно прикладу 1 із 2.43 г (0.01 моля) 3феноксиметил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 3 та 2.43 г (0.01 моля) -бром4-етоксіацетофенону Вихід 2.05 г (53 %). Тпл.=140-2 °C (з бензену). Знайдено, %: N 10.5. 1 C24H25N3O2. Розраховано, %: N 10.8. ЯМР Н (, м.ч., DMSO-d6): 1.39 (т, 3Н, СН3), 2.00 (м, 2Н, СН2), 2.09 (м, 2Н, СН2), 2.76 (м, 2Н, СН2), 4.02 (кв, 2Н, ОСН2), 4.07 (м, 2Н, СН2), 5.22 (с, 2Н, ОСН2С), 7.03 (с, 1Н, 3-Н), 6.88-7.34 (м, 9Н, С6Н5+С6Н4). 1 Приклад 3. 4-(4 -етилфеніл)-1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[сd]азулену 6 с був одержаний аналогічно прикладу 1 із 2.43 г (0.01 моля) 3феноксиметил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 3 та 2.27 г (0.01 моля) -бром4-етилацетофенону. Вихід 1.90 г (49 %). Тпл.=150-2 °C (з бензену). Знайдено, %: N 11.2. 1 C24Н25N3O. Розраховано, %: N 11.3. ЯМР Н (, м.ч., DMSO-d6): 1.21 (т, 3Н, СН3), 1.99 (м, 2Н, СН2), 2.08 (м, 2Н, СН2), 2.61 (кв, 2Н, СН2СН3), 2.78 (м, 2Н, СН2), 4.07 (м, 2Н, СН2), 5.21 (с, 2Н, ОСН2С), 7.08 (с, 1Н, 3-Н), 6.96-7.33 (м, 9Н, С6Н5+С6Н4). Приклад 4. Протипухлинна активність похідних 4-арил-1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро2,2а,8а-триазациклопента[сd]азулену 6 а-с вивчалась у Національному інституті раку США (National Cancer Institute of Health, USA) в рамках Development Therapeutic Program. Перший етап фармакологічного скринінгу полягав у дослідженні протипухлинної активності сполук in vitro на лініях ракових клітин (лейкемії, меланоми, раку легень, товстого кишечнику, 5 ЦНС, яєчників, нирок, простати, молочної залози) при дії речовини в концентрації 10 моль/л за стандартною процедурою [8] оцінки мітотичної активності сполук методом флуоресцентного зафарбування (барвник - сульфородамін Б). Результат проведених досліджень виражали у відсотках росту клітин раку у порівнянні з контролем - 5-флуорурацилом. Наведені у таблиці 1 значення показують на скільки досліджувані сполуки є більш ефективними у пригніченні росту ракових клітин у порівнянні з контролем. Таблиця 1 Протипухлинна активність 4-арил-1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[cd]азуленів 6 а-с in vitro на лініях клітин раку при дії речовин в концентрації -5 10 моль/л Лінії ракових клітин CCRF-CEM HL-60(TB) K-562 Лейкемія MOLT-4 RPMI-8226 SR Дрібноклітинний рак А549/АТСС ОМе -11.07 -1.64 7.02 4.48 25.00 16.82 65.11 3 OEt 66.44 93.05 68.57 66.03 72.15 84.53 82.07 Et -33.18 -27.92 2.14 -19.19 -38.03 3.31 11.09 UA 120100 U Таблиця 1 Протипухлинна активність 4-арил-1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[cd]азуленів 6 а-с in vitro на лініях клітин раку при дії речовин в концентрації -5 10 моль/л Лінії ракових клітин НОР-62 НОР-92 NCI-H226 NCI-H23 NCI-H322M NCI-H460 NCI-H522 COLO 205 НСС2998 НСТ-116 Рак товстого НСТ-15 кишечнику НТ-29 КМ12 SW-620 SF-268 SF-539 Рак головного мозку SNB-75 U251 LOX IMVI MALME-3M M14 MDA-MB-435 Меланома SK-MEL-2 SK-MEL-28 SK-MEL-5 UACC-257 UACC-62 IGROV1 OVCAR-3 OVCAR-4 Рак яєчників OVCAR-5 OVCAR-8 NCI/ADR-RES SK-OV-3 786-0 A498 ACHN CAKI-1 Рак нирок RXF393 SN12C TK-10 UO-31 PC-3 Рак простати DU-145 MCF7 MDA-MB-231/ATCC HS 578T Рак молочної залози BT-549 T47D MDA-MB-468 ОМе 77.62 6.93 70.33 64.28 77.79 легенів 73.33 11.61 69.55 22.91 85.23 56.50 40.84 37.09 71.93 75.29 42.31 65.85 16.84 59.37 48.85 87.78 87.12 69.23 97.83 81.78 63.54 25.96 69.93 98.67 64.75 100.0 70.64 69.63 57.76 67.51 92.86 90.75 61.47 88.05 74.41 12.05 56.43 46.64 85.91 81.72 66.83 36.30 36.56 4 OEt 103.8 83.15 94.24 99.49 100.2 91.26 104.9 104.8 80.85 101.9 99.84 91.03 104.1 92.38 101.9 81.74 78.60 87.90 88.29 88.93 105.6 94.05 79.20 91.85 87.74 106.1 84.83 99.10 87.22 99.45 102.9 90.73 72.87 96.91 97.70 104.6 82.81 103.4 73.55 75.97 89.61 84.99 83.69 78.78 84.40 Et 16.53 -46.44 49.72 -1.02 69.35 8.51 -34.99 -36.17 -11.71 20.42 12.94 38.33 53.98 20.02 69.65 16.81 16.22 -15.50 17.43 17.96 14.81 54.68 13.13 7.76 26.64 48.25 23.34 41.66 31.42 18.47 74.06 22.17 -45.90 -9.31 17.81 63.65 -6.77 29.79 24.11 -8.30 -36.40 43.47 12.61 43.95 22.86 15.41 5.62 0.45 UA 120100 U -5 5 10 15 20 Відповідно до табл. 1, сполуки, що заявляються, в умовах експерименту у концентрації 10 моль/л виявили здатність пригнічувати ріст клітин раку, що охоплюють практично весь спектр онкологічних захворювань людини. Так, всі сполуки 6 а-с затримували ріст ракових клітин лейкемії CCRF-СЕМ, HL-60(TB), K562, MOLT-4, RPMI-8226 та SR вище стандарту. По відношенню до клітин CCRF-CEM дані сполук 6 а та 6 с становлять -11.07 % та -33.18 % відповідно. По відношенню до клітин HL60(TB) дані цих сполук становлять -1.64 % та -27.92 % відповідно. Для клітин MOLT-4 та RPMI8226 дані сполуки 6 с становлять -19.19 % та -38.03 % відповідно. Тобто, ці сполуки не тільки зупиняють ріст і поділ клітин лейкемії, а й знищують їх. Сполука 6 с зупиняє ріст і поділ клітин НОР-92 дрібноклітинного раку легенів, та знищує їх на -46.44 %. Слід відмітити, що ця ж сполука особливо активна по відношенню ракових клітин товстого кишечнику COLO 205, НСС2998 та НСТ-116 із значеннями -34.99 %, -36.17 % та 11.71 % відповідно. Клітини раку нирок 786-0, А498, RXF 393 та UO-31 знищуються сполукою 6 с на -45.90 %, -9.31 %, -6.77 % та -8.30 % відповідно. На другому етапі досліджень, або поглибленому in vitro скринінгу, сполуки 6 а, с тестувалась -4 -8 у градієнті концентрацій 10 -10 моль/л (табл. 2). В результаті експерименту розраховувались три дозозалежні параметри, а саме: GI50 - концентрація сполуки, яка викликає пригнічення росту 50 % клітин лінії; TGI - концентрація, що створює повне пригнічення росту клітин; LC50 концентрація, яка викликає загибель 50 % пухлинних клітин. Якщо логарифмічні значення досліджуваних параметрів (lgGI50, lgTGI та lgLC50) є меншими, ніж -4,00, то сполука вважається активною [9-11]. Таблиця 2 Результати поглибленого дослідження протипухлинної активності сполук 6 а, с in vitro на лініях -4 -8 клітин раку при дії речовин у градієнті концентрацій 10 -10 моль/л Лінії ракових клітин Лейкемія Дрібноклітинний рак легенів Рак товстого кишечнику Рак головного мозку Меланома CCRF-CEM HL-60(TB) K-562 MOLT-4 RPMI-8226 SR А549/АТСС НОР-62 НОР-92 NCI-H226 NCI-H23 NCI-H322M NCI-H460 NCI-H522 COLO 205 НСС2998 НСТ-116 НСТ-15 НТ-29 KМ12 SW-620 SF-268 SF-295 SF-539 SNB-19 SNB-75 U251 LOX IMVI MALME-3M М14 lgGI50 -5.68 -5.64 -5.56 -5.74 -5.73 -5.58 -5.50 -5.43 -5.79 -5.46 -5.54 -5.52 -5.46 -5.61 -5.72 -5.43 -5.51 -5.29 -5.46 -5.42 -5.44 -5.35 -5.57 -5.47 -5.41 -5.56 -5.53 -5.49 -5.53 -5.39 6а lgTGI -5.29 -5.24 -4.95 -5.35 -5.27 -5.12 -4.82 -4.84 -5.32 -4.85 -5.02 -4.95 -4.86 -5.15 -5.45 -4.87 -4.95 -4.65 -4.93 -4.77 -4.68 -4.46 -5.06 -4.89 -4.77 -4.85 -4.87 -4.90 -5.09 -4.80 5 lgLC50 > -4.00 -4.07 > -4.00 -4.56 > -4.00 > -4.00 -4.06 -4.41 -4.68 -4.25 -4.16 > -4.00 -4.22 -4.54 -5.19 -4.39 -4.41 -4.10 -4.42 -4.07 > -4.00 > -4.00 -4.42 -4.42 -4.32 -4.36 -4.43 -4.30 -4.43 -4.29 lgGI50 -6.35 -5.65 -5.75 -6.09 -5.69 -5.62 -5.60 -5.53 -5.88 -5.59 -5.52 -5.42 -5.66 -5.71 -5.70 -5.72 -5.71 -5.48 -5.63 -5.56 -5.66 -5.47 -5.70 -5.59 -5.39 -5.75 -5.55 -5.55 -5.73 -5.47 6с lgTGI -5.62 -5.28 -5.29 -5.55 -5.25 -5.22 -5.10 -5.10 -5.44 -5.00 -4.97 -4.84 -5.33 -5.34 -5.45 -5.42 -5.37 -4.95 -5.23 -5.10 -5.25 -4.94 -5.36 -5.16 -4.71 -5.27 -4.99 -5.04 -5.42 -4.91 lgLC50 > -4.00 -4.24 -4.01 -5.04 > -4.00 > -4.00 -4.35 -4.53 -5.00 -4.38 -4.16 -4.19 -4.90 -4.89 -5.20 -5.13 -5.03 > -4.00 -4.66 > -4.00 -4.53 -4.41 -5.03 -4.57 -4.21 -4.66 -4.46 -4.46 -5.11 -4.32 UA 120100 U Таблиця 2 Результати поглибленого дослідження протипухлинної активності сполук 6 а, с in vitro на лініях -4 -8 клітин раку при дії речовин у градієнті концентрацій 10 -10 моль/л Лінії ракових клітин Рак яєчників Рак нирок Рак простати Рак молочної залози 5 10 15 20 MDA-MB-435 SK-MEL-2 SK-MEL-28 SK-MEL-5 UACC-257 UACC-62 IGROV1 OVCAR-3 OVCAR-4 OVCAR-5 OVCAR-8 NCI/ADR-RES SK-OV-3 786-0 A498 ACHN CAKI-1 RXF393 SN12C TK-10 UO-31 PC-3 DU-145 MCF7 MDA-MB231/АТСС HS 578T ВТ-549 T47D MDA-MB-468 lgGI50 -5.52 -5.64 -5.26 -5.73 -5.56 -5.50 -5.45 -5.50 -5.54 -5.54 -5.50 -4.72 -5.46 -5.45 -5.72 -5.48 -5.31 -5.60 -5.45 -5.54 -5.44 -5.56 -5.35 -5.46 6а lgTGI -4.92 -5.31 -4.70 -5.43 -5.06 -4.86 -4.88 -4.93 -4.75 -4.92 -4.88 > -4.00 -4.96 -4.88 -5.19 -4.95 -4.59 -5.03 -4.81 -5.01 -4.83 -4.96 -4.77 -4.80 lgLC50 -4.26 -4.95 -4.27 -5.13 -4.39 -4.28 -4.31 -4.40 > -4.00 -4.36 -4.23 > -4.00 -4.35 -4.42 > -4.00 -4.36 > -4.00 -4.42 -4.13 -4.45 -4.39 -4.30 -4.21 -4.13 lgGI50 -5.71 -5.61 -5.73 -5.76 -5.67 -5.60 -5.43 -5.74 -5.53 -5.59 -5.48 -5.33 -5.41 -5.65 -5.79 -5.51 -5.68 -5.79 -5.50 -5.50 -5.66 -5.64 -5.56 -5.66 6с lgTGI -5.36 -5.32 -5.43 -5.48 -5.33 -5.12 -4.87 -5.47 -4.96 -5.04 -4.84 -4.75 -4.95 -5.28 -5.34 -4.93 -5.29 -5.49 -4.89 -5.02 -5.24 -5.17 -5.11 -5.26 lgLC50 -5.00 -5.03 -5.13 -5.20 -4.94 -4.52 -4.36 -5.19 -4.43 -4.48 -4.05 -4.21 -4.41 -4.79 -4.73 -4.40 -4.75 -5.18 -4.36 -4.47 -4.67 -4.52 -4.55 -4.64 -5.65 -5.25 -4.55 -5.68 -5.31 -4.81 -5.40 -5.50 -5.47 -5.70 -4.48 -4.95 -4.73 -5.18 > -4.00 -4.45 > -4.00 -4.41 -5.59 -5.51 -5.53 -5.80 -4.98 -4.95 -5.05 -5.40 > -4.00 -4.43 -4.29 -4.98 Згідно з результатами таблиці 2 сполуки 6 а та 6 с проявили значний рівень протиракової активності відносно клітин меланоми SK-MEL-5 (lgGI50=-5.73 та -5.76, lgTGI=-5.43 та -5.48, та lgLC50=-5.13 та -5.20), клітин раку нирок RXF 393 (lgGI50=-5.60 та -5.79, lgTGI=-5.03 та -5.49, та lgLC50=-4.42 та -5.18), клітин раку молочної залози MDA-MB-468 (lgGI50=-5.70 та -5.80, lgTGI=5.18 та -5.40, ta lgLC50=-4.41 та-4.98) та інших видів ракових клітин. Таким чином, показано, що заявлені 4-арил-1-феноксиметил-5,6,7,8-гетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[cd]азулени 6 а-с набагато ефективніше стримують ріст клітин лейкемії, дрібноклітинного раку легенів, меланоми, раку нирок та клітин раку молочної залози, ніж стандарт - 5-фторурацил. Одержані дані дозволяють розглядати запропоновані нові біологічно активні сполуки як основу для створення нових ефективних протипухлинних засобів для лікування пухлинної хвороби людини. Джерела інформації: 1. Протипухлинні засоби. Режим доступу: http://dmupharm.pp.ua/index.php/temi/20khimioterapevtichni-zasobi-riznikh-grup/228-protipukhlinni-zasobi. 2. Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, Goldhirsch A, Thürlimann В, Paridaens R, Smith I, Mauriac L, Forbes J, Price KN, Regan MM, Gelber RD, Coates AS. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer / Engl. J. Med. 2009 Aug 20/ 361 (8): P. 766-76. 3. M. Baum, J. Cuzick, J. Forbes, J. Houghton, A. Howell (The ATAC Trialists Group): Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early stage breast cancer. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003, 98: P. 1802-1810. 6 UA 120100 U 5 10 15 20 4. "World Cancer Report". International Agency for Research on Cancer. 2008. Retrieved 201102-26. (cancer statistics often exclude non-melanoma skin cancers such as basal cell carcinoma, which are common but rarely fatal). 5. Граник В.Г., Жидкова A.M., Курятов Н.С. и др. Ацетали лактамов. VII. Исследование алкилирования N-метиллактамов и лактимных эфиров диметилсульфатом // ХГС - 1973. - № 11. - С. 1532-1535. 6. Aggrecanase-2 inhibitors based on the acylthiosemicarbazide zinc-binding group. Maingot, Lucie; Elbakali, Jamal; Dumont, Julie; Bosc, Damien; Cousaert, Nicolas; Urban, Agathe; Deglane, Gaelle; Villoutreix, Bruno; Nagase, Hideaki; Sperandio, Olivier; Leroux, Florence; Deprez, Benoit; Deprez-Poulain, Rebecca./European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 69, p. 244-261 7. Сірий В.О., Колесніков О.В., Смольський О.С., Демченко A.M. Синтез та антиоксидантні властивості заміщених 3-(феноксиметил)-5Н-[1,2,3]триазоло-[4,3а]азепінів. Фармацевтичний журнал - 2009. - № 2.- С. 75-80. 8. Beverly A. Teicher, Paul A. Andrews. Anticancer drug development guide: preclinical screening, clinical. - Medical. - 2004. - V. 1. - 450 p. 9. Alley M.C. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture Tetrazolium assay / M.C. Alley, D.A. Scudiero, P.A. Monks et al. // Cancer Res. - 1988. Vol. 48. - P. 589-601. 10. Carter P.H. Photochemically enhanced binding of small molecules to the tumor necrosis factor receptor-1 inhibits the binding of TNF- / P.H. Carter, P.A. Scherle, J.A. Muckelbauer et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 11879-11886. 11. Grever M.R. The National Cancer Institute: cancer drug discovery and development program / M.R. Grever, S.A. Schepartz, B.A. Chabner // Seminars in Oncol. - 1992. - Vol. 19, № 6. - P. 622-638. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 4-Арил-1-феноксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[сd]азулени: R N N N O , де R=ОСН3, ОС2Н5, СН2СН3, 30 що мають протипухлинну активність. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7