Спосіб зниження рівня ліпопротеїну (a) та спосіб лікування захворювань периферійних судин, судин мозку та рестинозу

1 Спосіб зниження рівня ліпопротешу ( а ) в сироватці або в плазмі крові ссавців, який відрізняється тим, що при необхідності такого лікування цим ссавцям вводять ефективну для зниження рівня ліпопротешу ( а ) в сироватці або в плазмі крові КІЛЬКІСТЬ сполуки формули О О ID j™,V— С—XT—-С—V— СЭ II S О R I або її фармацевтично прийнятної СОЛІ, де X і Y представляють атоми кисню, сірки і групу (CR'R")n, де п означає ціле число від 1 до 4 і кожен із замісників R' і R" незалежно один від одного означають атом водню, алкільну, алкоксильну групу, атом галогену, гідроксильну групу, ацилоксигрупу, циклоалкільну групу, незаміщену або заміщену фенільну групу, або R' і R" разом утворюють спіроциклоалкільний фрагмент або карбонільну групу, за тієї умови, що принаймні один із замісників X і Y означає групу (CR'R")n, за умови, що X і Y обидва означають (CR'R")n і R' і R" означають атом водню і п дорівнює одиниці, R' і R" означають арильний залишок R означає атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до восьми або бензильну групу, R1 і R2 кожен незалежно один від одного вибирають із а) незаміщених або заміщених фенільної групи або феноксигрупи, причому замісники числом від одного до п'яти вибирають із ряду фенільна група, лінійна або розгалужена алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, лінійна або розгалужена алкоксильна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, феноксигрупа, гідроксильна група, атом фтору, атом хлору, атом брому, нітрогрупа.трифторметильна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група з числом атомів вуглецю в ЛІНІЙНІЙ або розгалуженій алкоксильній групі від одного до чотирьох, rpyna-(CH2)pNR3R4, де р дорівнює нулю або одиниці і кожен із замісників R і R4 означають атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, б) незаміщеної або заміщеної 1-або 2-нафтильноі групи, причому замісники числом від одного до трьох вибирають із ряду фенільна група, лінійна або розгалужена алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, лінійна або розгалужена алкоксильна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, гідроксильна група, феноксигрупа, атом фтору, атом хлору, атом брому, нітрогрупа, трифторметильна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група з числом атомів вуглецю в ЛІНІЙНІЙ або розгалуженій алкоксильній групі від одного до чотирьох, rpyna-(CH2)pNR3R4, де р, R і R4 мають наведене вище значення, в) арилалкільної групи, г) насиченого або такого, що містить в собі від одного до трьох подвійних зв'язків ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкільного ланцюга з числом атомів вуглецю від одного до двадцяти або д) адамантильної групи або циклоалкільної групи з числом атомів вуглецю від трьох до шести, за таких умов 1) якщо X означає групу (Cbbjn, Y означає атом кисню і R1 означає заміщений феніл, то R2 означає заміщений феніл, 2) якщо Y означає атом кисню, X означає групу (СЬЫп і R2 означає фенільну або нафтильну групу, то R не може означати ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний ланцюг, 3) виключаються такі сполуки О о со о (О 46030 трьох до десяти 2 R означає незаміщену або заміщену фенільну сн2 групу, лінійну або розгалужену алкільну групу з сн2 числом атомів вуглецю від одного до десяти, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від 0 Н ізопропіл сн2 трьох до восьми, незаміщену або заміщену фено1 ксигрупу, причому R може бути незаміщеною або заміщеною феноксигрупою тільки за умови, якщо 2 2 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що X означає (CR'R")n, і R може бути незаміщеною 1 R означає фенільну або 2,6-дизаміщену фенільну або заміщеною феноксигрупою тільки за умови, 2 групу, де R означає фенільну або 2,6-дизаміщену якщо Y означає (CR'R")n, а також за умови, що 1 2 1 2 фенільну групу, де R і R кожен означає фенільну принаймні одна із групп R і R означає незамігрупу, кожна фенільна група дизаміщена в 2,6-пощену або заміщену фенільну групу або феноксиг1 ложеннях, R означає 2,6-дизаміщену фенільну рупу 2 групу і R означає 2,4,6-тризаміщену фенільну 4 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що 1 групу, R означає 2,6-біс(1-метилетил)фенільну застосовувану сполуку вибирають із ряду 2 групу і R означає 2,6-біс(1-метилетил)фенільну 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір фенілацетилгрупу або 2,4,6-тріс(1-метилетил)фенільну групу, сульфамшової кислоти, один із замісників R1 і R2 означає групу 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,4,6-тріс(1метилетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти, 2,6-6іс(1-метилетил)феніловий ефір [2,6-біс(1-метилетил)феніл]ацетилсульфамшовоі кислоти, 2,4,6-тріс(1-метилетил)феніловий ефір [2,4,6тріс(1-метилетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти, 2,4,6-тріс(1-метилетил)феніловий ефір [2,6-біс(1метилетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти, t дорівнює нулю або означає числа від одного до 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір адамантилачотирьох, w дорівнює нулю або означає числа від цетилсульфамшової кислоти, одного до чотирьох за умови, що сумма t і w не натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового перевищує 5, R5 і R6 кожен незалежно один від ефіру [2,6-біс(1 -метилодного вибирають із атома водню або алкільної групи з числом атомів вуглецю від одного до шеетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти, сти, або, якщо R5 означає атом водню, то R6 може натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового бути вибраний із тих же груп, що і R7, a R7 означає ефіру [2,4,6-тріс(1-метилнезаміщену або моно-, ди- або тризаміщену ЛІНІЙетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти, НОЮ або розгалуженою алкільною групою з числом 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір деканоілсуатомів вуглецю від одного до шести, ЛІНІЙНОЮ або льфамшової кислоти, розгалуженою алкоксильною групою з числом 2,6-6іс(1-метилетил)феніловий ефір додеканоілатомів вуглецю від одного до шести, феноксигрусульфамшової кислоти, пою, гідроксильною групою, атомом фтору, хлору, натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)-І\І-[[[2,4,6-тріс(1брому, нітрогрупою, трифторметильною групою, метилетил)феніл]-мекарбоксильною групою, алкоксикарбонільною грутил]сульфоніл]бензолацетаміду, пою з числом атомів вуглецю в алкоксильному 2,6-біс(1 -метилетил)феніл-[[[2,4,6-тріс(1 -метилефрагменті від одного до чотирьох або групоютил)феніл]метил]сульфо-ніл]карбамат, 3 4 3 4 (CH2)PNR R , де р, R і R мають наведені вище натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)феніл-[[[2,4,6значення, фенільну групу тріс(1 -метилетил)феніл]метил]сульфоніл]карбамату, З Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що 2,6-біс(1 -метилетил)феніловий ефір (1 -оксо-3,3у формулі І дифенілпропіл)сульфамшовоі кислоти, X означає атом кисню, сірки або групу (CR'R")n, 2,6-6іс(1-метилетил)феніловий ефір [2,6-дихлорY означає атом кисню, сірки або групу (CR'R")n, з феніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, умовою, що принаймні один із фрагментів X або Y 2,6-6іс(1-метилетил)феніловий ефір транс-[(2-феозначає групу (CR'R")n, де п означає ціле число від нілциклопропіл)карбоніл]сульфаміновоі кислоти, 1 до 4 і кожен із замісників R' і R" незалежно один 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,5-диметоквід одного означають атом водню, лінійну або розсифеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, галужену алкільну групу з числом атомів вуглецю 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,4,6-тримевід одного до шести, незаміщену або заміщену токсифеніл(ацетил)] сульфамінової кислоти, фенільну групу, атом галогену, гідроксильну групу, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,4,6-тримеалкоксигрупу, ацилоксигрупу, циклоалкільну групу тилфеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, або R' і R" разом утворюють карбонільну групу або 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2-тюфеспіроциклоалкільний фрагмент з числом атомів ніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, вуглецю від трьох до десяти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [3-тюфеR означає атом водню, ніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, 1 R означає незаміщену або заміщену фенільну 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2-метоксигрупу, лінійну або розгалужену алкільну групу з феніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, числом атомів вуглецю від одного до десяти, цик2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (оксофенілалоалкільну групу з числом атомів вуглецю від X Y 0 0 R Н Н 1 R (СН2)2СН3 СНз R^ Феніл Феніл 46030 цетил)сульфамшовоі кислоти, із замісників R' і R" незалежно один від одного 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2-трифторозначають атом водню, алкільну, алкоксильну метилфеніл(ацетил)] сульфамшової кислоти, групу, атом галогену, гідроксильну групу, ацилок2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2-фесигрупу, циклоалкільну групу, незаміщену або занілпропіл)сульфамшовоі кислоти, міщену фенільну групу, або R' і R" разом утворю2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклопентиють спіроциклоалкільний фрагмент або карбонілфенілацетил)сульфамшовоі кислоти, льну групу, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогексиза тієї умови, що принаймні один із замісників X і Y лацетил)сульфамшовоі кислоти, означає групу (CR'R")n, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (дифенілацеза умови, що X і Y обидва означають (CR'R")n і R' і 1 тил)сульфамшовоі кислоти, R" означають атом водню і п дорівнює одиниці, R 2 і R означають арильний залишок, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (трифенілаR означає атом водню, лінійну або розгалужену цетил)сульфамшовоі кислоти, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [(І-фенілцикдо восьми або бензильну групу лопентил)карбоніл] сульфамінової кислоти, 1 2 R і R кожен незалежно один від одного вибира2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (З-метил-Іють із оксо-2-фенілпентил) сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2-феа) незаміщених або заміщених фенільної групи нілбутил)сульфамшовоі кислоти, або феноксигрупи, причому замісники числом від 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогексиодного до п'яти вибирають із ряду лфенілацетил)сульфамшовоі кислоти, фенільна група, лінійна або розгалужена алкільна 2,6-біс(1 -метилетил)феніловий ефір (1 -оксо-2,2група з числом атомів вуглецю від одного до шедифенілпропіл)сульфамшовоі кислоти, сти, лінійна або розгалужена алкоксильна група з 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [(9Н-флуоренчислом атомів вуглецю від одного до шести, фе9-іл)карбоніл]сульфамшовоі кислоти, ноксигрупа, гідроксильна група, атом фтору, атом 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-3-фехлору, атом брому, нітрогрупа, трифторметильна нілпропіл)]сульфамшовоі кислоти, група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна 2,6-біс(1 -метилетил)феніловий ефір [1 -оксо-3група з числом атомів вуглецю в ЛІНІЙНІЙ або роз[2,4,6-тріс-(1-метилетил) галуженій алкоксилній групі від одного до чотифеніл]-2-пропеніл]сульфамшовоі кислоти рьох, rpyna-(CH2)pNR3R4, де р дорівнює нулю або 2,6-біс(1 -метилетил)феніловий одиниці і кожен із замісників R3 і R4 вибирають із ефір [1-оксо-З[2,4,6-тріс-(1-метилетил) атома водню або лінійної або розгалуженої алкіфеніл]пропіл]сульфаміновоі кислоти, льної групи з числом атомів вуглецю від одного до 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [(ацетилокси)чотирьох, [2,4,6-тріс-(1-метилетил) феб) незаміщеної або заміщеної 1-або 2-нафтильноі ніл]ацетил]сульфамшовоі кислоти, групи, причому замісники числом від одного до 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [пдрокситрьох вибирають із ряду [2,4,6-тріс-(1-метилетил)-фефенільна група, лінійна або розгалужена алкільна ніл]ацетил]сульфамшовоі кислоти, група з числом атомів вуглецю від одного до ше2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [фтор-[2,4,6сти, лінійна або розгалужена алкоксильна група з тріс-(1-метилетил)-феніл]ацетил]сульфамшовоі числом атомів вуглецю від одного до шести, гідрокислоти, ксильна група, феноксигрупа, атом фтору, атом хлору, атом брому, нітрогрупа, трифторметильна натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна ефіру (З-метил-І-оксо-2-фенілпенгрупа з числом атомів вуглецю в ЛІНІЙНІЙ або розтил)сульфамшовоі кислоти галуженій алкоксильній групі від одного до чоти2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [[2,4,6-тріс-(1рьох, rpyna-(CH2)pNR3R4, де р, R і R4 мають навеметилетил) фенокси]-ацетил]сульфамшовоі кидені вище значення, слоти, 2,6-біс(1 -метилетил)феніловий ефір [[2,6-біс-(1 в) арилалкільної групи метилетил) фенокси]-ацетил]сульфамшовоі киг) насиченого або такого, що містить в собі від одслоти, ного до трьох подвійних зв'язків ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкільного ланцюга з числом атомів 2,6-6іс(феніл)феніловий ефір [[2,4,6-тріс-(1-метилвуглецю від одного до двадцяти або етил)-феніл]ацетил]-сульфамшовоі кислоти 5 Спосіб лікування захворювань периферійних д) адамантильної групи або циклоалкільної групи з судин, судин мозку і рестенозу, який відрізняється числом атомів вуглецю від трьох до шести, тим, що при необхідності такого лікування в оргаза таких умов нізм ссавця вводять терапевтично ефективну КІЛЬ1) якщо X означає групу (Cbbjn, Y означає атом КІСТЬ сполуки формули кисню і R1 означає заміщену фенільну групу, то R2 означає заміщену фенільну групу, о о 2) якщо Y означає атом кисню, X означає групу (СЬЫп і R2 означає фенільну або нафтильну групу, К ' Л о IN С І К* то R не може означати ЛІНІЙНИЙ або розгалужений II і алкільний ланцюг, О R 3) виключаються такі сполуки або и фармацевтично прийнятної СОЛІ, де X і Y представлені атомами кисню, сірки і групи (CR'R")n, де п означає ціле число від 1 до 4 і кожен X Y R R1 R^ 8 ніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2-метоксифеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (оксофенілацетил)сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2-трифторметилфеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2-фенілпропіл)сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклопентилфенілацетил)сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогексилацетил)сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (дифенілацетил)сульфамшовоі кислоти, 46030 сн2 сн2 0 0 н н сн2 0 н (СН2)2СН3 СНз Феніл Феніл ізопропіл 6 Спосіб згідно з п 5, який відрізняється тим, що сполуку, яку вводять для лікування, вибирають із ряду 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір фенілацетилсульфамшової кислоти, 2,6-біс(1 -метилетил)феніловий ефір [2,4,6-біс(1 метилетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,6-біс(1-метилетил)феніл]ацетилсульфамшовоі кислоти, 2,4,6-тріс(1-метилетил)феніловий ефір [2,4,6тріс(1-метилетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти, 2,4,6-тріс(1-метилетил)феніловий ефір [2,6-біс(1метилетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір адамантилацетилсульфамшової кислоти натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру [2,6-біс(1 -метилетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти, натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру [2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір деканоілсульфамшової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір додеканоілсульфамшової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)-І\І-[[[2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл]метил]сульфоніл]бензолацетамід, натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)-І\І-[[[2,4,6-тріс(1метилетил)феніл]-метил]сульфоніл]бензолацетаміду, 2,6-біс(1-метилетил)феніл-[[[2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл]метил]сульфоніл]карбамат, натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)феніл-[[[2,4,6тріс(1 -метилетил)-феніл]метил]сульфоніл]карбамату, 2,6-біс(1 -метилетил)феніловий ефір (1 -оксо-3,3дифенілпропіл)сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,6-дихлорфеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір транс-[(2-фенілциклопропіл)карбоніл]сульфаміновоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,5-диметоксифеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,4,6-триметоксифеніл(ацетил)]сульфаміновоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,4,6-триметилфеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [2-тюфеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [3-тюфе Сполуки згідно з даним винаходом повністю описані в паралельній заявці на патент США № 08/223932 від 13 квітня 1994 року, яка перебуває 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (трифенілацетил)сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [(1-фенілциклопентил)карбоніл]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (З-метил-1оксо-2-фенілпентил)сульфаміновоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2-фенілбутил)сульфамшовоі кислоти 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогексилфенілацетил)сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1 -метилетил)феніловий ефір (1 -оксо-2,2дифенілпропіл)сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [(9Н-флуорен9-іл)карбоніл]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-3-фенілпропіл)]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1 -метилетил)феніловий ефір [1 -оксо-3[2,4,6-тріс-(1-метилетил)феніл]-2-пропеніл]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1 -метилетил)феніловий ефір [1 -оксо-3[2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніл]пропіл]сульфаміновоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [(ацетилокси)[2,4,6-тріс-(1-метилетил)феніл]ацетил]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [пдрокси[2,4,6-тріс-(1-метилетил) феніл] ацетил]сульфамшовоі кислоти, 2,6-6іс(1-метилетил)феніловий ефір [фтор-[2,4,6тріс-(1-метилетил)-феніл]ацетил]сульфамшовоі кислоти натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру (З-метил-1 -оксо-2-фенілпентил)сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір [[2,4,6-тріс-(1метилетил)-фенокси]-ацетил]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(1 -метилетил)феніловий ефір [[2,6-біс-(1 метилетил) фенокси]-ацетил]сульфамшовоі кислоти, 2,6-біс(феніл)феніловий ефір [[2,4,6-тріс-(1-метилетил) феніл]ацетил]сульфамшовоі кислоти на стадії розгляду Згідно із заявкою передбачається застосування цих сполук для лікування п перхолестеринемм та атеросклерозу Ця заявка включена до даного опису в якості посилання Сполуки ВІДПОВІДНО до паралельної заявки виявляють підвищену хімічну СТІЙКІСТЬ порівняно із сполуками, описаними в патенті США № 5245068 Загалом даний винахід стосується ліпопротеїну (а), Лп (а), особливо способів та засобів для зниження його концентрацій у плазмі крові з метою досягнення терапевтичного ефекту Макромолекула, відома як ліпопротеш (а), або Лп (а), є комплексом, який включає ліпопротеїшл низької групи ЛНГ та пдрофільнтй глікопротеш, який називається аполіпопротеш (а), або апо (а) Основним протеїном, що входить до складу ліпопротешів низької густини, є аполіпопротеш В-100, і аполіпопротеш (а) приєднується до аполіпопротешу В, що входить до складу ліпопротешів низької густини, через дисульфідний зв'язок Ліпопротеши низької густини є основними транспортерами холестерину у плазмі крові людини ФІЗІОЛОГІЧНІ функції ліпопротеїну (а) невідомі Аполіпопротеш (а) за структурою не подібний до інших аполіпопротешів, але виявляє подібність до іншого білка плазми, який називається плазміногеном Структуру плазмшогену утворюють п'ять послідовно повторюваних гомологічних доменів, названих кршглами (Кршгли I-V), які являють собою кренделеподібні структури, стабілізовані трьома дисульфідними містками, які з'єднують внутрішні ділянки пептидного ланцюга, завершує цю ПОСЛІДОВНІСТЬ домен протеази Тороїдальні структури були виявлені в ряді інших протеїнів, таких як протромбін, тканинний активатор плазмшогену, урокшаза та фактор згортання крові XII (Utermann, Science, 1989, 246 904 910) Аполіпопротеш (а) не має в своїй структурі кршглів, подібних до крінглів І, II та III плазмшогену, але до його складу входить декілька копій кршгл-доменів, подібних до четвертого кршгла плазмшогену, та одну копію кршгл-домена, подібного до п'ятого кршгла плазмшогену (кршгл-5) До складу аполіпопротешу (а) також входить домен з протеазною активністю Ліпопротеш (а) був вперше ідентифікований Бергом у 1963 році (Berg, Acta Pathol Mycrobiol Scan , 1963, 59 369) за його антигенними властивостями, пов'язаними з фракцією ліпопротешів низької густини у плазмі деяких людей У різних людей рівні ліпопротеїну (а) змінюються від менше, ніж 2мг/дл до більше, ніж 200мг/дл Вважається, що підвищені рівні ліпопротеїну (а) у плазмі крові, або окремо, або разом з підвищеними рівнями ліпопротешів низької густини, є факторами ризику у випадку атеросклерозу (Kostner, та ін , Circulation, 1989, 80 (5) 1313-1319, у даній роботі цитуються дані попередніх досліджень) Концентрація ліпопротеїну (а) у крові та величина, аполіпопротешу (а) у плазмі визначаються генетичними факторами (Gavish, та ін , J Clm Invest, 1989, 84 2021 - 2027) Виявлення гомолопчності аполіпопротешу (а) і плазмшогену дало поштовх до подальшого дослідження ролі, яку відіграє аполіпопротеш (a) Hajjar, та ш , Nature, 1989, 339 303 - 305 розглядали проблему подібності між аполіпопротешом (а) та плазмшогеном, які входять до складу 46030 10 ліпопротеїну (а), а також дослідили вплив, який міг би мати ліпопротеш (а) на взаємодію плазмшогену з клітинами ендотелію, і показали, що ліпопротеш (а) конкурує з плазмшогеном при зв'язуванні з призначеними для нього сайтами і виявляє здатність інгібувати активацію плазмшогену на поверхні ендотеліальних клітин тканинним активатором плазмшогену Таким чином, можна передбачити, що підвищені рівні ліпопротеїну (а) можуть уповільнювати та інгібувати фібриноліз на поверхні клітин, таким чином взаємодіючи з фібринолітичною системою У вищезгаданій праці Костнера та ін описується дослід, у якому пацієнтам з тестованої групи вводились інгібітори редуктази З-пдрокси-3метилглутарил-коферменту А, такі як симвастатин і ловастатин, а також ІНШІ ВІДОМІ агенти, які знижують рівні холестерину, після чого відбирали зразки плазми і досліджували їх БІЛЬШІСТЬ ІЗ тестованих агентів не знижували рівні ліпопротеїну (а), і, більше того, в деяких випадках, підвищували рівні ліпопротеїну (а), що можна пояснити стимуляцією синтезу ліпопротеїну (а) Автори відзначили лише два агенти, а саме неоміцин та ніацин, які знижували рівень як ліпопротешів низької густини, так і рівень ліпопротеїну (а) Ці агенти знижують рівень ліпопротеїну (а) до певної визначеної межі, внаслідок чого, а також внаслідок побічних токсичних ефектів, вони не становлять основу терапевтичного способу, який міг би бути дієвим Таким чином, існує потреба у створенні ефективного способу зниження рівня ліпопротеїну (а) в плазмі і у виявленні придатних для цього агентів Роль ліпопротеїну (а) вивчали на пацієнтах, які страждають від ішемічного захворювання судин головного мозку, і було виявлено, що порівняно з контрольною групою суб'єктів такі, хворі мають помітно вищі рівні ліпопротеїну (а), ліпоїдів, які переносяться протеїнами середньої густини, і холестерину з ліпопротешами низької густини, а також мають знижені рівні ліпопротешів високої густини Звідси випливає, що вони є основними факторами ризику при ішемічному захворюванні судин мозку (Pedro-Botck, Stroke, 1992, 23 (11) 1556 1562) Ліпопротеш (а) є генетичним, незалежним і критичним фактором ризику для ішемічного нападу, особливо у молодих людей (Nagayama, Stroke, 1994, 25(1) 74-78) Високі рівні ліпопротеїну (а) у плазмі також є незалежним фактором ризику у розвитку інфаркту мозку (Shintam, Stroke, 1993, 24 (7) 965 - 969) Підвищені рівні ліпопротеїну (а) у плазмі пов'язували з розвитком раннього атеросклерозу в системі коронарного кровообігу (Valentine, Arch Intern Med , 1994, 154 801 - 806) Daida, Am J Card , 1994, 73 (15) 1037 -1040, повідомляє про профілактику рестенозу після перкутанної транслумшальної коронарної анпопластики шляхом зниження рівнів ліпопротеїну (а) аферезисом ліпопротешів низької густини Сироватковий ліпопротеш (а) є незалежним фактором, який асоціюється із стенозом в трансплантованих венах (Hoff, Circulation, 1988, 77 (6) 1238-1243) Опис винаходу 11 46030 12 Даний винахід стосується нової галузі застовуглецю від одного до двадцяти або сування сполук нижченаведеної формули І д) адамантильної групи або циклоалкільної групи з числом атомів вуглецю від трьох до шести, Цими сполуками є сполуки формули за таких умов О д1) якщо X означає групу (СЬІ2)п, Y означає 1 атом кисню і R означає заміщену фенільну групу, 2 RI— X — S — N - C - Y - R 2 то R означає заміщену фенільну групу II І д2) якщо Y означає атом кисню, X означає 2 О R групу (СЬІ2)п і R означає фенільну або нафтильну 1 групу, то R не може означати ЛІНІЙНИЙ або розгаабо їх фармацевтичне прийнятні солі, де лужений, алкільний ланцюг, X і Y представляють атоми кисню, сірки і групу дЗ) виключаються такі сполуки (CR'R")n, де п означає ціле число від 1 до 4 і кожен із замісників R' і R" незалежно один від одного X Y R R1 R^ означають атом водню, алкільну, алкоксильну 0 Н Феніл (СН2)2СН3 сн2 групу, атом галогену, гідроксильну групу, ацилок0 Н Феніл СНз сн2 сигрупу, циклоалкільну групу, незаміщену або заміщену фенільну групу, або R' і R" разом утворю0 Н ізопропіл сн2 ють спіроциклоалкільний фрагмент або карбонільну групу, при тій умові, що принаймні один із замісників Перевага в рамках даного винаходу надається X і Y означає групу (CR'R")m таким сполукам формули І, також при умові, що X і Y обидва означають де R1 означає фенільну групу або 2,6-дизамі(CR'R")n і R' і R" означають атом водню і п дорів1 2 щену фенільну групу, нює одиниці, R і R означають арильний залишок де R2 означає фенільну групу або 2,6-дизаміR означає атом водню, лінійну або розгалущену фенільну групу, жену алкільну групу з числом атомів вуглецю від де R1 і R2 кожен означає фенільну групу, одного до восьми або бензильну групу, 1 2 де кожна фенільна група дизаміщена в 2,6-поR і R кожен незалежно один від одного вибиложеннях, рають із де R1 означає 2,6-дизаміщену фенільну групу і а) незаміщених або заміщених фенільної 2 R означає 2,4,6-тризаміщену фенільну групу, групи або феноксигрупи, причому замісники чисде R1 означає 2,6-біс(1-метилетил)фенільну лом від одного до п'яти вибирають із ряду групу і R2 означає 2,6-біс(1-метилетил)фенільну фенільна група, лінійна або розгалужена алкігрупу або 2,4,6-тріс(1 -метилетил)фенільну групу, льна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, лінійна або розгалужена алкоксильна група де один із замісників R1 і R2 означає групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, феR5 ноксигрупа, гідроксильна група, атом фтору, атом хлору, атом брому, нітрогрупа, трифторметильна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна R6 група з числом атомів вуглецю в лінійному або Де розгалуженому алкоксильному фрагменті від одt дорівнює нулю або означає числа від одного ного до чотирьох, rpyna-(CH2)pNR3R4, де р дорів4 до чотирьох, w дорівнює нулю або означає числа нює нулю або одиниці і кожен із замісників R і R від одного до чотирьох при умові, що сумма t і w вибирають із атома водню або лінійної або розгане перевищує 5, R і R6 кожен незалежно один від луженої алкільної групи з числом атомів вуглецю одного вибирають із атома водню або алкільної від одного до чотирьох, групи з числом атомів вуглецю від одного до шеб) незаміщеної або заміщеної 1-або 2-нафтисти, або, якщо R5 означає атом водню, то R6 може льної групи, причому замісники числом від одного бути вибраний із тих самих груп, що і R7, a R7 до трьох вибирають із ряду фенільна означає незаміщену або моно-, ди-або тризамігрупа,лінійна або розгалужена алкільна група з щену ЛІНІЙНОЮ або розгалуженою алкільною гручислом атомів вуглецю від одного до шести, ліпою з числом атомів вуглецю від одного до шести, нійна або розгалужена алкоксильна група з числом ЛІНІЙНОЮ або розгалуженою алкоксильною групою атомів вуглецю від одного до шести, гідроксильна з числом атомів вуглецю від одного до шести, фегрупа, феноксигрупа, атом фтору, атом хлору, ноксигрупою, гідроксильною групою, атомом атом фтору, хлору, брому, нітрогрупою трифторметиброму, нітрогрупа, трифторметильна група, карбольною групою, карбоксильною групою, алкоксикаксильна група, алкоксикарбонільна група з числом рбонільною групою з числом атомів вуглецю в алатомів вуглецю в лінійному або розгалуженому коксильному фрагменті від одного до чотирьох або алкоксильному фрагменті від одного до чотирьох, rpynnoHD-(CH2)DNR3R4, де р, R і R4 мають наведені 3 3 rpyna-(CH2)pNR R , де р, R і R мають наведене вище значення, фенільну групу вище значення, Перевага також надається сполукам формули в) арилалкільної групи, І, Де г) насиченої або такої, що містить в собі від X означає атом кисню, сірки або групу одного до трьох подвійних зв'зків ЛІНІЙНОГО або розгалуженого алкільного панцюга з числом атомів Y означає атом кисню, сірки або групу о 13 46030 (CR'R")n, за умови, що принаймні один із фрагментів X або Y означає групу (CR'R")n, де п означає ціле число від 1 до 4 і кожен із замісників R' і R" незалежно один від одного означають атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, незаміщену або заміщену фенільну групу, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, ацилоксигрупу, циклоалкільну групу або R' і R" разом утворюють карбонільну групу або спіроциклоалкільний фрагмент з числом атомів вуглецю від трьох до десяти, R означає атом водню, R1 означає незаміщену або заміщену фенільну групу, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до десяти, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до десяти R означає незаміщену або заміщену фенільну групу, лінійну або розгалужену, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до десяти, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до восьми, незаміщену або заміщену феноксигрупу, причому R1 може бути незаміщеною або заміщеною феноксигрупою тільки за умови, якщо X означає (CR'R")n, і R2 може бути незаміщеною або заміщеною феноксигрупою тільки за умови, якщо Y означає (CR'R")n, а також за умови, що принаймні одна із групп R1 і R2 означає незаміщену або заміщену фенільну групу або феноксигрупу Більша перевага надається згідно з винаходом сполукам формули (І), де X означає атом кисню, Y означає (CR'R")n, де п означає ціле число від 1 До 2, R означає атом водню, R1 означає незаміщену або заміщену фенільну групу R означає незаміщені або заміщені фенільну групу або феноксигрупу, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до десяти або циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до десяти, R' і R" кожен незалежно один від одного означають атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, незаміщену або заміщену фенільну групу, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксильну групу, ацилоксигрупу, циклоалкільну групу або R' і R" разом утворюють карбонільну або спіроциклоалкільну групу Детальний опис винаходу Сполуки, які використовуються згідно з даним винаходом, утворюють клас складних ефірів (або тюефірів) N-ацилсульфамшовоі кислоти, N-ацилсульфонамідів та N-сульфонілзаміщених ефірів карбамшової кислоти (або тюкарбамшової кислоти), вони є АСАТ-шпбіторами, які виявилися корисними у лікуванні таких захворювань судин мозку, як удар, захворювання периферійних судин та рестеноз Було виявлено, що сполуки ВІДПОВІДНІ даному винаходу є ефективними засобами зниження рівнів ліпопротешу (а) У вищенаведеній формулі І ілюстративні приклади ЛІНІЙНИХ або розгалужених насичених вуглеводневих ланцюгів з числом атомів вуглецю від 14 одного до двадцяти включають метильну, етильну, н-пропільну, ізопропільну, н-бутильну, ізобутильну, трет -бутильну, н-пентильну, ізопентильну, нгексильну, н-гептильну, н-октильну, н-ундецильну, н-додецильну, н-гексадецильну, 2,2диметилдодецильну, 2-тетрадецильну та ноктадецильну групи Ілюстративні приклади ЛІНІЙНИХ або розгалужених вуглеводневих ланцюгів з числом атомів вуглецю від одного до двадцяти і з числом подвійних зв'язків ВІД ОДНОГО ДО трьох, включають етильну, 2-пропенільну, 2-бутенільну, 3-пентенільну, 2-октенільну, 5-ноненільну, 4-ундеценільну, 5-гептадеценільну, 3-октадеценільну, 9-октадеценільну, 2,2-диметил-11-ейкозенільну, 9,12-октадекадієнільнута гексадеценільну групи ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкоксильними групами з числом атомів вуглецю від одного до шести можуть бути, наприклад, метоксильна, етоксильна, н-пропоксильна, трет-бутоксильна і пентоксильна групи Ілюстративними прикладами використовуваних у формулі І ЛІНІЙНИХ або розгалужених алкільних груп з числом атомів вуглецю від одного до шести є метильна, етильна, н-пропільна, ізопропільна, н-пентильна, н-бутильна та трет-бутильна групи Ілюстративними прикладами використовуваних у формулі І циклоалкільних груп є циклопентильна, циклогексильна, циклооктильна, тетропдронафтильната 1-або 2-адамантильна групи Спіроциклоалкільними групами є, наприклад, спіроциклопропільна, спіроциклобутильна, спіроциклопентильна і спіроциклогексильна групи Ілюстративними прикладами арилалкільних груп є бензильна, фенілетильна, 3-фенілпропільна, 2-фенілпропільна, 4-фенілбутильна, 2-фенілбутильна, 3-фенілбутильна, бензпдрильна, 2,2дифенілетильната 3,3-дифенілпропільна групи Фармацевтичне прийнятні солі сполук формули І також є частиною даного винаходу Основні СОЛІ можуть бути одержані із сполук формули І в результаті їх реакції з еквівалентною КІЛЬКІСТЮ придатної для цього нетоксичної' фармацевтичне прийнятної основи з наступним випаровуванням використаного для проведення реакції розчинника і, за необхідності, перекристалізацією солі Сполуки формули І можуть бути знову виділені з їх основних солей в результаті реакції солі з водним розчином придатної для цього кислоти, наприклад, бромводневої, соляної або оцтової Придатними основами для утворення основних солей сполук ВІДПОВІДНИХ даному винаходові є такі аміни, як триетиламш або дибутиламш, або солі лужних або лужноземельних металів Гідроксидами лужних або лужноземельних металів, з допомогою яких можуть бути одержані ВІДПОВІДНІ солі і яким надається перевага, є гідроксиди ЛІТІЮ, натрію, калію, магнію або кальцію Цей клас основ, придатних для одержання нетоксичних фармацевтично прийнятних солей добре відомий фахівцям в галузі приготування фармацевтичних композицій Див , наприклад, Berge SN та ш , J Pharm Sci , 1977, 66 1-19 Кислоти, придатні для утворення солей ВІДПОВІДНИХ винаходові сполук з основними групами, 15 46030 16 включають, але не обмежуються ними, оцтову, ноілсульфамшової кислоти бензойну кислоту, бензолсульфокислоту, винну, 2 6-Біс(1-метилетил)-І\І-[[[2,4,6-тріс(1-метилбромводневу кислоту, соляну кислоту, лимонну, етил)феніл]метил]сульфоніл]-бензолацетамід фумарову, глюконову, глюкуронову, глютамінову, Натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)-І\І-[[[2,4,6молочну, яблучну, малеїнову кислоту, метансультріс(1-метилфокислоту, 4,4'-метилен-біс-(3-пдрокси-2-нафтоетил)феніл]метил]сульфоніл]бензолацетаміду йну) кислоту, саліцилову, стеаринову, бурштинову 2,6-Біс(1 -метилетил)феніл-[[[2,4,6-тріс(1 -мета сірчану кислоту Солі приєднання кислоти одетилетил)феніл]метил]сульфоніл]карбамат ржують способами, відомими фахівцям в даній Натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілгалузі [[[2,4,6-тріс(1-метилетил)-феніл]метил]сульфоніл]карбамату Сполуки згідно з даним винаходом можуть також існувати в різних стереоізомерних формах, 2 6-Біс(1 -метилетил)феніловий ефір (1 -оксоякщо їх структура включає асиметричні центри В 3,3-дифенілпропіл)сульфамшовоі кислоти рамках даного винаходу охоплено всі стереоізо2 6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,6-дихмериї форми, а також їх суміші, включно з рацемілорфеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти чними сумішами 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір транс-[(2фенілциклопропіл)карбоніл]сульфамшовоі кисКрім того, сполуки згідно з винаходом можуть лоти існувати як в несольватованій, так і в сольватованій формі з фармацевтично прийнятними розчин2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,5-диниками, наприклад з водою, етанолом і подібними метоксифеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти Загалом в цілях даного винаходу сольватовані 2 6-Біс(1 -метилетил)феніловий ефір [2,4,6форми розглядаються як еквівалентні несольватотриметоксифеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти ваним формам 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,4,6Перевага надається згідно з винаходом сполутриметилфеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти кам, у яких один із радикалів R1 або R2 означає 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [2-тюфефенільну групу, більш переважно заміщену фенініл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти льну групу і ще більш переважно 2,6-дизаміщену 2 6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [3-тюфефенільну групу ніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти В одному з варіантів, якому надається пере2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [2-метоквага, обидва радикали R1 і R2 означають 2,6-дизасифеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти міщену фенільну групу В другому варіанті, якому 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (оксофенадається перевага, R1 означає 2,6-дизаміщену нілацетил)сульфамшовоі кислоти фенільну групу і R2 означає 2,4,6-тризаміщену фе2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [2-тринільну групу фторметилфеніл(ацетил)]сульфамшовоі кислоти Згідно З ОДНИМ ІЗ варіантів даного винаходу, 2 6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2якому надається перевага, R1 означає 2,6-біс-(1фенілпропіл)сульфаміновоі кислоти метилетил)фенільну групу і R2 означає 2,6-біс-(12 6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклопеметилетил)фенільну групу або 2,4,6-тріс-(1-ментилфенілацетил)сульфамшовоі кислоти тилетил)-фенільну групу 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогеДо сполук формули І, яким надається перексилацетил)сульфамшовоі кислоти вага, входять, не обмежуючи об'єму охорони, на2,6-Біс(1 -метилетил)феніловий ефір (дифеніступні сполуки лацетил)сульфамшовоі кислоти 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір феніла2 6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (трифеніцетилсульфамшової кислоти лацетил)сульфамшовоі кислоти 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,4,62,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [(1-фенітріс(1-метилетил)феніл] ацетилсульфамшової лциклопентил)карбоніл]-сульфамшовоі кислоти кислоти 2 6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (3-метил2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [2,6-біс(11-оксо-2-фенілпентил)-сульфамшовоі кислоти метилетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2фенілбутил)сульфамшовоі кислоти 2,4,6-Тріс(1-метилетил)феніловий ефір [2,4,6тріс(1-метилетил)феніл]-ацетилсульфамшовоі 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогекислоти ксилфенілацетил)сульфаміновоі кислоти 2,4,6-Тріс(1-метилетил)феніловий ефір [2,62,6-Біс(1 -метилетил)феніловий ефір (1 -оксобіс(1-метилетил)феніл]-ацетилсульфамшовоі кис2,2-дифенілпропіл)сульфамшовоі кислоти лоти 2 6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [(9Н-флу2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір адаманорен-9-іл)карбоніл]сульфамшовоі кислоти тилацетилсульфамшової кислоти 2 6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-Зфенілпропіл)]сульфаміновоі кислоти Натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру [2,6-біс(1 -метил2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [1-оксо-Зетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти [2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніл]-2-пропеніл]сульфамшовоі кислоти Натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру [2,4,6-тріс(1-метил2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [1-оксо-З[2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феетил)феніл]ацетилсульфаміновоі кислоти ніл]пропіл]сульфаміновоі кислоти 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір деканоілсульфамшової кислоти 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [(ацетилокси)-[2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніл]-аце2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір додека 17 46030 18 тил]сульфамшовоі кислоти дня У цих тварин в крові циркулює приблизно рівна КІЛЬКІСТЬ холестерину в ліпопротешах високої 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [пдроксигустини (47%) і в ліпопротешах низької густини [2,4,6-тріс-(1-метилетил)-фе(51%), також вони мають нижчий вміст тригліцериніл]ацетил]сульфамшовоі кислоти дів порівняно з людьми (приблизно 50мг/дл) У 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [фторанестезованих і зафіксованих тварин п'ять раз на [2,4,6-тріс-(1-метилетил)-фетиждень відбирали зразки крові, після чого вони ніл]ацетил]сульфамшовоі кислоти щодня одержували перед їжею протягом трьох Натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового тижнів в дозах 30мг/кг 2,6-біс(1-метилетил)-феніефіру (З-метил-1 -оксо-2-фенілпенлового ефіру [[2,4,6-тріс-(1 -метилтил)сульфамшовоі кислоти 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [[2,4,6етил)феніл]ацетил]сульфамшовоі кислоти (далі тріс-(1-метилетил)-фенокси]-аце"сполука"), вводячи цю сполуку у, вівсяне печиво з тил]сульфамшовоі кислоти кремом (Літтл Деббі Снек Кейк, МакКі Фудз, Колледждейл, Теннессі) Кожна тварина одержувала 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір [[2,6-бістакож ранковий напій, приготований з порошка (1-метилетил )-фенокси]-ацетил]сульфамшовоі (Крафт Дженерал Фудз, Інк, Уайт Плейнз, Нью кислоти Йорк), і додаткову порцію кремової начинки БІЛЬ2,6-Біс(феніл)феніловий ефір [[2,4,6-тріс-(1ШІСТЬ тварин з'їдала корм одразу, так як вони заметилетил)-феніл]ацетил]-сульфамшовоі кислоти лишались без корму протягом ночі Вони не одерЗдатність сполук згідно з даним винаходом жували денний раціон, доки не з'їдали оброблений знижувати рівень ліпопротешу (а) узагальнено в корм Середні значення рівня холестерину в плаТаблиці 1 Експеримент проводили таким чином змі (верхній ряд) і ліпопротешу (а) (нижній ряд) дев'ять самців мавп (Масаса fasciculans, вагою 4 наведені нижче (всі значення вказані в мг/дл) Ліки 5кг) утримували на ДІЄТІ ІЗ стандартного корму для вводили на шостий, сьомий та восьмий тиждень, мавп, до складу якого входило менше 5% жиру і дані, що відповідають цьому в таблиці 1 виділені лише слідова КІЛЬКІСТЬ холестерину Тварини мали доступ до корму щодня з 9 годин ранку до 2 годин Таблиця Тижні 1 147 17,1 2 147 18,9 3 155 15,1 4 155 13,8 5 167 18,2 6 112 13,6 Середні базові значення рівня холестерину і ліпопротешу ВІДПОВІДНО становили ВІДПОВІДНО 154 і 16,6мг/дл Виходячи з цих значень, відсоткове зниження рівня холестерину і ліпопротешу (а) ВІДПОВІДНО становить 28% і 31% Слід зауважити, що зниження рівня холестерину і ліпопротешу (а) проявлялось у кожної тварини, тобто не було тварин без реакції на сполуку Зниження загального рівня холестерину відбувається перш за все за рахунок зниження рівня холестерину в ліпопротеїнах низької густини Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися в фармацевтичних композиціях для лікування удару, захворювань периферійних судин та рестенозу 7 112 12,5 8 111 11,4 9 117 13,6 10 128 17,7 11 127 18,7 12 160 21,3 У терапевтичному застосуванні в якості агентів для лікування удару, захворювань периферійних судин та рестенозу сполуки формули І або II або їх фармацевтичне прийнятні солі вводять пацієнту в дозах від 250 до ЗОООмг на добу Для нормальної, дорослої людини, що має вагу тіла приблизно 70кг, ця доза становить від 5 до 40мг на кг маси тіла на добу Проте, звичайно, можливе застосування спеціальних дозувань, які визначаються станом пацієнта, тяжкістю захворювання, що лікується, і активністю застосованої сполуки Визначення оптимальних дозувань для кожної конкретної ситуації належить до компетенції фахівця у даній галузі ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71