Способи одержання проміжних сполук b-метилкарбапенему, проміжні cполуки

1 Способ получения промежуточного соединения р-метилкарбапенема формулы (VI) мулы (VI) 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что предварительно проводят реакцию взаимодействия соединения формулы (IV) Р1 .(IV) где R представляет собой (a) водород, (b) метил, или (c) гидроксизащитную группу, и Р' представляет собой азотзащитную группу, в инертном растворителе или в Сі-Сєалканоле с основанием и нуклеофилом с получением после подкисления соединения формулы (V) О .(VI) где R представляет собой (a) водород, (b) метил, или (c) гидроксизащитную группу, и Р' представляет собой азотзащитную группу, Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-T-BU и -SR 2 , где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный С-і-С-юалкил, прямой или разветвленный Сг-Сюалкенил или Сг-С-юалкинил, СзСбЦиклоалкил, Сз-СбЦиклоалкил-С-і-С-юалкил, С г Сбалкил-Сз-СбЦиклоалкил, арил и аралкил, отличающийся тем, что включает реакцию взаимодействия соединения формулы (V) .(V) где R и Р' имеют значения, определенные выше, Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-T-BU и -SR 2 , где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный С-і-С-юалкил, прямой или разветвленный СгС-юалкенил или Сг-Сюалкинил, Сз-СбЦиклоалкил, Сз-СбЦиклоалкил-Сі-Сюалкил, Сі-Сєалкил-СзСєциклоалкил, арил и аралкил 3 Способ по п 2, отличающийся тем, что предварительно проводят реакцию взаимодействия соединения формулы (III) Н.С н,с о где R, Р' и Nu имеют значения, определенные выше, в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабой кислотой с получением соединения фор где R представляет собой (a) водород, (b) метил, или (c) гидроксизащитную группу, в апротонном растворителе с основанием ю о 1^ о ю 50705 акцептором, галоидом щелочного металла и триорганогалогенсиланом с получением соединения формулы (IV) органогалогенсиланом с получением соединения формулы (IV) н.С О О .(IV) где R определен выше, и Р представляет собой азотзащитную группу 4 Способ получения промежуточного соединения Р-метилкарбапенема формулы (VI) где R представляет собой (a) водород, (b) метил, или (c) гидроксизащитную группу, и Р' представляет собой азотзащитную группу, Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-T-BU и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный С-і-С-іоалкил, прямой или разветвленный СгС-юалкенил или Сг-Сюалкинил, Сз-Сє циклоалкил, Сз-СбЦиклоалкил-Сі-Сюалкил, Сі-Сєалкил-СзСєциклоалкил, арил и аралкил, включающий (а) реакцию взаимодействия соединения формулы (I) ,(0 где R представляет собой (a) -O-C(O)-R", где R" представляет собой d Сбалкил, аллил и замещенный фенил, в котором заместителем является водород, С-і-Сзалкил, галоген, нитро, циано или d-Сзалкилокси, (b) -S(O)n-R2, где п равно 1 или 2, a R2 представляет собой фенил, бифенил, нафтил, необязательно замещенный галогеном, или СгС4алкил, и (c) галоген, в инертном растворителе с 2,2,5-триметил-1,3диоксан-4,6-дионом и основанием с получением соединения формулы (III) (b) реакцию взаимодействия соединения формулы (III) в апротонном растворителе с основаниемакцептором, галоидом щелочного металла и три .(IV) (с) реакцию взаимодействия соединения формулы (IV) в инертном растворителе или Сі-Сєалканоле с основанием и нуклеофилом формулы NuX с получением после подкисления соединения формулы (V) Р " .(V) где Nu является нуклеофильной группой, выбираемой из -CH2CO2-T-BU и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный С-і-С-іоалкил, прямой или разветвленный СгС-юалкенил или Сг-Сюалкинил, Сз-СбЦиклоалкил, Сз-СбЦиклоалкил-Сі-Сюалкил, Сі-Сєалкил-СзСєциклоалкил, арил и аралкил, а X является уходящей группой, (d) реакцию взаимодействия соединения формулы (V) в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабой кислотой с получением соединения формулы (VI) 5 Способ получения промежуточного соединения карбопенема формулы (V) где R представляет собой (a) водород, (b) метил, или (c) триорганосилил, выбранный из три-Сг С4алкилсилила, фенил-ди-Сі-С4алкилсилила и дифенил-моно-С-і-С^алкилсилила, а Р' представляет собой триорганосилил, выбранный из три-Сі-С4алкилсилила, фенил-ди-Сг С4алкилсилила и дифенил-моно-Сг С4алкилсилила, Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-T-BU и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный С-і-С-юалкил, прямой или разветвленный СгСюалкенил или Сг-Сюалкинил, Сз-СбЦиклоалкил, Сз-СбЦиклоалкил-Сі-Сюалкил, Сі-Сєалкил-СзСєциклоалкил, арил и аралкил, отличающийся тем, что включает (с) реакцию взаимодействия соединения формулы (IV) 50705 (с) защитную группу, и Р' представляет собой защитную группу 8 Промежуточное соединение карбапенема формулы (V) О (IV) в инертном растворителе или Сі-Сєалканоле с основанием и соединением формулы NuX с получением после подкисления соединения формулы (V) 6 Промежуточное соединение карбапенема формулы где R представляет собой (a) водород, (b) метил, или (c) защитную группу 7 Промежуточные соединения карбапенема формулы (IV) нас где R представляет собой (a) водород, (b) метил, или .(IV) Настоящее изобретение относится к способу получения І-бета-метилкарбапенемов І-Бетаметилкарбапенемы являются хорошо известными антибиотиками, используемыми для лечения грам-отрицателъных и грам-положительных бактериальных инфекций широкого спектра См , например, патент США 4 962 103, выданный 9 октября 1990 г, патент США 4 933 333, выданный 12 июня 1990 г, патент США 4 943 569, выданный 24 июля 1990 г, патент США 5 122 604, выданный 16 июня 1992 г, патент США 5 034 384, выданный 23 июля 1991 г, патенты США ('256) й 5 Oil 832, выданные 30 апреля 1991 г В литературе описано много способов получения промежуточных соединений бетаметилкарбапенема формулы УІ где R представляет собой (a) водород, (b) метил, или (c) защитную группу, и Р' представляет собой защитную группу, Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-T-BU и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный С-і-С-іоалкил, прямой или разветвленный СгС-юалкенил или Сг-Сюалкинил, Сз-Сє циклоалкил, Сз-СбЦиклоалкил-Сі-Сюалкил, Сі-Сєалкил-СзСбЦиклоалкил, арил и аралкил 9 Соединение по любому из пп 6, 7, 8, где R представляет собой (a) водород, (b) метил, или (c) гидроксизащитную группу, триорганосилил, выбранный из три-Сі-С4алкилсилила, фенил-диСгС4алкилсилила и дифенил-моно-Сг С4алкилсилила, Р' представляет собой азотзащитную группу, триорганосилил, три-Сі-С4алкилсилил, фенил-ди-Сг С4алкилсилил и дифенил-моно-Сі-С4алкилсилил, R2 представляет собой фенил, бифенил или нафтил НЧС VI Tetrahedson Letters, Vol 26, № 39, рр 4739-4742, 1985, J Am Chem Soc 1986,108, pp 4673-4675, Tetrahedson Letters, Vol 27, № 19, pp 2149-2152, 1986, Tetrahedson Letters, Vol 27, № 51, pp 6241-6244, 1986, Can J Chem 65, 2140(1987), J Org Chem 1987, 52, 3174-3176, J Org Chem 1987, 52,25632567, J Org Chem 1987, 52, 5491-5492, Tetrahedson Letters, Vol 28, № 1, pp 83-86, 1987, Tetrahedson Letters, Vol 28, № 5, pp 507-510, 1987, Tetrahedson Letters, Vol 28 № 17, pp 1857-1860, 1987, Tetrahedson Letters, Vol 28 № 52, pp 6625-6628, 1987, Can J Chem 66,1400 (1988), Can J Chem 66,(1988), J Chem Soc, Chem Commun ,1988, J Org Chem 50705 1988, 53, 2131-2132, J Org Chem 1988,53, 41544156, Tetrahedson, Vol 44, № 8, pp 2149-2165, 1988, Tetrahedson Letters, Vol, 29,№ 1, pp 61-64, 1988, Tetrahedson Letters, Vol 29, № 49, pp 64461-6464, 1988,Tetrahedson Letters, Vol 29, № 48, pp 6345-6348, 1988, Chemistry Letters, pp 445448, 1989, J ChemSoc Perkm Trans I 1989, J Org Chem 1989, 54, 2103-2112, Tetrahedson Letters, Vol 30, № 1, pp 113-116, 1989, Tetrahedson Letters, Vol 31, № 2, pp 271-274, 1990, Tetrahedson Letters, Vol 31, № 4, pp 549-552, 1990, Chem Pharm Bull 39(9) 2225-2232(1991), Tetrahedson, Vol 47, № 16/17, pp 2801-2820, 1991, Tetrahedson Asymmetry, Vol 2, № 4, pp 255-256, 1991, Tetrahedson Letters, Vol 32, № 19, pp 2143-2144, 1991, J Org Chem 1992, 57, 2411-2418, Tetrahedson, Vol 48, № 1 , pp 55-66, 1992 Предшествующие методы стереоселективного получения [3 -метилкарбапенемов включают в себя (1) гидрогенизацию 4-(2пропенил)замещенного азетидиона, (2) стереоселективное протонирование иона енолята, (3) реакцию 4-ацетоксиазетидинона с хиральным енолятом Указанные методы требуют трудоемкого многостадийного получения промежуточных соединений (I) и/или реагентов (3), утомительного манипулирования с высокореактивными промежуточными соединениями при низкой температуре (2), или использования дорогостоящих реагентов (2,3) Настоящее изобретение откосится к универсальному способу получения р -метиловых промежуточных соединений (УІ, схема I), осуществляемому в четыре стадии с высокой степенью стереоселективности и с использованием легкодоступных исходных материалов Краткое описание изобретения OR НЭС I н н !,* нчс I « « 1 • ' где R и Р' являются защитными группами, R' является сложным эфиром метилмалоновой кислоты, а Nu является нуклеофильной группой Раскрывается также способ получения промежуточных соединений Подробное описание изобретения В одном из вариантов своего осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения промежуточных соединений бетаметилкарбапенема формулы УІ H3C OR H у JU О О" VI р. где R представляет собой (а) водород, (Ь) метил или (с) гадрокси-защитную группу, такую как триорганосилил, включая три-Сі 4-алкилсилил, фенилди-Сі 4-алкилсилил и дифенил-моно-Сі &, алкилсилилокси, включая трет-бутил-диметилсилил, и изопропил-диметилсилил, и Р' представляет собой азотную защитную группу, такую как три-органосилил, включая три-Сі &,алкилсилил, фенил-ди-Сі 4-алкилсилил, и дифенилмоно-Сі 4-алкилсилил, включая трет-бутилдиметилсилил, и изопропилдиметилсилил, причем указанный способ включает в себя (а) реакцию взаимодействия соединения формулы I OR НЧС I н где R' представляет собой (a) -0-C(0)-R" , где R" является С-і є-алкилом, аллилом и замещенным фенилом, где заместитель представляет собой водород, Сі з-алкил, галогено, нитро, циано или Сі з-алкокси, (b) - S(0)n - R2, где п = I или 2 a R2 является либо ароматической группой (такой как фенил, бифенил, нафтил), которая может быть, но не обязательно, замещенной, например, галидом (таким как хлорид или бромид), либо Сі 4-алкилом, (c) галоген, включая CI и Вг, в инертном растворителе с 2,2,5-триметилІ,3диоксан-4,6-дионом и основанием с получением, в результате, соединения формулы III НчС ш Защитными группами R и Р' , которые могут быть использованы в целях настоящего изобретения, являются (но не ограничиваются ими) триорганосилилы, определенные выше, причем, могут быть использованы и другие подходящие группы, описанные в Protecting Groups In Organic Synthesis, Theodora W Green ( John Wiley and Sons, 1981 Для осуществления настоящего изобретения в качестве инертных растворителей может быть использован широкий ряд нереакционноспособных 50705 солюбилизирующих агентов, включая ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол, эфирные растворители, включая диэтиловый простой эфир, ди-н-бутиловый и диизопентиловый простые эфиры, анизол, циклические простые эфиры, такие кактетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, дигидропиран, тетрагидрофурфурил, метиловый эфир, этиловый эфир, фуран, 2-этокситетрагидрофуран и тетрагидрофуран (ТГФ), сложноэфирные растворители, такие как этил- и изопропилацетат, гал о ген угле водородные растворители, такие как моно-или дигалоген-Сі 4-алкил, спирты, такие как С-і є алканол, Сб ю-линейные, разветвленные или циклические углеводородные растворители, такие как гексан и толуол, и азотсодержащие растворители, такие как N.N-диметилацетамид, N,Nдиметилформамид и ацетонитрил Для осуществления настоящего изобретения в качестве оснований могут быть использованы карбонаты щелочных металлов, например, К2СО3, и третичные Сі 4-алкиламины, например, триэтиламин Молярное соотношение соединения формулы I к метил-кислоте Мелдрума (Meldrum) должно составлять приблизительно 1 1 или более Молярное соотношение соединения формулы I к основанию должно составлять приблизительно 0,8 - 1,2 1 Вышеописанная реакция может быть проведена при температуре приблизительно 060°С, а предпочтительно при 40°-50°С Реакцию осуществляют в течение периода времени от I мин до 2 часов, а обычно в течение 14 часов, до тех пор, пока реакция не завершится Указанный способ также включает в себя (Ь) реакцию взаимодействия соединения формулы III в апротонном растворителе с основанием-акцептором, галидом щелочного металла и три-органогалогенсиланом с получением соединения формулы ІУ В соответствии с настоящим изобретением апротонным растворителем является N.N-ди-Сі б-алкилкарбониламид, такой как N,N диметилформамид (ДМФ), толуол, тетрагидрофуран и дихлорметан Основанием-акцептором является пиррол, пиридин, пирролидин, N.N-диCi з-алкиламинопиридин, такой как N, N-диметиламинопиридин, три-С-14-алкиламин, такой как триэтиламин и имидазол Галидом щелочного металла может быть иодид, бромид или хлорид натрия, калия или лития Триорганогалогенсиланом является три-Сі 4алкилгалогенсилан, такой как бутилдиметилсилилхлорид, фенил-ди-Сі 4-алкилгалогенсилан и дифенил-Сі 4-алкилгалогенсилан, где галогеном является хлорид, бромид и иодид Отношение соединения формулы III к силану составляет приблизительно І І или менее Молярное отно 10 шение силана к основанию-акцептору составляет приблизительно І І или менее Отношение силана к галиду составляет приблизительно І І или менее Эту реакцию осуществляют при 0-70°С до тех пор, пока реакция не завершится, т е в течение 2 72 часов Кроме того, указанный способ включает в себя (с) реакцию взаимодействия соединения формулы ІУ в инертном растворителе или в С-і єалканоле с основанием и нуклеофилом формулы Nu X с получением после подкисления соединения формулы У Н,С Инертным растворителем является растворитель, описанный выше В соответствии с настоящим изобретением Сі є g-алканолом может быть метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловьй, бутиловый и изобутиловый спирт Основанием может быть гидроксид щелочного металла, например, гидроксид калия, лития или натрия, карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия или калия Подкисление может быть осуществлено любой подходящей кислотой, такой как минеральная кислота, например, HCL, H2SO4, или органическая кислота, например, уксусная или муравьиная кислота Отношение соединения формулы ІУ к основанию должно составлять приблизительно І І или менее, а отношение к кислоте, используемой для подкисления, должно составлять приблизительно I 2 Отношение соединения формулы ІУ к нуклеофилу должно составлять приблизительно I I или более Реакцию осуществляют от -20° до 25°С, в основном, до полного завершения, в течение 10 100 минут При этом следует отметить, что выбор конкретного нуклеофила не имеет решающего значения для целей настоящего изобретения В качестве нуклеофила формулы Nu X могут быть использованы соли щелочных металлов, такие как алкоксиды, тиолаты и еноляты Так, например, X может быть Na, К, Li и Cs , a Nu может быть R20-, где R2 является водородом, Сі 6-алкилом и замещенным Сі 6-алкилом и фенилом СН2~С (енолят т-бутилацетата), или (enolate of t-butyiacetats}, or (енолят адлилацетата). (enoJaie of aliyl acetate). Кроме того, в случае R2S -, R2 может иметь заместители во 2-положении карбапенема, как это имеет место в коммерчески доступных или других активных карбапенемовых антибиотиках Таким образом, в одном из вариантов настоящего изобретения предусматривается использова 11 50705 ниє соединений и способа, проиллюстрированных ниже на схемах 1 и 2 Как показано на схеме I, соединение а подвергают стереоселективному декарбоксилироваНО нию, в результате чего получают соединение b Затем соединение b превращают в активный антибиотик-хорошо известный специалистам способом См Shin D N , etal , Heterocycles 1984, 21, 79 Аналогичным образом, как показано на схеме 2, соединение а подвергают стереоселективному декарбоксилированию, в результате чего получают тиокетон Ь', который затем превращают в активный антибиотик хорошо известным специалистам способом См Creenlee, etal, Heterocycles 1989, 28, 195, и работы, указанные в настоящем описании В соответствии с настоящим изобретением нуклеофилом являются (но не ограничиваются ими) CH2CO2T-BU , серо- или кислородсодержащие группы - SR2 и -OR2, где R2 выбирают из группы, включающей в себя водород, прямой или разветвленный низший ал кил, имеющий 1-10 атомов углерода, алкенил алкинил, имеющий 2-10 атомов углерода, циклоалкил, имеющий 3-6 атомов углерода, циклоалкилалкил, где циклоалкильная часть содержит 3-6 атомов углерода, а алкильная часть содержит 110 атомов углерода, алкилциклоалкил, где алкильная часть содержит 1-6 атомов углерода, а циклоалкильная часть содержит 3-6 атомов углерода, арил, такой как фенил и нафтил, аралкил, такой как бензил, Схема I R O С — Г-и - - ^ — *»* — П о сн, RO ОТ R0 н н ч. о OF -L о СН 3 OR -, метшікарбапенемовш алтиp-methyf котики carbapenem an^biotics CO2Rb 12 Схема 2 SCHEME 2 СНЭ Н Н L О фенетил и т п , гетероциклил (насыщенный и ненасыщенный), содержащий моно- и бициклические структуры, имеющие 5-10 атомов на кольце, где один или несколько гетероатомов выбирают из кислорода, азота и серы, например, такой как тиофен, имидазол, тетразолил, фурил и т п , гетероциклилалкил, содержащий вышеуказанные гетероциклильные части и алкильную часть, имеющую 1-10 атомов углерода, при этом заместитель (или заместителей) для вышеупомянутых радикалов выбирают из группы, включающей в себя амино, гидроксил, циано, карбоксил, нитро, хлоро, бромо, фторо, низшую алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, меркапто, пергалогено(низший)алкил, такой как трифторометил, (низший)алкил-тио, гуанидино, амидано, сульфамоил, и N-замещенные сульфамоил, амидино и гуанидино, где заместителем является низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, или арил, имеющий 6-10 атомов углерода Например, арильные группы могут представлять собой радикалы R2 (но не ограничиваются ими), определенные в патенте США 4 962 103 (выданном 9 октября 1990 г), где -SR2 является Y определенные в патентах США 4 933 333, 4 943 569 и 5 122 604, где - SR2 является 13 50705 14 R2 определенные в патенте США 4 866 171 (выданном 12 сент 1989 г), где - SR2 является N _ R b { I определенные в патенте США 5 034 384 (выданном 23 июля 1991 г), где R2 является за определенные в патенте США 5 011 832 (выданном 30 апреля 1991 г), где R2 является R Все указанные работы вводятся в настоящее описание в качестве ссылок Конкретные заместители на указанных арильных группах могут быть проиллюстрированы нижеследующими структурами, раскрытыми в вышеуказанных работах соон and Кроме того, рассматриваемый способ включает в себя (d) реакцию взаимодействия соединения формулы У в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабым основанием с получением соединения формулы УІ В соответствии с настоящим изобретением сложноэфирными растворителями являются этилацетат и изопропилацетат, а простыми эфирными растворителями являются растворители, указанные выше, включая метил-трет-бутиловый эфир, В качестве слабой кислоты могут быть использованы уксусная и муравьиная кислоты Молярное отношение соединения формулы У к кислоте должно составлять 1 1 или более Данная реакция может протекать при температуре от 10° до 150°С в течение 10 -120 минут, в основном, до полного завершения Вторым объектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения формул III, ІУ и У Настоящее изобретение подробно проиллюстрировано на нижеприведенной схеме 3 и в последующих примерах 4-Ацетоксиазетидинон I (схема 3) подвергают реакции с метил-кислотой Мелдрума II (2,2,5,триметил-1,3-диоксан-4,6-дион), в результате чего получают р-лактам III После силилирования соединения III с использованием тнатрия получают N -силилированный аддукт ІУ В результате реакций этого аддукта ІУ с нуклеофилом получают производное карбоновой кислоты У, которое затем подвергают стереоселективному декарбоксилированию и получают р метилазетидинон УІ, который является предшественником, используемым для синтеза рметилкарбапенемовых антибиотиков Использование указанного промежуточного соединения УІ проиллюстрировано выше на схемах I и 2 Пример I Получение аддукта III кислоты Мелдрума 2,2,5-триметил-1,3-диоксан-4,6-дион II (17,4г, 110 мМ), 4-ацетокси-азетидинон 1 (28,7г, ЮОмМ) и К2СО3 (15,2г, 110мМ) смешивали в безводном ацетонитриле (150мл, КР=5,6мг/мл) и эту смесь выдерживали 14 часов при температуре 45°-50°С После завершения перемешивания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду(150мл) Органический 50705 15 H3C 0 N H п O^ \ H I TBDMSC1 Nal/BaN Ш н,с 16 затем концентрировали досуха Полученный маслообразный остаток растворяли в 2-пропаноле (40мл) и по капле добавляли 40мл воды После добавления по капле еще 40мл воды смесь выдерживали при комнатной температуре для кристаллизации Образовавшийся продукт собирали фильтрованием и осушали в вакууме в течение 15 часов при 40°-50°С Таким образом получали светлооранжевое твердое кристаллическое вещество (8,4г, 16,8мМ) Выход = 84,1% Т пл 73°-74°С (с разложением) 1 Н-ЯМР (CDCL3) 4 32 (ІН, д, J =2,2Гц), 3 96 (ІН, дкв , J=5,9 и 9,4Гц), 3 66 (IH, дд, J =2,2 и 9,4Гц), 1 79 (6Н, с, 2СН3), 1 71 (ЗН, с, СНз), 1 34 (ЗН, д, J =5,9Гц), 0 95 и 0 91 (18Н, 2с, 2SI-T-BU ), 0 25, 0 14, нас слои отделяли, а водный слои подвергали обратному экстрагированию ацетонитрилом (100мл) После этого объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100мл) и концентрировали приблизительно до объема 50мл Полученную смесь разводили гептаном (200мл) и концентрировали до объема 50мл Затем добавляли еще 150мл гептана и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре для кристаллизации Полученный продукт собирали путем фильтрации, промывали 50мл гептана и осушали в вакууме при 40°-50°С в течение 15 часов, в результате чего получали беловатое кристаллическое твердое вещество (30,9г, 80,2мМ), Второй сбор продукта получали путем концентрирования объединенного фильтрата, затем промывали приблизительно до объема 50мл и выдерживали при комнатной температуре Таким образом получали 2,07г (5,4мМ) продукта в виде белых твердых хлопьев Объединенный выход составлял 85,6% Т пл 78°-83°С (с разложением) 1 Н-ЯМР (CDCL3) 6,19 (ІН, шир , NH), 4,20 (ІН, дкв, и = 3,7и6,4Гц), 4,15 (ІН, д, и=2,1Гц, 3,54 (ІН, дд, J =2,1 и 3,7Гц), 1,77 (ЗН, с,СН3), 1,73 (ЗН, с, СНз), 1,62 (ЗН, с, СНз), 1,17 (ЗН, д, J =6,4Гц), 0,85 (9Н, с, Si -T-BU), 0,06 и 0,05 (6Н, 2с, 2 Э-СН3), 13 С-ЯМР (CDCL3) 168,91, 168,51, 167,72, 105,47, 64,70, 61,22, 55,63, 50,99, 30,04, 28,28, 25,78, 22 82, 18 60, 17 95, -4 32, -4 94 Пример 2 Получение соединения ІУ Азетидинон III (7,7г, 20мМ) растворяли в диметилформамиде (100мл, КР=10мг/мл) и последовательно добавляли (NaJ (6,6г,44мМ), триэтиламин (8,4мл, бОмМ) и N,Nдиметиламинопиридин (0,25г, 2мМ) Полученную смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли одной порцией 6,6г (44мМ) тбутилдиметилсилилхлорида Затем эту смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре и 15 часов при температуре 50°60°С После завершения перемешивания, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (100мл) Полученную смесь экстрагировали гексаном (2 х 100мл) Объединенные экстракты промывали 100мл ІН водного раствора соляной кислоты и 100мл воды, а 0 12 и О 11 (12Н, 4с, 4Э-СН3), 13 С-ЯМР (CDCL3) 173 72, 168 56, 167 44, 105 43, 68 39, 63 13, 60 92, 50 45, 29 80, 28 09, 26 67, 25 95, 23 61, 23 03, 19 06, 18 02, -4 38, -4 76, 4 90 Пример 3 Гидролиз силилированного аддукта ІУ Аддукт ІУ (2,5г, 5мМ) растворяли в ТГФ (10мл) и раствор охлаждали до 0°С Затем к раствору по капле добавляли 10мл (ЮмМ) IH водного раствора NaOH, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С После этого смесь отстаивали в течение часа при 0°С и по капле добавляли раствор NaOH (2мл, 2мМ) После завершения добавления, смесь подкисляли путем добавления муравьиной кислоты (1,1мл, ЗОмМ) и экстрагировали этилацетатом (40мл) Полученный раствор использовали в последующей стадии Двухосновная кислота может быть выделена путем концентрирования растворителя с последующей кристаллизацией полученного твердого вещества из смеси метанол/вода Температура плавления данного продукта составляет 97°-99°С (с разложением) 1 Н-ЯМР (CDCL3) 4,39 (IH, с), 4,07 (ІН, кв , J =6,5Гц), 3,29 (IH, д, J =6,2Гц), 1,28 (ЗН, д, J =7,6Гц), 0,95 и 0,90 (18Н, 2с, 2 SI-T-BU ), 0,28, 0,14 и 0,11 (12Н, ЗС, 4Si-CH3) 13 С-ЯМР (CD30D) 176 79, 173 78, 67 94, 62 15, 57 81, 27 21, 26 59, 20,14, 1901, 1771, -3 77, -4 46 Пример 4 Метанолиз силилированного аддукта ІУ Аддукт ІУ (1,50г, ЗмМ) растворяли в метаноле (20мл) и раствор охлаждали до 0°С После этого к раствору тремя порциями добавляли К2СО3 (0,86г, 6,2мМ) и полученную смесь выдерживали в течение часа -при комнатной температуре Эту реакционную смесь гасили путем добавления воды (10мл) и IH водного раствора соляной кислоты (10мл), а затем экстрагировали этилацетатом (20мл) Органический слой промывали 20мл воды и концентрировали досуха, в результате чего образовывалось белое пенообразное вещество (1,18г, 2,5мМ), выход = 80% Затем это пенообразное вещество очищали путем кристаллизации из смеси метанол/вода и получали белое кристаллическое твердое вещество Т пл 125°-135°С (с разложением) 1 Н-ЯМР (в CDCL3) 8,5 (ІН, шир, СО2Н), 4,34 (IH, fl,J = =2,4Гц), 4,09 (IH, кв , J =6,4Гц), 3,76 (ЗН, с, ОСНз), 3,11 (ІН, дд, J=2,4 и 6,8Гц), 1,50 (ЗН, с, СН3), 1,22 (ЗН, д, и=6,2Гц), 0,96 и 0,89 (18Н, 2с,2 SI-T-BU), 0,29, 0,09 и 0,08 (12Н, Зс, 4Si-CH3) 50705 18 17 С-ЯМР (CDCL3) 174 57, 174 20, 17126, ли в водном растворе NaOH (IH, 10мл, ЮмМ) и 67 37, 61 33, 56 88, 56 54, 53 05, 25 54, 26 02, смесь отстаивали в течение 2 часов при комнатной 22 52, 19 32, 18 34, 18 12, -3 99, -4 43, -4 60, -4 74 температуре Затем этот раствор подкисляли IH водным раствором соляной кислоты (15мл, 15мМ), Пример 5 Декарбоксилирование двухосновпосле чего экстрагировали 30мл этилацетата Эксной кислоты У тракт промывали водой и концентрировали приблиПолученную на стадии основного гидролиза зительно до объема 5мл После добавления 60мл двухосновную кислоту в етилацетате нагревали с гексана, смесь выдерживали при комнатной темпеобратным холодильником в течение 2 часов с ратуре Белое твердое кристаллическое вещество дополнительным количеством муравьиной кисобирали путем фильтрации, а затем промывали слоты (1,10мл, ЗОмМ) Анализ аликвот показал гексаном (10мл), в результате чего получали чистое наличие смеси р-метилового продукта УІ и аР-метиловое соединение формулы УП (0,96г метилового продукта ІУ (95 5) Эту смесь охлаж3,18мМ) Полный выход из промежуточного соедидали до комнатной температуры и концентриронения ІУ составлял 64% Температура плавления вали с получением маслообразного вещества составляла 144°-146°С (с разложением) Полученное маслообразное вещество растворя13 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71