Спосіб пригнічення утворення спайок

1. Спосіб пригнічення утворення спайок, що включає введення суб'єкту, що цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (І): Rb Rc , W N W W N Rc Rb G Rf N , , N G , , G (O)u R' W (CR'2)v N N N R'' Q1 , R1 N Re W N R''' Rc 2 Q Q W 3 , N 2 Q 3 Q NR" CR'2 Q4 NR" CR'2 W ( )s W g NR або ; g g W представляє -(CHR )a-U-(CHR )b-; U відсутнє або представляє CO, CRg2, C(=CRg2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg2, g g k g g CR 2CR (OR ), C(O)CR 2, CR 2CO, СОNRi, NRi-CO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg2, g g g g g CR 2NR , CR 2O, OCR 2, C=C або CR =CRg; G представляє NRe, S або О; Rg представляє Н, С1-6алкіл, Het-C0-6алкіл, С37циклоалкіл-С0-6алкіл або Аr-С0-6алкіл; Rk представляє Rg, -C(O)Rg або -C(O)ORf; Ri представляє Н, С1-6алкіл, Het-C0-6алкіл, С37циклоалкіл-С0-6алкіл, Аr-С0-6алкіл або С1-6алкіл, заміщений від однієї до трьох груп, вибраних з галогену, CN, NRg2, ORg, SRg, CO2Rg і CON(Rg)2; Rf представляє Н, С1-6алкіл або Аr-С0-6алкіл; Re представляє Н, С1-6алкіл, Аr-С0-6алкіл, Het-C0g 6алкіл, С3-7циклоалкіл-С0-6алкіл або (СH2)kCO2R ; b c R і R незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, Аr-С0Het-C0-6алкілу або С3-6циклоалкіл-С06алкілу, f f f 6алкілу, галогену, СF3, OR , S(O)kR , COR NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, або Rb і Rc об’єднані разом з утворенням п'яти- або шестичленного ароматичного або неароматичного карбоциклічного або гетероциклічного кільця, необов'язково за (13) CO2H де: R1 є R7, або А-С0-4алкіл, А-С2-4алкеніл, А-С24алкініл, А-С3-4оксоалкеніл, А-С3-4оксоалкініл, А-С14аміноалкіл, А-С3-4аміноалкеніл, А-С3-4аміноалкініл, необов'язково заміщений будь-якою доступною комбінацією з одного або більше з R10 або R7; А представляє Н, С3-6циклоалкіл, Het або Ar; R7 представляє -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, S(O)mOR', -S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -NO2 або тетразоліл; кожний R8 незалежно представляє -OR', -NR'R", NR'SO2R', -NR'OR' або -OCR'2CO(O)R'; R9 представляє -OR', -CN, -S(O)rR', -S(O)mNR'2, C(O)OR', -C(O)NR'2 або -CO2R', R10 представляє Н, галоген, -OR11, -CN, -NR'R11, NO2, -СF3, СF3S(O)r-, -CO2R', -CONR'2, А-С0-6алкіл-, А-С1-6оксоалкіл-, A-C2-6алкеніл-, А-С2-6алкініл-, АС0-6алкілокси-, А-С0-6алкіламіно- або А-С0-6алкіл-S (О)r-; R11 представляє R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -С(O)OR', S(O)mR' або -S(O)mNR'2; R2 представляє 1 Q 75395 (I) (11) O C2 (O)u N UA O N (19) R2 W Rb 3 75395 4 міщеного до трьох замінників, вибраних з галогену, -C(O)NR'2 або -CO2R', СF3, С1-4алкілу, ORf, S(О)kRf, CORf, СO2Rf, ОН, R10 представляє Н, галоген, -OR11, -CN, -NR'R11, f f f NO2, N(R )2, СО(NR )2 і СН2N(R )2 або метилендіокNO2, -СF3, СF3S(O)r-, -CO2R', -CONR'2, A-C0-6алкіл-, си; A-C1-6оксоалкіл-, A-C2-6алкеніл-, А-С2-6алкініл-, АQ1, Q2, Q3 і Q4 незалежно представляють N або CС0-6алкілокси-, А-С0-6алкіламіно- або А-С0-6алкілy 1 2 3 4 R , за умови, що не більш ніж один з Q , Q , Q і Q S(О)r-; є N; R11 представляє R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR', R' представляє Н, С1-6алкіл, Аr-С0-6алкіл або С3S(O)mR або -S(O)mNR'2; R2 представляє 6циклоалкіл-С0-6алкіл; W R" представляє R', -C(O)R' або -C(O)OR'; Rb Rb Rb N R" представляє Н, С1-6алкіл, Аr-С0-6алкіл, Het-C0G W Rf W 6алкілу або С3-6циклоалкіл-С0-6алкіл, галоген, СF3, N N N c ORf, S(О)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, СО(NRf)2, R Re Rc Rc , , , СН2N(Rf)2; y g g R представляє Н, галоген, -OR , -SR , -CN, G NRgRk, -NO2, -СF3, СF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg або W W W g N CONR 2 або С1-6алкіл, необов'язково заміщений N N g g g k R''' галогеном, -OR , -SR , -CN, -NR R , -NO2, -СF3, N G , , , R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg або –CONRg2; (O)u а дорівнює 0, 1 або 2; (O)u R' b дорівнює 0, 1 або 2; NR" CR'2 W (CR'2)v W N 1 N N Q k дорівнює 0, 1 або 2; R'' 2 3 1 4 Q 3 Q Q 2Q m дорівнює 1 або 2; Q , Q або r дорівнює 0, 1 або 2; NR" CR'2 W s дорівнює 0, 1 або 2; g ( )s NR u дорівнює 0 або 1 та ; v дорівнює 0 або 1; W представляє -(CHRg)a-U-(CHRg)b-; або її фармацевтично прийнятної солі. U відсутнє або представляє CO, CRg2, C(=CR g2), 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що споS(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg2, лука являє собою (S)-3-оксо-8-[3-(піридин-2CRg2CRg(ORk), C(O)CRg2, CRg2C(O), CONRi, NRiCO, іламіно)-1-пропілокси]-2-(2,2,2-трифторетил)OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепін-4-оцтову кислоS(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg2, ту або її фармацевтично прийнятну сіль. g g g g g CR 2NR , CR 2O, OCR 2, C=C або CR =CRg; 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що споG представляє NRe, S або О; лука являє собою (S)-8-[2-[6-(метиламіно)піридинRg представляє H, С1-6алкіл, Het-C0-6алкіл, С32-іл]-1-етокси]-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)7циклоалкіл-С0-6алкіл або Аr-С0-6алкіл; 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепін-4-оцтову кислоRk представляє Rg, -C(O)Rg або -C(O)ORf; ту або її фармацевтично прийнятну сіль. Ri представляє Н, С1-6алкіл, Het-C0-6алкіл, С34. Спосіб пригнічення утворення спайок, що вклю7циклоалкіл-С0-6алкіл, Аr-С0-6алкіл або С1-6алкіл, чає введення суб'єкту, що цього потребує, ефекзаміщений від однієї до трьох груп, вибраних з тивної кількості (S)-10,11-дигідро-3-[2-(5,6,7,8галогену, CN, NRg2, ORg, SRg, CO2Rg і CON(Rg)2; тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)-1-етокси]-5НRf представляє Н, С1-6алкіл або Аr-С0-6алкіл; дибензо[a,d]циклогептен-10-оцтової кислоти або її Re представляє Н, С1-6алкіл, Аr-С0-6алкіл, Het-C0фармацевтично прийнятної солі. g 6алкіл, С3-7циклоалкіл-С0-6алкіл або (СH2)kCO2R ; 5. Застосування сполуки формули (І): b c R і R незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, Аr-С0R1 R2 O Het-C0-6алкілу або С3-6циклоалкіл-С0N 6алкілу, f f f 6алкілу, галогену, СF3, OR , S(O)kR , COR NO2, O (I) f f f b c N(R )2, СО(NR )2, CH2N(R )2 або R i R об'єднані разомз утворенням п'яти- або шестичленного CO2H ароматичного або неароматичного карбоциклічноде: го або гетероциклічного кільця, необов'язково за1 7 R є R , або А-С0-4алкіл, А-С2-4алкеніл, А-С2міщеного до трьох замінників, вибраних з галогену, алкініл, А-С3-4оксоалкеніл, А-С3-4оксоалкініл, А-С14 СF3, С1-4алкілу, ORf, S(О)kRf, CORf, СO2Rf, ОН, 4аміноалкіл, А-С3-4аміноалкеніл, А-С3-4аміноалкініл, NO2, N(Rf)2, СО(NRf)2 і СН2N(Rf)2 або метилендіокнеобов'язково заміщений будь-якою доступною си; комбінацією з одного або більше з R10 або R7; Q1, Q2, Q3 і Q4 незалежно представляють N або CА представляє Н, С3-6циклоалкіл, Het або Аr; Ry, за умови, що не більш ніж один з Q1, Q2, Q3 і Q4 R7 представляє -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, є N; S(O)mOR', R' представляє Н, С1-6алкіл, Аr-С0-6алкіл або С3-S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -NO2 або тетра6циклоалкіл-С0-6алкіл; золіл; R" представляє R', -C(O)R' або -C(O)OR'; 8 кожний R незалежно представляє -OR', -NR'R", R"' представляє Н, С1-6алкіл, Аr-С0-6алкіл, Het-C0NR'SO2R', 6алкілу або С3-6циклоалкіл-С0-6алкіл, галоген, СF3, -NR'OR' або -OCR'2CO(O)R'; ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, R9 представляє -OR', -CN, -S (O)rR', -S(O)mNR'2, СН2N(Rf)2; C(O)OR', 5 75395 6 6. Застосування за пунктом 5, яке відрізняється Ry представляє Н, галоген, -ORg, -SRg, -CN, NRgRk, -NO2, -СF3, СF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg або тим, що сполукою є (S)-3-оксо-8-[3-(піридин-2CONRg2 або С1-6алкіл, необов'язково заміщений іламіно)-1-пропілокси]-2-(2,2,2-трифторетил)галогеном, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR'', -NO2, -СF3, 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепін-4-оцтова кисR'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg або -CONRg2; лота або ї фармацевтично прийнятна сіль. 7. Застосування за пунктом 5, яке відрізняється а дорівнює 0, 1 або 2; b дорівнює 0, 1 або 2; тим, що сполукою є (S)-8-[2-[6k дорівнює 0, 1 або 2; (метиламіно)піридин-2-іл]-1-етокси]-3-оксо-2-(2,2,2m дорівнює 1 або 2; трифторетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепінr дорівнює 0, 1 або 2; 4-оцтова кислота або її фармацевтично прийнятна s дорівнює 0, 1 або 2; сіль. u дорівнює 0 або 1 та 8. Застосування (S)-10,11-дигідро-3-[2-(5,6,7,8v дорівнює 0 або 1; тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)-1-етокси]-5Набо її фармацевтично прийнятної солі у виробницдибензо[a,d]циклогептен-10-оцтової кислоти або її тві лікарського препарату для пригнічення утвофармацевтично прийнятної солі у виробництві рення спайок. лікарського засобу для пригнічення утворення спайок. Даний винахід відноситься до використання антагоністів вітронектинових рецепторів для пригнічення утворення спайок. Передумови створення винаходу Інтегрини являють собою суперсімейство рецепторів клітинної адгезії, що зв'язують внутрішньоклітинні цитоскелетні елементи з екстраклітинними матриксними молекулами. Ці клітинні рецептори поверхневої адгезії включають ανβ3 (вітронектинові рецептори). Вітронектинові рецептори ανβ3 експресуються рядом клітин, включаючи ендотеліальні клітини, клітини гладких м'язів, остеокласти і пухлинні клітини, і таким чином, вони володіють рядом функцій. Рецептори ανβ3, що експресуються на мембрані клітин остеобластів, опосередковують адгезію остеокластів на кістковому матриксі, ключову стадію в процесі резорбції кістки. [Ross, et al., J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703]. Рецептори ανβ3, що експресуються на клітинах гладких м'язів людської аорти, опосередковують їхню міграцію на неоінтиму - процес, що може приводити до рестенозу після крізьшкірної коронарної ангіопластики. [Brown, et al., Cardivascular Res., 1994, 28, 1815]. Крім того, [Okada, et al., Am. J. Pathol., 1996, 149(1), 37], припускають, що ανβ3 відіграють роль у судинній інтеграції і реконструюванні після місцевої ішемії в області інфаркту. Несподівано було виявлено, що антагоністи вітронектинових рецепторів були б придатні для пригнічення виникнення адгезії. Зокрема, сполуки даного винаходу придатні для лікування післяопераційних спайок. Даний винахід представляє новий спосіб пригнічення утворення спайок у ссавця, зокрема, у людини, що включає введення суб'єкту, що потребує, ефективної кількості антагоніста вітронектинових рецепторів. Даний винахід представляє терапевтичний спосіб пригнічення утворення спайок і спосіб лікування післяопераційних спайок. За даним способом використовується група антагоністів, які були отримані і яким надана оцінка як ефективним антагоністам вітронектинових рецепторів. Приклади придатних антагоністів вітронектинових рецепторів включають, але не обмежуються цим, наступні: бензазепінові прості ефіри формули (І), що описані [в заявці РСТ №PCT/US97/18001, зареєстрованій 1 жовтня 1997, опублікованій як WO 98/14192 9 квітня 1998]: (I) де: 1 7 R є R , або А-С0-4алкіл, А-С2-4алкеніл, А-С24алкініл, А-С3-4оксоалкеніл, А-С3з-4oксоалкініл, АС1-4аміноалкіл, А-С3-4аміноалкеніл, А-С34аміноалкініл, необов'язково заміщений будь-якою доступною комбінацією з одного або більше з R10 або R7; А представляє Н, С3-6циклоалкіл, Het або Аr; R7 представляє -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, S(O)mOR', -S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -NO2 або тетразоліл; кожний R8 незалежно представляє -OR', NR'R", -NR'SO2R', -NR'OR' або -OCR'2CO (O) R'; R9 представляє -OR', -CN, -S(O)rR', -S(O)mNR'2, -C(O)OR', -C(O)NR'2 або -CO2R', R10 представляє Η, галоген, -OR11, -CN, NR'R11, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2R', -CONR'2, АС0-6алкіл-, А-С1-6оксоалкіл-, А-С2-6алкеніл-, А-С26алкініл-, А-С0-6алкілокси-, А-С0-6алкіламіно- або АС0-6алкіл-S(О) r-; R11 представляє R', -C(O)R', -C(O)NR'2, C(O)OR', -S(O)mR або -S(O)mNR'2; R2 представляє 7 або W представляє - (CHRg)a-U-(CHRg)b-; U відсутнє або представляє CO, CRg2, C(=CRg2), S (O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg2, CRg2CRg (ORk), C(O)CRg2, CRg2CO, CONRi, NRi-CO, OC(O), С(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg2, CRg2NRg, CRg2O, OCRg2, C=C або CRg=CRg; G представляє NRe, S або О; R9 представляє Η, С1-6алкіл, Het-C0-6алкіл, С37циклоалкіл-С0-6aлкіл або Аr-С0-6алкіл; Rk представляє Rg, -C(O)Rg або -C(O)ORf; Ri представляє Η, С1-6алкіл, Het-C0-6алкіл, С37циклоалкіл-С0-6алкіл, Аr-С0-6алкіл або С1-6алкіл, заміщений від однієї до трьох груп, вибраних з галогену, CN, NRg2, OR9, SRg, CO2Rg і CON(Rg)2; Rf представляє Η, С1-6алкіл або Аr-С0-6алкіл; Re представляє Н, С1-6алкіл, Аr-С0-6алкіл, HetC0-6алкіл, С3-7циклоалкіл-С0-6алкіл або (СН2)kCO2Rg; Rb і Rc незалежно вибрані з Н, С1-6алкілу, АrС0-6алкілу, Het-C0-6алкілу або С3-6циклоалкіл-С0f f f 6алкілу, галогену, CF3, OR , S(O)kR , COR , NO2, f f f b c N(R )2, CO(NR )2, CH2N(R )2 або R і R об'єднані разом з утворенням п'яти- або шестичленного ароматичного або неароматичного карбоциклічного або гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного до трьох замінників, вибраних з галогену, CF3, С1-6алкілу, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2 і CH2N(Rf)2 або метилендіокси; Q1, Q2, Q3 і Q4 незалежно представляють N або C-Ry, за умови, що не більш ніж один з Q1, Q2, Q3 і Q4 є N; R' представляє Н, С1-6алкіл, Ar-C0-6алкіл або С3-6циклоалкіл-С0-6алкіл; R" представляє R', -C(O)R' або -C(O)OR'; R" представляє Н, С1-6алкіл, Аr-С0-6алкіл, HetC0-6алкілу або С3-6циклоалкіл-С0-6алкіл, галоген, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2; Ry представляє Η, галоген, -ORg, -SRg, -CN, g k NR R , -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg або CONRg2 або С1-6алкіл, необов'язково заміщений галогеном, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg або -CONRg2; а дорівнює 0, 1 або 2; b дорівнює 0, 1 або 2; 75395 8 k дорівнює 0, 1 або 2; m дорівнює 1 або 2; r дорівнює 0, 1 або 2; s дорівнює 0, 1 або 2; u дорівнює 0 або 1; та ν дорівнює 0 або 1; або їх фармацевтично прийнятну сіль. Переважними сполуками формули (І) , використовуваними за способом даного винаходу, є (S)3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламіно)-1-пропілокси]-2(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2бензазепін-4-оцтова кислота та (S)-8-[2-[6(метиламіно)піридин-2-іл]-1-етокси]-З-оксо-2(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2бензазепін-4-оцтова кислота або їх фармацевтично прийнятні солі. Додаткові приклади антагоністів вітронектинових рецепторів, використовуваних у способі за даним винаходом, включають антагоністи, описані в наступних документах: [заявка РСТ №PCT/US95/08306, зареєстрована 29 червня 1995, опублікована як WO 96/00730 11 січня 1996; заявка РСТ №PCT/US95/08146, зареєстрована 29 червня 1995, опублікована як WO 96/00574 11 січня 1996; заявка РСТ №PCT/US96/11108, зареєстрована 28 червня 1996, опублікована як WO 97/001540 16 січня 1997; заявка РСТ №PCT/US96/20748, зареєстрована 20 грудня 1996, опублікована як WO 97/24119, 10 липня 1997; заявка РСТ №PCT/US96/20744, зареєстрована 20 грудня 1996, опублікована як WO 97/24122 10 липня 1997; заявка РСТ №PCT/US96/20327, зареєстрована 20 грудня 1996, опублікована як WO 97/24124 10 липня 1997; заявка РСТ №PCT/US98/00490, зареєстрована 8 січня 1998, опублікована як WO 98/30542 16 липня 1998; заявка РСТ №PCT/US98/19466, зареєстрована 18 вересня 1998, опублікована як WO 99/15508 1 квітня 1999, і заявка РСТ №PCT/US99/28662, зареєстрована 3 грудня 1999, опублікована як WO 00/33838 15 червня 2000]. Переважною сполукою [в заявці РСТ WO 00/33838] є (S)-10,11-дигідро-3-[2-(5,6,7,8тетрагідро-1,8-нафтирідин-2-іл)-1-етокси]-5Ндибензо[a,d]циклогептен-10-оцтова кислота. Ця сполука придатна для способу даного винаходу. Вищенаведений перелік антагоністів вітронектинових рецепторів для використання в способі даного винаходу був узятий з опублікованих патентних заявок. Посилання повинні бути зроблені на кожну патентну заявку в її повному описі, включаючи способи одержання описаних сполук, причому повний опис кожної патентної заявки включено сюди у вигляді посилання. Відповідно до даного винаходу було виявлено, що введення антагоніста вітронектинових рецепторів хворому, що оперується, придушує або знижує утворення післяопераційних спайок. Хірургічне втручання включає розріз тканин пацієнта, щоб здійснити лікування. Термін «адгезія», як він використаний тут, відноситься до спайки (склеювання), процесу злипання сполуки або двох поверхонь або частин. Повідомлялося, що розвиток спайок є головним джерелом післяопераційних ускладнень і смертності. При терапевтичному використанні для пригнічення утворення спайок антагоніст вітронектино 9 75395 10 вих рецепторів включається в стандартні фармавинна складати від приблизно 0,5 до приблизно цевтичні композиції. Його можна вводити перора20мг/кг. Для терапії гострого періоду переважне льно, парентерально, ректально, трансдермально парентеральне введення. Внутрішньовенне вли(крізь шкіру) або застосовувати місцево. вання пептиду в 5% розчині глюкози в воді або Фармацевтичні композиції з антагоністом вітнормальному фізіологічному розчині, або подібноронектинових рецепторів можуть бути виготовлені му препараті з придатними допоміжними речовиу вигляді розчинів або ліофілізованих порошків нами є найбільш ефективним, хоча також придатдля парентерального введення. З порошків мона внутрішньом'язова навантажувальна ін'єкція. жуть бути відтворені лікарські форми додаванням Звичайно доза для парентерального введення придатного розчинника або іншого фармацевтично буде складати від приблизно 0,01 до приблизно прийнятного носія перед використанням. Рідкий 100мг/кг; переважно, знаходиться між 0,1 і 20мг/кг. препарат може бути забуференим, ізотонічним Дані сполуки вводять від одного до чотирьох разів водним розчином. Прикладами придатних розчинна день при такому рівні, щоб досягти загальної ників є нормальний ізотонічний фізіологічний роздобової дози, рівної від приблизно 0,4 до приблизчин, стандартний 5% розчин глюкози або буферно 400мг/кг/добу. Точний рівень і спосіб, при яких ний розчин ацетату натрію або амонію. Такий уводять дані сполуки легко визначить кожний фапрепарат особливо придатний для парентеральхівець у даній галузі шляхом порівняння рівня реного введення, але може також використовуватися човини в крові з концентрацією, необхідною для для перорального введення або може міститися у того, щоб одержати терапевтичний ефект. відміреній дозі інгалятора або розпилювача для Ніяких неприйнятних токсикологічних ефектів вдихання. Може бути бажано додавати допоміжні не очікується, коли епросартан вводять відповідно речовини, такі як полівінілпіролідон, желатин, гіддо даного винаходу. роксицелюлоза, камедь акації, поліетиленгліколь, Матеріали і методи маніт, хлорид натрію або цитрат натрію. Сполуки даного винаходу випробовують на віАльтернативно, антагоніст вітронектинових домих моделях утворення спайок. Ці системи для рецепторів може бути інкапсульований, таблетоіспитів включають модель утворення спайок на ваний або перетворений у емульсію або сироп для бічній стінці кроликів, що описана [в Rogers, et al., перорального введення. Фармацевтично прийнятJ. Invest. Surg., 9: 388-391 (1996) і Rogers, et al., ні тверді або рідкі носії можуть бути додані для Fertility and Surgery, 69 (3): 403-408 (1998)]; модель поліпшення якості або стабілізації композиції або утворення спайок у пацюків, що описана [в Harris, для полегшення виготовлення композиції. Тверді et al., Surgery, 117: 663-669 (1995)]; і модель на носії включають крохмаль, лактозу, дигідрат сулькроликах, використовувану для вивчення запобіфату кальцію, білу глину, стеарат магнію або стегання спайок після лапароскопії. Також для випроаринову кислоту, тальк, пектин, камедь акації, агар бовування використання даних пригнічуючих вітабо желатин. Рідкі носії включають сироп, арахісоронектин сполук як інгібіторів утворення спайок ву олію, маслинову олію, фізіологічний розчин і можна використовувати модель на маткових рогах воду. Носій може також включати матеріал для кроликів. Деталі експериментів і результати з витривалого вивільнення, такий як гліцерилмоностекористанням даної моделі докладно описані нижарат або гліцерилдистеарат, окремо або з воском. че. Кількість твердого носія змінюється, але переважМЕТОДИКА но, буде знаходитися між приблизно 20мг і прибТварини: Новозеландські білі кролики, 2,4лизно 1г на дозований елемент. Фармацевтичні 2,7кг, були закуплені і витримані в карантині пропрепарати виготовляють, випливаючи звичайними тягом, щонайменше, 2 днів перед використанням. методами фармації, включаючи подрібнювання, Кроликів по випадковій вибірці розділяли на відпозмішування, гранулювання і пресування, коли невідну контрольну групу і групу, що одержує лікуобхідно, для таблеткових форм; або подрібнюванвання (див., схеми експериментів, нижче). Кролиня, змішування і заповнення для форм у вигляді ків утримували при циклі світло: темрява 12:12 з твердих желатинових капсул. Коли використовуїжею і водою, що доступні за бажанням. Кожна ється рідкий носій, препарат буде у формі сиропу, група, що одержує лікування, у всіх дослідженнях еліксиру, емульсії або водній або неводній суспенскладалася з 8-10 тварин. зії. Такий рідкий препарат можна вводити безпоМатеріали: Шовними матеріалами, що викорисередньо р.о. або заповнювати ним м'які желатистовували для того, щоб зашити черевну порожнові капсули. нину і шкіру, були 4-0 вікрилова нитка (Ethicon, Для ректального введення сполуки даного виSomerville, NJ). Сполука 1 являє собою (S)-3-оксонаходу можуть також бути поєднані з допоміжними 8-[3-(піридин-2-іламіно)-1-пропілокси]-2-(2,2,2речовинами, такими як олія какао, гліцерин, желатрифторетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-2-бензазепінтин або поліетиленгліколі, та формуватися у супо4-оцтову кислоту. зиторії. Модель спайок: Тварини, що одержували споДану сполуку вводять пацієнту або пероральлуку 1 або носій відповідно до плану експерименту но, або парентерально таким чином, щоб концент(нижче). Кролики, що одержували плацебо при рація була достатньою для того, щоб бути ефекхірургічному втручанні, одержували дві дози носія тивною. Фармацевтичну композицію, що містить перорально. Кроликам робили анестезію сумішшю дану сполуку, вводять перорально в дозі між при55мг/кг кетаміну гідрохлориду і 5мг/кг ромпуму близно 0,1 і приблизно 50мг/кг способом, який узвнутрішньом'язово. Після підготовки до стерильногоджується зі станом і особливостями пацієнта. го хірургічного втручання виконували лапаротомію Переважна доза для перорального прийому попо середній лінії. Маткові роги тимчасово виводи 11 75395 12 ли назовні і травмували шляхом вискоблювання Дві навантажувальні дози, рівні 60мг/кг сполусерозної поверхні за допомогою марлі доти, поки ки 1, отримували оперовані перорально перед не виникала крапкова кровотеча. Ішемію обох матхірургічним втручанням. Наприкінці цієї процедури кових рогів викликали шляхом припинення колатетварини одержували або нічого (хірургічний контрального кровопостачання. Залишкове кровопосроль), або 12мл плацебо (10% КМЦ), або одну з тачання маткових рогів відбувалося по висхідних двох доз (1мг/мл або 0,1мг/мол) сполуки 1 у місце гілках матково-вагінального кровопостачання міохірургічного ушкодження. метрію. Розріз м'язів і шкіри по середній лінії заВивчення місцевої доставки: за допомогою шивали. осмотичного міні-насоса - первісне оцінне досліЧерез 7 або 14 днів кроликів забивали та оцідження. Доза: 0,1 та 1,0мМ (10мкл/год. протягом 7 нювали, спайки на місці і за загальним станом днів). Сполуку 1 вводили локально на місце ушкокролика. Конкретно, визначали відсоток площі родження матки за допомогою мініосмотичного насогів, спаяних з різними органами. Крім того, оцінюса Альзета (Alzet). Поліетиленовий катетер (поліевали міцність спайок, використовуючи наступну тиленова трубка Clay Adams РЕ-60 БД 0,76мм систему: (0,030") НД 1,22мм (0,048")) вводили в черевну 0= спайки відсутні порожнину і пришивали до бічної стінки за допомо1= слабкі, спайки, що легко розсікаються гою 5-0 Ethilon відразу після ушкодження матки. 2= помірні спайки; не розсікаються, не ушкоПотім катетер приєднували до насоса і розріз м'яджують орган зів по середній лінії закривали навколо катетера. 3= щільні спайки; не розсікаються, ушкоджуНасос заповнювали 0,1 або 1,0мМ сполуки 1 (посють орган при видаленні тавляється зі швидкістю 10мкл/год. протягом 7 Загальну оцінку, в якій враховували усі вищеднів) і поміщали в підшкірний простір. Носій, виконаведені дані, застосовували до кожного кролика. ристаний для введення ліків, являв собою 8% цикВикористовували наступну систему оцінок: лодекстрин для високої дози і 0,8% для низької 0,5+ Легені, плівкові тазові спайки, що захопдози. Восьмивідсотковий циклодекстрин викорислюють тільки один орган, звичайно тільки 1 або 2 товували в мініннасосах, імплантованих контрольневеликі спайки. ним тваринам. Тварин забивали на 7 день для 1,0+ Легені, плівкові спайки, непротяжні, хоча оцінки спайок. злегка більш протяжні, чим при 0,5. Вивчення при пероральному введенні: Перед 1,5+ Спайки злегка більш щільні і більш прохірургічним втручанням кролики одержували дві тяжні, чим при оцінці 1. навантажувальні дози сполуки 1 (60мг/кг, 5мг/мл у 2,0+ Більш щільні спайки, небагато більш про0,1N NaOH) перорально за 24 і 48 годин перед тяжні, маткові роги звичайно мають спайки як з хірургічним утручанням. Безпосередньо перед кишечником, так і з сечовим міхуром. операцією кролики одержували одну додаткову 2,5+ Те ж, що і при 2, за винятком того, що дозу 60мг/кг. Потім тварини одержували 60мг/кг спайки звичайно є не плівковими в будь-якому сполуки 1 щодня до розкриття трупа на 14 день місці і більш протяжними. після хірургічного втручання на матці. Контрольні 3,0+ Більш щільні спайки, чим при 2, більш кролики одержували носій у тому ж режимі. протяжні, обидва роги спаяні з кишечником і сечоВивчення при пероральному прийомі і місцевим міхуром, можливий деякий рух матки. вому застосуванні: Дві навантажувальні дози спо3,5+ Те ж що і при 3, але спайки злегка більш луки 1 (60мг/кг, р/о) уводили перорально перед протяжні і більш щільні. операцією. Після операції вводили 12мл в'язкого 4,0+ Тверді спайки, обидва роги спаяні з кирозчину, що містить SB 267268 (1 або 0,1мг/мл у шечником і сечовим міхуром, неможливо рухати 10% КМЦ) на місце хірургічного втручання перед матку без розриву спайок. закриттям рани. Кролики, що одержували плацебо Кроликів оцінювали два незалежних спостеріпри хірургічному втручанні, одержували дві дози гачі, що не знали про попереднє лікування твариносія перорально з наступним уведенням 12мл ни. Якщо існувала розбіжність у відношенні оцінки, плацебо (10% КМЦ), на місце хірургічного втрущо дана по окремій тварині, давалася більш височання. Контролі хірургічного втручання не отримука оцінка. вали лікування перед операцією або після операСтатистичний аналіз: Міцність і загальні оцінки ції. Тварин забивали на 7 день і 14 день. аналізували за допомогою аналізу за порядком РЕЗУЛЬТАТИ: оцінки та аналізу розбіжності рядів оцінок. Площа ПРИКЛАД ДАНИХ, ПРЕДСТАВЛЕНИХ ПО ВИу відсотках рогів, зв'язаних з іншими органами, ВЧЕННЮ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕННЯ + ЗАпорівнювали за критерієм Стъюдента. СТОСУВАННЯ ГЕЛЮ СПОЛУКИ 1 Плани експериментів: 13 75395 14 Таблиця 1 Дані по контрольним тваринам, час розтину через 2 тижні % порушеного спайками рога Правий ріг Кишечник Сечовий міхур Сам ріг Лівий Кишечник Сечовий міхур 40(2) 10(1) 30(2) 30(2) 40(2) 10(1) 50(2) 40(2) 50(2) 50(2) 40(3) 50(2) 50(2) 40(3) 30(1) 70(1) 30(1) 30(1) 30(1) 70(1) 40(1) 50(2) 20(1) 40(1) 40(2) 30(1) 20(1) 40(2) 30(1) 40(1) 30(1) 30(2) 30(1) 40(1) 10(1) 30(1) 30(1) 40(1) 10(1) 30(1) 40(2) 30(1) 40(1) 50(1) 40(2) 30(1) 20(1) 30(1) 40(2) 50(2) 20(1) 30(1) 25,0±5,2 30,0±7,0 37,0±2,6 37,0±4,0 25,0±5,2 30,0±7,0 Лівий ріг Сам ріг Правий В цілому 50(3) 30(2) 3,5 30(2) 50(2) 3,0 50(2) 50(2) 3,5 30(1) 30(1) 3,0 50(2) 20(1) 2,5 40(1) 20(1) 2,5 30(1) 30(2) 3,0 50(1) 40(2) 2,5 40(1) 50(1) 3,0 60(1) 50(2) 3,0 43,0±3,4 37,0±4,0 66,5±2,8 Таблиця 2 Дані по контрольною твариною, що одержувала плацебо, час розтину через 2 тижні % порушеного спайками рога Правий ріг Кишечник Сечовий міхур Сам ріг Лівий Кишечник Сечовий міхур 30(2) 50(1) 40(2) 40(2) ЗО (2) 50(1) 30(1) 10(1) 40(2) 30(1) 30(1) 10(1) 30(1) 10(1) 30(1) 30(1) 20(1) 10(1) 20(1) 40(1) 40(1) 40(2) 40(1) 40(1) 50(1) 10(1) 30(1) 50(1) 30(1) 20(1) 30(1) 40 (2) 30(1) 20(1) 40(1) 10(1) 30(1) 40(1) 10(1) 30(1) 30(1) 40(1) 40(1) 40(1) 40(1) 17,0±5,8 27,0±5,6 20,0±5,6 32,0±2,9 17,0±5,8 27,0±5,6 Лівий ріг Сам ріг Правий В цілому 40(3) 40(2) 3,5 20(1) 30(1) 2,0 30(1) 1,5 20(1) 10(1) 1,5 40(2) 40(2) 3,0 30(1) 30(1) 2,0 10(1) 40(2) 2,5 10(1) 30(1) 2,0 40(1) 30(1) 1,5 40(1) 2,0 21,0±5,0 32,0±2,9 45,2±5,9 Таблиця 3 Дані по тваринах, що одержували лікування, 1мг/мл сполуки 1, час розтину через 2 тижні % порушеного спайками рога Правий ріг Кишечник Сечовий міхур Сам ріг 10(2) 10(1) 30(1) 40(1) 30(1) 10(1) 20(1) 30(2) 30(2) 10(1) 10(1) 10(1) 10(1) 20(1) 30(1) 13,0±4,0 4,0±2,2 13,0±5,0 Лівий 30(2) 20(1) 5,0±3,4 Кишечник 30(1) 30(2) 30(1) 10(1) 40(2) 30(1) 17,0±5,2 Сечовий міхур 20(2) 20(1) 4,0±2,7 Лівий ріг Сам ріг Правий 40(1) 30(1) 20(1) 30(2) 30(2) 10(1) 10(2) 20(1) 20(1) 20(1) 18,0±4,2 5,0±3,4 В цілому 0,5 2,0 1,0 1,0 2,5 1,0 1,0 1,5 1,0 1,5 21,2±5,5 15 75395 16 Таблиця 4 Дані по тваринах, що одержували лікування, 0,1мг/мл сполуки 1, час розтину через 2 тижні % порушеного спайками рога Правий ріг Кишечник Сечовий міхур Сам ріг Лівий Кишечник Сечовий міхур 20(1) 50(1) 30(2) 10(1) 20(1) 50(1) 40(1) 10(1) 30(1) 30(2) 10(1) 40(1) 30(1) 10(1) 30(2) 30(2) 10(1) 10(1) 10(1) 10(1) 10(1) 40(1) 10(1) 20(1) 20(1) 10(1) 40(1) 20(1) 40(1) 10(1) 20(1) 10(1) 10,0±4,2 9,0±4,8 16,0±5,0 21,0±4,8 10,0±4,2 7,0±5,0 Лівий ріг Сам ріг Правий В цілому 30(2) 10(1) 2,5 20(1) 40(1) 1,5 30(1) 30(2) 2,5 40(1) 30(1) 1,5 30(2) 30(2) 2,0 40(1) 2,0 20(1) 1,0 10(1) 0,5 20(1) 20(1) 1,5 20(1) 10(1) 1,0 22,0±3,6 21,0±4,8 30,2±6,2 Таблиця 5 Дані по контрольною твариною, час розтину через 1 тиждень % порушеного спайками рога Правий ріг Кишечник Сечовий міхур Сам ріг Лівий Кишечник Сечовий міхур 50(1) 30(1) 30(1) 40(1) 50(1) 30(1) 50(1) 30(2) 60(1) 50(1) 50(1) 30(2) 40(1) 20(1) 40(1) 50(1) 40(1) 20(1) 50(2) 10(1) 40(1) 30(2) 50(2) 10(1) 20(1) 30(1) 30(1) 40(1) 20(1) 30(1) 30(1) 40(2) 40(1) 40(1) 30(1) 40(2) 30(1) 40(1) 40(1) 40(1) 30(1) 40(1) 50(2) 30(1) 40(2) 50(2) 40(1) 50(1) 40(2) 40(1) 30(2) 30(1) 50(2) 40(2) 30(2) 30(1) 35,0±5,2 27,0±4,2 41,0±3,1 41,0±1,8 35,0±5,2 27,0±4,2 Лівий ріг Сам ріг Правий В цілому 30(1) 40(1) 3,0 60(1) 50(1) 3,5 40(1) 50(1) 3,0 30(2) 30(2) 3,5 40(2) 40(1) 3,0 40(1) 40(1) 3,0 30(1) 40(1) 2,5 50(1) 40(2) 3,0 50(1) 40(2) 3,0 50(2) 40(2) 3,0 42,0±3,3 41,0±1,8 69,1±2,1 Таблиця 6 Дані по контрольною твариною, що одержувала плацебо, час розтину через 1 тиждень % порушеного спайками рога Правий ріг Кишечник Сечовий міхур Сам ріг Лівий Кишечник Сечовий міхур 30(1) 40(1) 20(1) 30(1) 20(1) 30(1) 40(1) 30(1) 20(1) 30(1) 20(1) 30(1) 30(1) 40(1) 20(1) 30(1) 60(1) 30(1) 30(1) 60(1) 40(2) 30(1) 10(1) 40(2) 20(1) 10(1) 10(1) 20(1) 20(1) 10(1) 30(1) 30(1) 20(1) 40(2) 50(1) 20(1) 40(1) 20(1) 40(2) 30(2) 40(1) 20(1) 30(1) 10(1) 30(1) 20(1) 30(1) 10(1) 19,0±6,4 19,0±4,3 32,0±2,9 28,0±3,6 19,0±6,4 19,0±4,3 Лівий ріг Сам ріг Правий В цілому 40(1) 20(1) 2,0 40(1) 30(1) 2,5 20(1) 40(1) 2,0 30(1) 30(1) 3,0 50(1) 10(1) 2,5 30(1) 20(1) 2,0 30(1) 30(1) 1,5 40(2) 50(1) 2,5 30(2) 2,5 30(1) 20(1) 2,0 31,0±4,3 28,0±3,6 48,7±3,9 17 75395 18 Таблиця 7 Дані по тваринах, що одержувала лікування, 1мг/мл сполуки 1, час розтину через 1 тиждень % порушеного спайками рога Правий ріг Кишечник Сечовий міхур Сам ріг Лівий Кишечник Сечовий міхур 30(1) 40(1) 30(1) 10(1) 10(1) 30(1) 20(1) 30(1) 30(1) 30(1) 30(1) 30(1) 20(1) 20(1) 10(1) 20(1) 10(1) 10(1) 30(1) 20(1) 30(1) 30(1) 20(1) 10(1) 20(2) 20(1) 20(1) 10(1) 10(1) 20(1) 19,0±3,8 3,0±1,5 10,0±4,2 15,0±4,0 18,0±4,2 0,00±0,00 Лівий ріг Сам ріг Правий В цілому 40(1) 2,0 30(1) 1,5 30(1) 30(1) 1,5 20(1) 1,0 20(1) 20(1) 1,0 30(1) 0,5 30(1) 10(1) 1,5 30(1) 1,5 10(1) 20(2) 1,5 10(1) 1,0 18,0±4,7 15,0±4,0 21,3±3,9 Таблиця 8 Дані по тваринах, що одержувала лікування, 0,1мг/мл сполуки 1, час розтину через 2 тижні % порушеного спайками рога Правий ріг Кишечник Сечовий міхур Сам ріг Лівий Кишечник Сечовий міхур 10(1) 30(1) 20(1) 20(1) 20(1) 10(1) 10(1) 30(1) 40(1) 30(1) 30(1) 40(1) 30(1) 30(1) 10(1) 10(1) 30(1) 10(1) 10(1) 10(1) 10(1) 40(1) 10(1) 10(1) 30(1) 10(1) 30(1) 30(1) _ 30(1) 10(1) 20(1) 10(1) 10(1) 13,0±4,7 7,0±3,4 11,0±3,5 15,0±4,8 15,0±5,0 7,0±3,4 Лівий ріг Сам ріг Правий В цілому 40(1) 1,5 30(1) 20(1) 1,5 30(1) 1,0 30(1) 2,0 30(1) 10(1) 1,5 40(1) 1,5 50(1) 30(1) 2,0 20(1) 1,0 20(1) 0,5 30(1) 0,5 23,0±5,6 15,0±4,8 22,0±4,8 Таблиця 9 Група Контроль, 2 тижня Плацебо, 2 тижня 1мг/мл сполуки 1 0,1мг/мл сполуки 1 Контроль, 1 тиждень Плацебо, 1 тиждень 1мг/мл сполуки 1 0,1мг/мл сполуки 1 Узагальнення даних з появі\и спайок # ділянки без спайок 8 17 45 31 4 13 36 34 Повинно бути зрозуміло, що даний винахід не обмежується ілюстративним здійсненням, представленим вище, і права зберігаються у відношенні ілюстративного втілення і всіх модифікацій, що входять в обсяг наступної формули винаходу. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева % ділянок без спайок 10,0 21,25 56,25 38,75 5,0 16,25 45,0 42,5 Різні посилання на журнали, патенти й інші публікації, що процитовані тут, представляють стан даної галузі технології і включені сюди у вигляді посилання, як наведені повністю. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601