Композиція для лікування інфекцій у великої рогатої худоби та свиней

1. Композиція для лікування мікробної інфекції у тварини, що містить a) сполуку Формули І: C2 2 (19) 1 3 81676 4 діетилізосорбід, воду, етанол, ізопропанол, 1,2пропандіол, гліцерин, триетилцитрат, бензиловий спирт, диметилізосорбід і гликоль. 18. Композиція за п. 1, яка додатково містить стабілізатор. 19. Композиція за п. 18, у якій стабілізатором є лимонна кислота. 20. Композиція за п. 1, у якій композиція має в'язкість меншу за близько 125 сантипуаз. 21. Композиція за п. 1, яка додатково містить флуніксин. 22. Композиція за п. 1, яка додатково містить інгібітор циклооксигенази-2. 23. Композиція за п. 1, яка додатково містить авермектин. 24. Застосування композиції за пп. 1-23 для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування мікробної інфекції у тварини. Винахід стосується композицій та способів лікування бактеріальних інфекцій у тварин. Більш конкретно, винахід стосується композиції, яка містить антибіотик для лікування бактеріальних інфекцій у тварин, таких як велика рогата худоба, вівці та свині. Всі посилання, що сюди включені, приводяться тут у всій своїй повноті. Широке розповсюдження інфекції серед великої рогатої худоби або інших тварин в загоні для відгодівлі, змішування телят і іншої худоби з різних джерел призводить до виникнення у телят і інших тварин патогенних інфекцій, до яких не розвинутий імунітет. Стрес від транспортування і зміна дієти ослаблює імунні реакції у телят і інших тварин. На додачу, погана погода восени, коли телята і інша худоба, зазвичай, переводиться з пасовиськ до загонів для відгодівлі, також збільшує ризик захворювання. Разом, ці обставини призводять до збільшення випадків респіраторних захворювань у великої рогатої худоби або інших тварин, коли вони вперше прибувають до загону для відгодівлі і незабаром після цього. Для зменшення поширення і складність протікання респіраторного захворювання в загоні великої рогатої худоби і іншого скота, стало звичним негайно по прибутті в загін призначати протимікробні лікарські засоби телятам ι іншим тваринам, що там утримуються. Без використання протимікробних препаратів, респіраторне захворювання корів (РЗК), яке завдяки багатофакторній етіології часто називають "комплексом респіраторних захворювань великої рогатої худоби" є однією з основних причин економічних втрат при вирощуванні великої рогатої худоби в усьому світі. Надмірний падіж, знижений приріст ваги і ви трати на лікування і попередження лягають тяжким тягарем на цю галузь. Розмір збитків від падіжу внаслідок респіраторних захворювань відрізняється у різних країнах світу. За оцінками втрати від падіжу в США сягають до $1 мільярда щорічно.Збитки в різних Європейських країнах становлять від 75$ до 120$ мільйонів. У великої рогатої худоби з клінічним або субклінічним РЗК не спостерігається такого приросту ваги й надоїв, як у здорових тварин. У великої рогатої худоби м'ясних порід, що страждає на РЗК, менший приріст ваги, знижена ефективність використання корму і після забою часто ви ходять туші гіршої якості, [Perino L. J., Apley M., Bo vine Resparatory Disease, у Current Veterinary Therapy 4 (Food Animal Practice), 4th ed. 446-455 (Howard J. L, Smith R. Α., eds., 1999)]. Для великої рогатої худоби з субклінічними інфекціями спостерігається позитивна кореляція між легеневими захворюваннями, виявленими після забою, і зниженим приростом ваги, [Whittem Τ. Ε. et al., J. Am. Vet. Med. Assoc, 209: 814-818 (1996)]. На додаток до виробничих збитків, обумовлених смертністю і захворюваннями, значні витрати пов'язані з лікуванням РЗК, що обумовлене вартістю різних терапевтичних препаратів і зусиль необхідних для введення цих препаратів, разом з додатковими витратами на ізолювання і обстеження цих тварин. Передбачається, що патогенез РЗК є наслідком взаємодії стресів, пов'язаних з навколишнім середовищем, і фізіологічних навантажень, викликаних збудниками інфекцій, такими як Mannheimia (Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocida і Haemophilus somnu, які розглядають як частину нормальної флори верхніх дихальних шляхів великої рогатої худоби. Коли фактори навколишнього середовища і фізіологічні навантаження зменшують природну стійкість і пригнічують механізми захисту легенів, ці організми розмножуються і засівають нижні дихальні шляхи. Крім того, різні віруси великої рогатої' худоби, такі як вірус інфекційного ринотрахеїту корів (IBRV), вірус інфекційної діареї корів (BVDV), синцитіальний респіраторний вірус корів (BRSV) і вірус парагрипу З (РІ-3) відомі, як такі, що проявляють імуносупресивну дію на легені. Аналогічно, респіраторне захворювання свиней (РЗС) також має багатофункціональну етіологію. Бактеріальні інфекції викликані P. multocida, Η. parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis і Mycoplasma sp. можуть викликати респіраторні захворювання у свиней, і таким чином спричиняти значні збитки. Стреси, такі як скупчення, змішування і переміщення свиней, так само як і короткочасні вірусні інфекції, можуть сприяти посиленню захворювання. Будь-який з перелічених патогенних мікроорганізмів, що, можливо, викликають РЗК або РЗС, можуть стимулюва ти поширення запальних процесів у легенях, обумовлених виділенням різних токсинів, які стимулюють вивільнення різних цитокінів, які активують запальний процес, що призводить до загибелі або хворобливості. М. haemolytica, який вважають найбільш вірулентним 5 81676 з цих організмів, також продукує лейкотоксин, який інгібує лейкоцитарний фагоцитоз, що додатково підсилює здатність збудника поширюватись на нижні дихальні шляхи. Цей процес часто призводить до бактеріальної бронхопневмонії. Ушкодження тканин хазяїна, викликане інвазійними патогенними мікроорганізмами, відбувається, коли нейтрофіли, легеневі альвеолярні макрофаги і природні клітини-вбивці руйнують інфіковані клітки. При ушкодженні клітинних мембран виділяється арахідонова кислота. Арахідонова кислота є субстратом для утворення різних простагландинів та інших ейкозаноідів. Вивільнення цих біологічно активних речовин є критичним для розвитку запальної реакції, що і призводить до ушкоджень легенів, [Mosier D. Α., Vet. Clin. North Am. Food Animal Prac, 13: 483-493 (1997)]. Звичайне лікування РЗК має бути спрямованим на досягнення наступних цілей: 1. Контролювання інфекції - Тварини, в яких інфекційний процес зупинений на початковій стадії, потребують повторного лікування значно менше [див. Аріеу М. D. & Fajt V. R., Vet. Clin. North Am. Food Anim. Prac, 14: 291-313 (1998)]. Вибір відповідної протимікробної сполуки повинен грунтуватись на чутливості інфікованого організму до впливу протимікробних препаратів в дихальних шляха х, легкості введення, можливості пошкодженої тканини в місці введення і режимі дозування, що мінімізує біль і стрес зв'язані з лікуванням. 2. Зменшення ушкодження легенів - 3 посиленням запалення і подальшого ушкодження легенів, збільшується можливість повторного лікування і знижується швидкість приросту ваги. [Lekeux P., Bovine Practitioner, 29: 71-75 (1995); Scott P. R., J. Dairy Sci., 76 (2): 414-420 (1993)]. 3. Зменшення пірексії (лихоманки) - Боротьба з інфекцією і зменшення запалення буде зменшувати гіпертермію (жар), що таким чином збільшує ймовірність потенційного одужання. Почуття покращується, що супроводжується зменшенням пірексії також може покращити прийом поживних речовин завдяки усуненню втрати апетиту, обумовленої захворюванням і пірексією. Протягом багатьох років основою лікування РЗК була протимікробна терапія. На сьогодні для лікування РЗК існує велика кількість ефективних протимікробних препаратів. НУФЛОР®- композиція для ін'єкцій антибіотика широкого спектру дії флорфеніколу, що є одним з основних антибіотиків, який застосовують в усьому світі. НУФЛОР® можна вводити підшкірно або внутрішньом'язово. Його призначають для лікування і боротьби з РЗК, викликаним М. haemolytica, P. multocida і Η. Somnus, а також і для попередження виникнення респіраторного захворювання у великої рогатої худоби з високим ризиком розвитку РЗК, обумовленого цими бактеріями НУФЛОР® також призначають для лікування міжпальцевої флегмони корів (гноїння копит, гострого міжпальцевого некробацильозу, інфекційного 6 пододерматиту), викликаного Fusobacterium necrophorum і Bacteroides melaninogenicus. У зв'язку з цим існує потреба в зручних для введення стабільних композиціях, які можуть використовува тися для боротьби з інфекціями, пов'язаними з респіраторним захворюванням великої рогатої худоби, та іншими інфекційними захворюваннями та для їхнього попередження Короткий опис малюнків На фіг.1 представлена залежність концентрації флорфеніколу в плазмі від часу для 6 голів великої рогатої худоби після підшкірного введення розчину флорфеніколу при дозі, що складає 40 мг/кг маси тіла. На фіг.2 представлена залежність концентрації флорфеніколу в плазмі від часу для 6 голів великої рогатої худоби після підшкірного введення розчину флорфеніколу при дозі, що складає 40 мг/кг маси тіла. Короткий опис винаходу Даний винахід задовольняє потребу у зручному для введення стабільному протимікробному продукті за допомогою вдосконалених композицій та способів лікування респіраторного захворювання, бактеріальної інфекції й інших інфекцій великої рогатої худоби й інших тварин. Даний винахід також відноситься до композиції, призначеної для лікування мікробної інфекції у тварини, що включає а) сполуку Формули І: в якій R є членом, що вибирають з групи, яка містить метил або етил або його галогеноване похідне, дигалогендейтерометил, 1-галоген-1дейтероетил, 1,2-дигалоген-1-дейтероетил, азидометил і метилсульфонілметил; кожен з X і X' є членом, що незалежно вибирають з групи, яка містить NO2 SO2Ri, SOR 1 SR1, SONH2, SO 2NH2, SONHR1 SO2NHR1 COR1 OR1 R1, CN, галоген, водень, феніл і феніл моно-, ди- або тризаміщений галогеном, NO2, R 1 PO 2R1, CONHR1 NHR1 NR1R2, CONR1R2 ОСOR1 або OR1, де кожен з R1 і R2 незалежно вибирають з групи, яка містить метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил і феніл; і Ζ є водень або ацильна група вуглеводневокарбонової кислоти, що має до 16 атомів вуглецю, або ацильна групи аміновуглеводневокарбонової кислоти, що має до 12 атомів вуглецю; і фармацевтично прийнятні солі згаданих ацильних гр уп; і 7 81676 b) щонайменше один носій, обраний із групи, що включає триацетин, диметилацетамід, 2піролідон та їх комбінації. Також розкрито спосіб лікування респіраторного захворювання великої рогатої худоби у тварини, яка потребує такого лікування, що включає стадію підшкірного введення терапевтично ефективної кількості композиції, зазначеної вище, при якому з часом після підшкірного введення розчину флор феніколу в дозі, що складає 40мг/кг маси тіла, концентрація флорфеніколу в плазмі складає від приблизно 5000 до приблизно 7000нг/мл, і при якому середній час для досягнення пікової концентрації складає від близько 3 до близько 6 год. Також розкритий спосіб лікування респіраторного захворювання великої рогатої худоби у тварини, яка потребує такого лікування, що включає стадію підшкірного введення терапевтично ефективної кількості композиції, зазначеної вище, при якому з часом після підшкірного введення розчину флор феніколу в дозі, що складає 40мг/кг маси тіла, концентрація флорфеніколу в плазмі складає від близько 3400 до близько 5000нг/мл, і при якому середній час для досягнення пікової концентрації складає від близько 1 до близько 9 год. Винахід забезпечує нові композиції для лікування інфекційних захворювань, таких як респіраторне захворювання корів у великої рогатої худоби. Ці композиції є рецептурами, що містять деякі антибактеріальні лікарські засоби, такі як флорфенікол, тіамфенікол, хлорамфенікол у комбінації з особливими і новими носіями і системами носіїв. Наступні терміни повинні розумітись як такі, що відомі спеціалісту в цій галузі."Ацил" означає Н-С(О)-, алкіл-С(О)-, алкеніл-С(О)-, алкініл-С(О)-, циклоалкіл-С(О)-, циклоалкеніл-С(О)або циклоалкініл-С(О)-, де різні групи є такими як було описано раніше. З'єднання з основним замісником здійснюється через карбоніл. Переважні ацили містять нижчий алкіл. Необмежуючими прикладами придатних ацильних груп є форміл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноіл, бутаноїл і циклогексаноїл. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу груп у, яка може бути розгалуженою або нерозгалуженою, що містить від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю в ланцюзі. Переважні алкільні групи містять від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю в ланцюзі. Більш переважні алкільні групи містять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю в ланцюзі. Розгалужений означає, що одна або більша кількість нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, є приєднаними до лінійного алкільного ланцюга. "Нижчий алкіл" означає групу, що містить від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю в ланцюзі, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим. Термін "заміщений алкіл" означає, що алкільна група може бути заміщеною одним або більшою кількістю замісників, які можуть бути однаковими або різними. 8 "Арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить від 6 до приблизно 14 атомів вуглецю, переважно від приблизно 6 до приблизно 10 атомів вуглецю. Арильна група може бути необов'язково заміщена одним або більшою кількістю "замісників кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними, і є такими як визначено тут. "Алкокси" означає алкіл-О-групу, в якій алкільна група є такою як описано раніше. Необмежуючими прикладами придатних алкоксигруп є метокси, етокси, ізопропокси і нбутокси. З'єднання з основним замісником здійснюється через етерний кисень. "Азидо" стосується N3 групи. "Гало" і "галогено" означає фтор, хлор, бром або йод. Переважним є фтор, хлор або бром, і більш переважним є фтор і хлор. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод Переважним є фтор, хлор або бром, і більш переважним є фтор і хлор. "Галоалкіл" і "галогеналкіл" означає алкільну груп у, як визначено вище, де один або більша кількість атомів водню на алкілі є заміненою галогеном визначеним вище. "Замісник кільцевої системи" означає замісник приєднаний до ароматичної або неароматичної кільцевої системи, який, наприклад, замінює доступний водень на кільцевій системі. Замісники кільцевої системи можуть бути однаковими або різними. Термін "необов'язково заміщений" означає необов'язкове заміщення специфічними групами, радикалами або замісниками. Термін "композиція" призначений для охоплення продукту, що містить специфічні інгредієнти в специфічних кількостях, також як і будь-який продукт одержуваний безпосереднім або небезпосереднім комбінуванням певних інгредієнтів в певних кількостях. "Ефективна кількість" є дозою необхідною для полегшення конкретних симптомів інфекції або захворювання або для захисту тварини від інфекцій, зараження або хвороб. Термін "корова" стосується тварин виду Bos, таких як велика рогата худоба. Термін "пусторогі жуйні тварини" стосується тварин з родини Bovidae, яка включає копитних, пусторогих жуйних, таких як велика рогата худоба, вівці, кози, буйволи, рогата худоба і т.і.. Як тут використовується, термін "свині" стосується тварин родини Suidae, яка включає свиней, хряків, бородовочників і т.і. Фторвмісні аналоги хлорамфеніколових і тіамфеніколових антибіотиків проявляють антибіотичну активність, до організмів чутливи х до хлорамфеніколу і тіамфеніколову, так і стійких до згаданих антибіотиків. Див. Schafer, Т. W. et al., "Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biological Properties," у CURRENT CHEMOTHERAPY ANDINFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11 th ICC AND THE 19th ICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980, 444-446. Приклади таких сполук і способи їх 9 81676 одержання описуються і заявляються в [патенті США № 4,235,892]. Медики стають все більше зацікавленими у перенесенні бактеріальної стійкості на людей, коли антибіотики, що використовуються при лікуванні людей, вводяться великій рогатій худобі. Оскільки антибіотики хлорамфеніколової групи зараз рідко використовуються для лікування людей, їх похідні є особливо прийнятними для ветеринарного використання. Особливий інтерес викликають 3фтор, 3-дезоксипохідні. Композиції представленого винаходу містять принаймні один антибіотик Формули І: в якій R є членом, що вибирають з групи, яка містить метил або етил або його галогеноване похідне, дигалогендейтерометил, 1-галоген-1дейтероетил, 1,2-дигалоген-1-дейтероетил, азидометил і метилсульфонілметил; кожен з X і X' є членом, що незалежно вибирають з групи, яка містить NO2, SO2R1, SOR1 SR1 SONH2, SO2NH2 , SONHR 1 SO2NHRL COR1 OR1 R1 CN, галоген, водень, феніл і феніл моно-, диабо тризаміщений галогеном, NO2, R1 , PO 2R1, CONHR1 NHR1, NR1R2, CONR1R2, OCOR1 або OR1 де кожен з R1 і R2 незалежно вибирають з групи, яка містить метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил і феніл; і Ζ є водень або ацильна група вуглеводневокарбонової кислоти (переважно, вуглеводневодикарбонової кислоти), що має до 16 атомів вуглецю або ацильна групи аміновуглеводневокарбонової кислоти, що має до 12 атомів вуглецю; і фармацевтично прийнятні солі згаданих ацильних гр уп. Під галогенованими групами розуміють для замісника R у Формулі І моно-, ди- і три-фтор, моно-, ди- і трихлор-, моно- і дибром-, і йодметильні групи, також як і моно- і ди-фтор-, моно- і дихлор-, моно- і дибром-, і йодетильні групи, де галогенові замісники переважно розташовані на альфа вуглеці по відношенню до карбонільної групи. Також включеними є змішані дигалогеналкільні групи, в яких галогени переважно зв'язані з альфа-вуглецем карбонільних груп, наприклад, груп, таких як фтор хлор-, фторбром- і хлорбромметил і -етил, також як тригалогенметильні групи, такі як дихлорфтор- і д и фторхл орметил. Також включеними в сполуки Формули І є естерні похідні, наприклад, 1вуглеводневікарбоксилати Формули І, де Ζ є 10 ацильною групою вуглеводневокарбонової кислоти, що має до 16 атомів вуглецю, що може бути насиченою, ненасиченою, нерозгалуженою або розгалуженою, аліфатичною, циклічною, циклічно-аліфатичною, ароматичною, арилаліфатичною або алкіл-ароматичною і може бути заміщеною гідрокси, алкокси, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, карбоксилом, NO2, NHR1 NR1R2, SR1, SOR1, або галогеном, де R1 і R2 є такими як визначено вище. Проліки і сольвати сполук винаходу також тут розглядаються. Термін "пролікарська форма", як тут використовується, означає сполуку, що є попередником лікарські форми, і яка після введення суб'єктові зазнає хімічного перетворення під дією метаболічних або хімічних процесів даючи сполуку формули І або її сіль і/або сольват. Огляд проліків приводиться в [Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press], обидві з яких включені сюди як посилання. "Сольват" означає фізичний асоціат сполуки цього винаходу з однією або більше молекулами розчинника. Цей фізичний асоціат включає змінну ступінь іонного і ковалентного зв'язування, включаючи водневе зв'язування. В деяких випадках сольват може бути виділений, наприклад коли один або більше молекул розчинника є включеними в кристалічну гратку кристалічної твердої речовини. "Сольват" охоплює і фазу розчину і сольвати, що виділяються. Не обмежуючими прикладами придатних сольватів є етаноляти, метаноляти і їм подібні. "Гідрат" є сольватом, в якому молекулою розчинника є Н2О. Іншими антибактеріально активними похідними естерів Формули І є сполуки, в яких Ζ є ацильною групою амінокислоти, що містить до 12 атомів вуглецю, що може бути насиченою, ненасиченою, нерозгалуженою, розгалуженою або циклічною, що може містити ароматичну групу і що може бути заміщеною гідроксигрупами. Переважними похідними естерів є сполуки, що є похідними диосновних вуглеводневих карбоксилатів, наприклад, естери 1-сукцинату і 1пальмітату, які забезпечують водорозчинність фармацевтично прийнятним катіонним солям, наприклад, натрієвим або калієвим солям, також як і солям з аміном, наприклад, триметиламіном. Також переважними є похідні естерів амінокислот, які забезпечують водорозчинність фармацевтично прийнятним кислотно-адитивним солям з мінеральними або органічними кислотами, наприклад, хлорводневою або сірчаною кислотою, або бурштиновою кислотою. Термін "фармацевтично прийнятні солі", таким чином включає солі, в яких кислотний водень в диосновному естері вугле водневого карбоксилату цього винаходу замінений катіоном (наприклад, О(трео)-1-п-нітрофеніл-2- дихлорацетамідо-3-фтор1-пропілгемі-сукцинат натрію), також як і солі, в яких кислотний водень утворює кислотно-адитивну сіль з аміном (наприклад, О-(трео)-1-п-нітрофеніл 11 81676 2- дихлорацетамідо-3-фтор-1-пропілгемі-сукцинат N-триметиламіну). Також включені кислотноадитивні солі одержані з мінеральних або органічних кислот і аміну амінокислотних естерів сполук Формули І (наприклад, Р-(трео)-1 -пнітрофеніл-2дихлорацетамідо-3-фтор-1 пропілгліцинату гідрохлорид). Фармацевтично прийнятними катіонними солями диосновних вуглевоводневокарбоксилатних естерів Формули І є солі лужних і лужноземельних металів (наприклад, натрію, калію, кальцію, алюмінію) і солі з аміном, таким як триалкіламіни, прокаїн, дибензиламін, N-бензил-бета-фенетиламін, Ν,Ν'дибензил-етилендіамін, N(нижчий)алкілпіперидини (наприклад, Nетилпіперидин) і N-метилглюкамін. Переважно, R є галогенованим похідним метилу або етилу, Ζ є водень, X є феніл, COR1 або SO2R1, R1 є метил, і X' є водень. Більш переважно, R є СНСІ2 або CHF2. Переважним антибіотиком є флорфенікол, (О(трео)-1-п-метилсульфонілфеніл-2дихлорацетамідо-3-фтор-1-пропанол). Іншим переважним антибіотиком є D-(Tpeo)-1-nметилрульфонілфеніл-2-дифторацетамідо-3-фтор1-пропанол. Способи одержання цих переважних антибіотиків і проміжних сполук корисних при їх одержанні описуються в [патентах US 4,311,857; 4,582,918; 4,973,750; 4,876,352; 5,227,494; 4,743,700; 5,567,844; 5,105,009; 5,382,673; 5,352,832 і 5,663,361]. Іншим переважним антибіотиком є Тіамфенікол. Концентрація флорфеніколу або іншого антибіотика типово складає від приблизно 10% до приблизно 50% в/о, з переважним рівнем від приблизно 30% до приблизно 40% в/о, навіть більш переважним є, принаймні, приблизно 30% в/о або 40% в/о. Переважним для застосування в даному винаході носієм є триацетин. Триацетин також відомий під назвами 1,2,3-пропантриолтриацетат, гліцерилтриацетат і 1,2,3-пропантриіловий естер оцтової кислоти. Триацетин, зокрема, випускає компанія Eastman Chemical. Якщо носієм є триацетин, то він може знаходитись у концентрації, що складає від близько 25 до близько 90%, переважно - щонайменше близько 30%. Альтернативно можна застосовувати триетилцитрат. Передбачається, що в триацетині розчиняється від близько 0 до близько 5% флорфеніколу. Переважним є застосування триацетину в комбінації з 2-піролідоном, що є спільним носієм або розчинником. Якщо 2піролідон присутній у якості спільного носія або розчинника, він може міститись в концентрації від близько 0 до близько 70%, переважно - близько 30% в/о. Переважним для застосування в даному винаході носієм є диметилацетамід, також відомий під назвами Ν,Ν'-диметилацетамід, диметиламід оцтової кислоти і DMAC. Диметилацетамід випускає компанія BASF Corporation. Якщо носієм є диметилацетамід, то він може міститись в концентрації від близько 0 до близько 70%, переважно -щонайменше близько ЗО% в/о. 12 Іншими складовими композицій, відповідно до даного винаходу, може бути фармацевтично прийнятний носій, який включає щонайменше один розчинник, носій або розріджувач. Фармацевтично прийнятний носій, зазвичай, складає від близько 0 до близько 80% композиції, переважно - від близько 10 до близько 30%, більш переважно близько 30%. Відповідно в композиціях відповідно доданого винаходу, що містять флорфенікол або аналогічні антибіотики, переважними для застосування є наповнювачі (або комбінації таких наповнювачів). Переважно, якщо такий розчинник міститься в кількості від близько 0 до близько 75мас.% від маси композиції. Більш переважно, якщо такий розчинник міститься у кількості від близько 10 до близько 35мас.% від маси композиції. Інші фармацевтично прийнятні розчинники можуть бути присутні в рецептурах представленого винаходу. Придатними альтернативними розчинниками є, наприклад, гліцерилформаль, диметилформамід, N-метил-2піролідон, пропіленгліколь, поліетиленгліколь (ПЕГ), диетилізосорбід, вода, етанол, ізопропанол, 1,2-пропандіол, гліцерин, бензиловий спирт, диметилізосорбід, етери гліколя та подібні. Додавання одного або більшої кількості таких додаткових розчинників може бути бажаним для зменшення в'язкості рецептури для забезпечення продукту придатного для впорскування через шприць. Прикладами розчинників особливо корисних для регулювання в'язкості рецептур представленого винаходу є вода, етанол, ізопропанол, пропіленгліколь, диметилізосорбід і етиллактат, та їх комбінації. За бажанням до представленої композиції можуть бути необов'язково додані й інші інертні інгредієнти. Такими інгредієнтами є консерванти, хелато утворюючі препарати, антиоксиданти і стабілізатори. Прикладами консервантів є метил п-гідроксибензоат (метилпарабен) і пропіл пгідроксибензоат (пропілпарабен). Прикладами хелато утворюючи х препаратів є едетеат натрію. Прикладами антиоксидантів є бутильований гідроксианізол і монотіогліцерин натрію. Переважні стабілізатори для використання в даному винаході включають, наприклад, лимонну кислоту у концентрації близько 5% або менше, і монотіогліцерин у концентрації від близько 0,1 до 2% в/о. Інші підходящі стабілізатори, включають, наприклад, триетилцитрат, USP, NF, оцтову кислоту, крижану оцтову кислоту, фумарову кислоту, хлорводневу кислоту, розведену хлорводневу кислоту, яблучн у кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, розведену фосфорну кислоту, сірчану кислоту і винну кислоту. Переважно, щоб рН композиції був кислим. Також композиції відповідно до даного винаходу переважно є такими, що самоконсервуються. Слід розуміти, що з композиціями відповідно до даного винаходу можна комбінувати інші активні інгредієнти. Такі інгредієнти можуть включати, наприклад, протизапальні засоби, такі як кортикостероїди, нестероїдні протизапальні засоби, такі як флуніксин, інгібітори 13 81676 циклооксигенази та інші анальгетики, протипаразитні сполуки, такі як, наприклад, авермектинові сполуки, такі як івермектин, дорамектин, мілбеміцин, селамектин, емамектин, еприномектин і моксидектин, та/або при необхідності флукіцид. Також може виявитися переважним застосування другого антибіотика в композиції. Переважні антибіотики можуть включати тетрацикліни. Особливо переважними є хлортетрациклін і окситетрациклін. Інші переважні додаткові антибіотики включають β-лактами, такі як пеніциліни, цефалоспоріни, наприклад, пеніцилін, амоксіцилін і комбінацію амоксіциліну з клавулановою кислотою або іншими інгібіторами бета-лактамази, цефтіофур, це фквіном та ін. Переважні антибіотики також включають фтор хінолони, такі як, наприклад, енрофлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, орбіфлоксацин і марбофлоксацин, і макролідні антибіотики, такі як тилмікозин, тулатроміцин, еритроміцин, азитроміцин і їхні фармацевтично прийнятні солі та подібні. Альтернативно, можна застосовувати регулятори росту комах у комбінації з композиціями відповідно до даного винаходу. Для одержання композиції відповідно до представленого винаходу, розчинник(и) або частину розчиннику(ів) додають до ємності для змішування, після чого додають інші наповнювачі і активні речовини. Суміш перемішують до розчинення всіх твердих речовин. Розчинником додатково доводять композицію до кінцевого об'єму, якщо це необхідно. Добавки, такі як наведені вище, також можна вносити в ємність і змішати з композицією (порядок додавання не є критичним). Композиції згідно з представленим винаходом зазвичай вводять великій рогатій худобі в кількості від приблизно 1мг до приблизно 100мг антибактеріального препарату на кілограм ваги тіла. Переважно композиції представленого винаходу будуть вводитись великій рогатій худобі в кількості від приблизно 20мг до приблизно 50мг антибактеріального препарату на кілограм ваги тіла. Більш переважно, доза складатиме від приблизно 40мг/кг антибактеріального препарату, який вводять однократно підшкірно. Композиції згідно з представленим винаходом будуть зазвичай вводитись свині в дозі від 15мг до приблизно 100мг антибактеріального препарату на кілограм ваги тіла. Переважно, композиції представленого винаходу будуть вводитись свині в дозі від приблизно 20мг до приблизно 50мг антибактеріального препарату на кілограм ваги тіла. Композиції можна вводити один раз на день або у вигляді розподілених доз. Часто буде достатньо однієї дози для лікування інфекції. В деяких випадках другу дозу вводять через 48 годин після введення першої дози і цього буде достатньо для лікування тварини. Точна доза буде залежати від стану і складності інфекції, сприйняття композиції інфікованим організмом і індивідуальних характеристик тварини, що лікується, що буде зрозуміло для середнього спеціаліста в цій галузі. 14 Композиції' згідно з представленим винаходом є особливо корисними для великої рогатої худоби і інших жуйних тварин, свиней і інших великих ссавців. Окрім лікування респіраторного захворювання корів, композиції відповідно до цього винаходу також придатні для лікування інфекційних захворювань пов'язаних з запаленням, таких як респіраторне захворювання свиней, гноїння копит, гострий мастит, гострий епідемічний кон'юкгивіт (інфекційний кератокон'юнктивіт), гостра пневмонія, метрит і ентерит. Режим дозування для лікування таких захворювань буде таким як описано вище. Мастит є комплексним захворюванням, що зустрічається у лактуючи х самиць і є особливо важливим з економічної точки зору у молочних корів і кіз. Цей стан може бути пов'язаний з декількома патогенними мікроорганізмами, включаючи Staphylococcus aureus, E. coli і Streptococcus. Гострі форми маститу виникають раптово, вим'я збільшується, є гарячим на дотик і м'яким; зазвичай уражені тварини в ураженої тварини спостерігається жар. Якщо його швидко не вилікувати, то пошкодження може стати необоротним і вироблення молока зменшиться або припиниться. Гострий епідемічний кон'юктивіт є інфекційним захворюванням великої рогатої худоби, овець і інших тварин, що характеризується запаленням тканини очей, супроводжується назальними виділеннями, сльозотечею і рясними окулярними виділеннями. Уражені тварини можуть зазнавати значного дискомфорту, що призводить до зниження вироблення молока; у надзвичайних випадках зустрічається постійна сліпота. Це захворювання, яке у великої рогатої худоби викликає Moraxella bovis, є широко поширеним, особливо серед тварин, яких утримують на пасовиськах і загонах для відгодівлі худоби, і приводить до значних економічних наслідків для промислового скотарства. Гноїння копит (міжпальцева флегмона) є гострою інфекцією міжпальцевого простору, що зустрічається по всьому світу у великої рогатої худоби м'ясної ι молочної порід. Fusobacterium necrophorum є основною причиною гноїння копит, хоча можуть впливати і інші організми, включаючи Bacteroides melaninogenicus. Основними симптомами є біль, сильна кульгавість, лихоманка, анорексія і зменшення вироблення молока. Донедавна, гноїння копит лікували за допомогою антибіотиків; рекомендована терапія може включати лікування до п'я ти днів. Застосування композицій представленого винаходу для терапії гноїння копит повинно покращувати існуючі способи лікування, оскільки воно забезпечується підтвердженою ефективністю флорфеніколу при зменшеній кількості введень. Композиції представленого винаходу також є корисними для попередження цих захворювань у тварин з високим ризиком розвитку цих захворювань. Наприклад, заявлені композиції можуть вводитись великій рогатій худобі з високим ризиком розвитку респіраторного захворювання 15 81676 корів в тих же самих дозах, що рекомендовані для лікування респіраторного захворювання корів. Композиції відповідно до даного винаходу мають багато значних переваг. Композиції, що містять триацетин і диметилацетамід, характеризуються покращеним фармакокінетичним профілем, а також тривалою концентрацією флорфеніколу в крові суб'єкта. Крім того, виявлене значне зменшення коливань фармакокінетичного профілю при переході від суб'єкта до суб'єкта й ослаблення побічних реакцій на місці ін'єкції -зменшене подразнення і запалення після ін'єкції. Крім того, композиції демонструють кращу хімічну стабільність і є такими, що самоконсервуються. На додаток до цього, у випадку застосування диметилацетаміду при ін'єкції можна використовувати менший об'єм композиції, яка має меншу в'язкість і переважно вводиться шприцем. Переважно, щоб композиції відповідно до даного винаходу мали в'язкість меншу за приблизно 125 сантіпуаз. Даний винахід додатково описаний у наведених нижче прикладах, які не обмежують його. Приклад 1 Вміст у композиції, Інгредієнт Концентрація мас. % Флорфенікол 300 мг/мл 30% в/о 2-Піролідон 300 мг/мл 30% в/о Триацетин QS, о/о QS до 1 мл Інгредієнти можна змішати за одну або кілька стадій. Флорфенікол змішують з 2-піролщоном і потім до суміші додають триацетин. Приклад 2 Вміст у Концен Інгредієнт композиції, трація мас. % Флорфенікол 400 мг/мл 40% в/о Диметилацетамід 300 мг/мл 30% в/о Триацетин QS, о/о QS до 1 мл Інгредієнти можна змішати в одну або кілька стадій. Флорфенікол змішують з диметилацетамідом і потім до суміші додають триацетин. Приклад 3 В описаному нижче дослідженні використовували 24 тварини, що належать до великої рогатої худоби, яким вводять композицію відповідно до даного винаходу. У момент часу 0 до введення, а потім через 0,5, 1, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60 і 72 год після ін'єкції беруть послідовно проби крові. До тварини застосовували один з наступних режимів лікування. Таблиця 1 Доза1 Кількість 40 мг/кг підшкірно 300 мг/мл у 2-піролідоні один раз в 6 і триацетині область шиї 400 мг/мл у 40 мг/кг підшкірно 6 димєтилацетаміді і один раз в триацетині область шиї Опис композиції 16 Щодня на місці введення оцінювали довжину, ширину і глибину ураження і результати реєстрували на Бланку оцінки уражень. Дослідження проводили серед тварин у віці приблизно 6 місяців або більше і масою близько 125 кг або більше. Відбір проводили на підставі стану здоров'я, який оцінювали по зовнішньому вигляду, зручності і масі тіла. У дослідження не включені тварин, у яких до початку дослідження спостерігалися аномальні клінічні ознаки. З дослідження виключені тварин, що протягом попередніх 14 днів одержували лікарські засоби або брали участь в інших дослідженнях. Дані про вихідний стан збирали до початку дослідження. Щоденні спостереження за клінічними ознаками починали у перший день акліматизації і продовжували до завершення дослідження. Усіх тварин зважили і обстежили, і на ветеринар давав оцінку стану здоров'я на 7й день (якщо необхідно акліматизацію) і у 1й день, якщо тварина вже пройшла акліматизацію. Концентрації флорфеніколу в плазмі крові визначали у такий спосіб: У кожного теляти з яремної вени за допомогою венопункції відбирали приблизно 10мл крові в пробірку Vacutainer®, що містила натрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, і з неї одержували плазму. Фармакокінетичний аналіз виконували у такий спосіб: концентрації флорфеніколу в плазмі представляли у відповідних одиницях (наприклад, мкг/мл або нг/мл). Для кожної окремої тварини будували графічн у залежність концентрації флорфеніколу в плазмі від часу і визначали середні концентрації для всієї піддослідної популяції'. На фіг.1 представлена залежність концентрації флорфеніколу в плазмі від часу для 6 голів великої рогатої худоби після підшкірного введення розчину флорфеніколу у дозі 40мг/кг маси тіла. Середня пікова концентрація (Стах) складала 6 366нг/мл, переважно, вона знаходилась в діапазоні 5 076 - 6 995нг/мл. Середній час для досягнення пікової концентрації (Тілах) складав 5,5 год, переважно 3-6 год. На фіг.2 представлена залежність концентрації флорфеніколу в плазмі від часу для 6 голів великої рогатої худоби після підшкірного введення розчину флорфеніколу у дозі 40мг/кг маси тіла. Середня пікова концентрація (Стах) складала 4 248нг/мл, переважно, вона знаходилась в діапазоні 3 457 - 4 996нг/мл. Середній час для досягнення пікової концентрації (Тта х) складав 3,67 год, переважно 1 - 9 год. Ці дані продемонстрували, що композиції відповідно до даного винаходу, мають численні суттєві переваги. Спостерігається зменшений набряк тканини на місці ін'єкції. Також меншим є введений об'єм ін'єкції'. Крім того, невелика розбіжність концентрацій в крові різних тварин. Хоча в даному винаході описані деякі переважні в даний час варіанти втілення даного винаходу, фахівцеві в даній області техніки, до якої відноситься даний винахід, повинне бути зрозуміло, що без відхилення від сутності й об'єму 17 81676 даного винаходу в описані варіанти здійснення можуть бути внесені зміни і модифікації. Відповідно до цього мається на увазі, що в даний час винахід обмежується тільки обсягом захисту, встановленим прикладеною формулою винаходу, і діючими правовими нормами. 18