Спосіб передопераційного лікування післяопераційного болю бупренорфіном

1. Спосіб лікування післяопераційного болю у пацієнта, що потребує такого лікування, який полягає у призначенні згаданому пацієнтові трансдермальної дозованої форми бупренорфіну перед хірургічним втручанням. 2. Спосіб за п. 1, у якому трансдермальну дозовану форму бупренорфіну застосовують за 12 - 96 годин до хірургічного втручання. 3. Спосіб за п. 1, який додатково включає призначення другої трансдермальної дозованої форми бупренорфіну для другого періоду післяопераційного дозування, де згадувана друга дозована форма містить ту ж саму дозу бупренорфіну або більшу дозу бупренорфіну, ніж згадувана перша дозована форма. 4. Спосіб за п. 1, який додатково включає періоди продовженого послідовного дозування послідовними дозованими формами для даного періоду часу, як необхідно пацієнту, для досягнення бажаної аналгезії. 5. Спосіб за п. 1, який додатково включає швидке збільшення дози бупренорфіну пластирів для досягнення бажаного передопераційного рівня дозувань, причому спосіб включає: а) призначення пацієнту першої трансдермальної дозованої форми бупренорфіну для першого періоду дозування, який не є більшим, ніж 5 днів; 2 (19) 1 3 81689 Ця заявка заявляє пріоритет заявки США № 60/490,407, поданої 25 липня 2003. Ця пріоритетна заявка включена сюди як посилання. Представлений винахід стосується лікування післяопераційного болю. Зокрема, даний винахід стосується способів полегшення або усунення болю, що відчувають пацієнти, які видужують від простих хір ургічних втр учань. Біль може бути класифікованим на три групи: (1) гострий біль; (2) безперервний (постійний) біль у безнадійно хворих пацієнтів; і (3) інші форми хронічного болю. При гострому болі відчуватися специфічний пагубний подразнювач обмеженої тривалості. Гострий біль часто характеризується виразним початком, зазвичай ідентифікованої етіології, такої як травма або операція. Біль, що є результатом незначних неінвазивних хірургічни х втручань зазвичай лікується введенням аналгетичних засобів або під час або після хірургічного втр учання. Внаслідок періоду часу, що необхідний для досягнення ефективних концентрацій у крові аналгетичних засобів і їхнього цільового ефекту, пацієнт може відчувати біль у цей період часу. Протягом останнього десятиліття, способи для полегшення болю після хірургічного втручання привернули багато уваги. Контролювання гострого післяопераційного болю включає багато інших способів лікування, окрім традиційного способу внутрішньом'язового введення опіоїдів у післяопераційному періоді. Зміни у способах лікування включають інші шляхи введення аналгетиків, нові аналгетичні засоби і інші способи аналгезії. Останні досягнення в контролюванні болю, в попереджувальній або передопераційній аналгезії одержали підтримку серед працівників охорони здоров'я [Criado, Lab Anim 2000, 34 (3): 252-9)]. При передопераційній аналгезії аналгетичні засоби призначаються перед хірургічним втр учанням, щоб посилити ефективність цих ліків. В повідомленнях припускається, що введення локального анестетика перед хірургічним втр учанням (локальними, регіональними, спинномозковими або епідуральними шляхами введення) або призначення НПЗЗ або опіатів приводить до зменшення болю та/або зменшення необхідності в аналгетиках після хірургічного втр учання. Передопераційне введення аналгетичних засобів може запобігати або зменшувати гіпералгезію і інгібувати запалення і біль шляхом зменшення синтезу простагландинів у відповідь на хірургічне пошкодження [Desjardins і інші., Anesth Analg 2001, 93 (3):721-7)]. Таке лікування може зменшувати тривогу і послаблювати передопераційний біль, якщо він є. Наприклад, при дослідженні стоматологічних амбулаторних хворих, що піддаються видаленню зубів мудрості, попереднє введення нестероїдного протизапального засобу ібупрофену продемонструвало пригнічення післяопераційного болю у порівнянні зі стандартною терапією без збільшення побічних ефектів [Dionne і інші., J Clin Pharmacol 1983, 23 (1):37-43)]. Післяопераційна аналгетична ефективність диклофенаку, 4 призначеного перед хірургічним втручанням у вигляді звичайної внутрішньом'язової ін'єкції або супозиторію вивчалася на дорослих пацієнтах чоловічої статі, що піддаються герніорафії (ушиванню грижі), у день операції [Регеіга і інші., Int J Clin Pharmacol Res 1999, 19 (2):47-51)]. Це попереднє дослідження продемонструвало, що обидва препарати забезпечили післяопераційну аналгезію і пацієнти, які одержували супозиторій досягали аналгетичний ефект швидше. Інші стани, для яких вивчалася ефективність передопераційної аналгезії в зменшенні післяопераційного болю, включали тонзилектомію у дітей і апендектомію у молодих пацієнтів. Кетопрофен використовувався протягом тонзилектомії [Kokki і інші., Paediatr Anaesth 2002, 12 (2): 162-7)], тоді як внутрішньовенний кетамін використовувався при апендектомії [Kakinohana і інші., Masui 2000, 49 (10):1092-6)]. Було виявлено, що супозиторії бупренорфіну, які призначалися перед хірургічним втручанням або під час хірургічного втручання є корисними для контролю післяопераційного болю [Akatsuka і інші., Masui 1996, 45 (3):298-303)]. Бупренорфін - потужний частковий агоніст опіоїдних рецепторів, що демонструє ефективність у контролюванні болю у широкого кола пацієнтів, коли доставляється безліччю різних шляхів введення, включаючи внутрішньовенний, епідуральний, інтратекальний або сублінгвальний, як у молодих, так і у літні х пацієнтів [Inagaki та ін., Anesth Analg 1996, 83: 530-536; Brema та ін., Int J Clin Pharmacol Res 1996, 16:109-116; Capogna та ін., Anaesthesia 1988, 43: 128-130; Adrianensen та ін., Acta Anaesthesiol Belg 1985, 36 : 33-40; TauzinFin та ін., Eur J Anaesthesiol 1998, 15: 147-152; Nasar та ін., Curr Med Res Opin 1986, 10: 251-255]. Є декілька типів трансдермальних композицій бупренорфіну, описаних в літературі. Див., наприклад, [патент США 5,240,711 Hille і інші, патент США 5,225,199 Hidaka і інші, патент США 5,069,909 Sharma і інші, патент США 4,806,341 Chien і інші, патент США 5,026,556 Drust і інші, патент США 5,613,958 Kochinke і інші, і патент США 5,968,547 Reder і іншi. Tрансдермальні системи доставки бупренорфіну виробництва Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co., на даний час є наявними у продажу в Європейському Союзі під торговельною назвою TRANSTECO. Ці пластирі містять 20, 30 і 40мг бупренорфіну з приблизною доставкою або швидкістю вивільнння 35, 52,5 і 70мг/год., відповідно. Трансдермальні системи доставки, у яких фентаніл є опіоїдним аналгетичним засобом, включають, наприклад, Duragesic. Пластир Duragesic забезпечує адекватну аналгезію від 48 до 72 годин (від 2 до 3 днів). Незважаючи на прогрес у цій галузі, повна перевага передопераційної аналгезії не була реалізована внаслідок обмежень у способах введення ефективних доз аналгетичних засобів, незважаючи на зменшені або відсутні їхні побічні ефекти. Такі обмеження можуть приводити до меншого, ніж оптимальне лікування болю, наприклад, забезпечуючи тільки короткотермінове 5 81689 6 полегшення болю; повільну дію, недостатнє втр учання, інтраторакальне втручання типу полегшення болю; опіоїдну блокаду; недостатню виправлення коарктації або тазове хірургічне протизапальну активність або небажані побічні втр учання, таке як трансабдомінальне. ефекти. Таким чином, залишається потреба в Трансдермальне введення за винаходом може поліпшених способах лікування післяопераційного здійснюватися за допомогою трансдермальної болю у пацієнтів шляхом призначення системи, вибраної з групи, що складається з аналгетичних засобів перед хірургічним нашкірного пластира, гелю для локального втр учанням. нанесення, лосьйону, мазі, трансмукозальної Представлений винахід передбачає системи, трансмукозального засобу та конкретний режим дозування бупренорфіну, що іонтофоретичної системи доставки. здатний забезпечити ефективну аналгезію або Представлений винахід передбачає спосіб полегшення болю у випадку післяопераційного більш швидко досягнення ефективного контролю болю. післяопераційного болю у пацієнта після простого Відповідно, винахід передбачає спосіб хірургічного втручання шляхом застосування лікування післяопераційного болю у пацієнта, що трансдермального пластира бупренорфіну перед полягає у призначенні першої дозованої форми хірургічним втручанням. Спосіб представленого бупренорфіну за 12 до 96 годин до хірургічного винаходу надає важливі переваги над втр учання. В іншому втіленні друга попередніми режимами дозування для опіоїдів, не трансдермальна дозована форма бупренорфіну збільшуючи при цьому кількість випадків побічних призначається після хірургічного втручання, ефектів, таких як нудота, забезпечуючи більш причому друга дозована форма включає ту ж саму швидке досягнення ефективної дози. Спосіб або більшу дозовану форму, ніж перша дозована полягає у призначенні пацієнтові аналгетично форма. ефективної кількості бупренорфіну, включаючи В окремих варіантах реалізації винахід, крім призначення пацієнтові ряду трансдермальних того, полягає у призначенні третьої дозованих форм з принаймні однією зростаючою трансдермальної дозованої форми бупренорфіну, дозою бупренорфіну. Винахід частково заснований щонайменше, однократно після другого періоду на відкритті того, що ' можливе швидке зростання дозування. дози трансдермального бупренорфіну, починаючиУ конкретному втіленні спосіб включає зі звичайного 7-денн'ого періоду, до досягнення швидкий підйом дози у пластирах бупренорфіну, ефективної аналгезії без виникнення побічних щоб досягти бажаного післяопераційного рівня ефектів або принаймні мінімізуючи їх вплив. дозувань, що полягає в: (1) призначенні пацієнтові Попередня робота показала, що 7-денна першої трансдермальної дозованої форми трансдермальна дозована форма бупренорфіну бупренорфіну за 12-96 годин перед хірургічним може затримувати титр ування щодо рівнів у крові, втр учанням протягом першого періоду дозування, що робить ефективним лікування болю, і який триває не більше, ніж 5 днів; (2) призначення застосування миттєвих е фективних дозувань може пацієнтові другої трансдермальної дозованої приводити до побічних ефектів, особливо нудоти. форми бупренорфіну протягом другого періоду Крім того, концентрація бупренорфіну, дозування, який триває не більше, ніж 5 днів, забезпечена переважними трансдермальними причому друга дозована форма включає ту ж саму системами доставки, що включають, але не або більшу кількість бупренорфіну, ніж перша обмежуються ними, ТДСБ 5, 10 або 20, не дозована форма; і (3) призначення пацієнтові викликають опіоїдну блокаду, забезпечуючи таким третьої трансдермальної дозованої форми чином трансдермальну доставку бупренорфіну у бупренорфіну протягом третього періоду поєднанні з іншими опіоідними медикаментами. дозування, причому третя дозована форма Таким чином, використання трансдермальної включає більшу кількість бупренорфіну, ніж друга доставки бупренорфіну може бути особливо дозована форма, і третя дозована форма є вигідно як ад'ювантна терапія болю у фазі бажаним рівнем дозування для післяопераційного гострого болю, і як більш дефінітивна терапія для контролю болю. залишків болю в післяопераційноу періоді. У переважному варіанті реалізації спосіб Таким чином, протягом гострого періоду болю починають за 4-10 днів перед хірургічним пацієнт може бути на додатковому лікуванні, щоб втр учанням. В іншому втіленні перша дозована надалі зменшити біль. Такі медикаменти форма складає принаймні 5 мг бупренорфіну. Ще включають, але не обмежуються ними, в одному варіанті реалізації друга дозована парентеральні, пероральні або ректальні опіоїди, форма включає 10мг бупренорфіну. У подальшому як μ-агоністи, так і часткові або змішані опіоїдні втіленні друга дозована форма включає 20 мг агоністи/антагоністи. В даному контексті такі бупренорфіну. Ще в інши х варіантах реалізації опіоїди включають, але не обмежуються ними, друга дозована форма містить 30 або 40мг бупренорфін, морфін, гідроморфон, оксикодон, бупренорфіну. трамадол, оксиморфон, дигідрокодеїн і гідрокодон. Винахід також передбачає спосіб лікування Крім того, як доповнення до опіоїдів можуть післяопераційного болю у пацієнта, що піддається призначатися нестероїдні протизапальні засоби простому хірургічному втр учанню. В одному з (НПЗЗ типу ібупрофену і аспірину) і ацетамінофен. втілень просте хірургічне втручання може бути Представлений винахід може використовуватися таким як артроскопія, висічення маси або для заміни існуючих лікарських засобів, таким грижосічіння. В інших втіленнях хір ургічним чином зменшуючи потребу в інших типах втр учанням може бути спинномозкове хірургічне лікарських засобів. 7 81689 8 Відповідно, представлений винахід подальшому втіленні визначена кількість днів передбачає більш ефективний спосіб введення становить 1-3 дні. бупренорфіну - трансдермально, збільшуючи Термін "побічне явище" або "несприятливий ступінь відповідності між медикаментозною досвід" тут означає будь-яке небажане медичне терапією та ефективністю лікування. Зокрема, явище у пацієнта або суб'єкта клінічного зменшення побічних ефектів і мінімізація дослідження від призначеного фармацевтичного ускладнень не зменшує первинний терапевтичний препарату і яке не обов'язково повинно мати ефект - контролювання болю. В дійсності причинні відносини з цим лікуванням. Серйозне представлений винахід може переважно досягати побічне явище або реакція є будь-яким медичним підвищеної ефективності у контролюванні болю і випадком, що при будь-якій дозі призводить до зменшення побічних ефектів, звичайно пов'язаних смерті, є погрозою життю, що вимагає із попереджувальною або передопераційною госпіталізації пацієнта або продовження існуючої аналгезією. госпіталізації, призводить до постійної або значної Спосіб полягає у призначенні пацієнтові непрацездатності/інвалідності, або є вродженою аналгетично ефективної кількості бупренорфіну у аномалією/дефектом пологів [Guideline for Industry режимі дозування, що включає призначення - Clinical Safety Data Management: Definitions and пацієнтові однократної трансдермальної дозованої Standards for Expedited reporting. ICH- E2A, March форми. Трансдермальний режим дозування 1995. World Wide Web (www.) address винаходу може складати 5,10, 20, 30 або 40 fda.gov/MedWatch/report/iche2a.pdf, crop. 5-7]. міліграмів бупренорфіну у трансдермальному Приклади побічних ефектів в режимі лікування пластирі. включають, але не обмежуються ними: Режим дозування представленого винаходу респіраторну депресію, холецистит, може бути альтернативно описаний на прикладі абдомінальний біль, запаморочення, ортостатичну призначення серій трансдермальних дозованих гіпотензію і нудоту. форм, що включає призначення принаймні однієї "Аналгетично ефективна" кількість дози бупренорфіну за 24-96 годин до простого аналгетичного агента означає кількість агента, хірургічного втручання. Цей режим лікування здатного знижувати рівень болю, що відчувається відноситься до застосування трансдермальних пацієнтом. Рівень болю, що відчувається дозованих форм за мінімум 12 годин перед пацієнтом, може бути оцінений за допомогою хірургічним втручанням, і можливо максимум до візуальної аналогової шкали (VAS, ВАШ) або семи днів, якщо пацієнт уже лікується від болю. шкали типу Likert. ВАШ представляє собою пряму Далі, після 2-7 днів носіння початкового пластира, лінію, один кінець якої означає відсутність болю, а він вилучається і замінюється іншим пластиром з інший кінець лінії відповідає найсильнішому тією ж самою або більшою дозою, якщо можливому болю. Пацієнтів просять позначити на післяопераційний біль не під контролем. лінії, якому місцю, на їхню думку, відповідає стан В даному контексті "ТДСБ" означає їхнього болю в кожний момент часу, і довжина 'Трансдермальна Система Бупренорфіну" і відрізку від точки відсутності болю до позначеної "ТСДБХ", де "X" - число, більше за нуль, означає точки може буті пов'язана з довжиною усієї шкали. трансдермальну дозовану форму, що містить X мг Шкала Likert-типу є шкалою оцінок, зазвичай в бупренорфіну. Таким чином, "ТДСБ 5" містить 5мг інтервалі від 1 до 5, заснованою на відповідності бупренорфіну. Як обговорюється нижче, винахід або невідповідності запропонованих критеріїв передбачає набори, що містять бажані серії стану пацієнта. дозувань. Переважно, ТДСБ містить бупренорфін Подібний тип шкали, хоча і заснований на 11у формі основи або солі, більш переважно у формі бальній шкалі (в інтервалі від 0 до 10) також може основи. використовува тись. Такі больові шкали можуть Спосіб представленого винаходу може застосовуватися для візуалізації змін рівня болю, застосовуватися до будь-якого пацієнта, який який відчуває пацієнт в процесі лікування, потребує лікування післяопераційного болю. наприклад, зменшення рівня болю у пацієнта або Пацієнт, який піддається простому хірургічному групи пацієнтів перед та після початку втр учанню може мати показання щодо знеболювальної терапії. аналгетичної терапії, але не мати в ній потреби. В Бупренорфін даному контексті "просте хірургічне втручання" Представлений винахід стосується стосується тих втр учань, що не потребують бупренорфіну або його фармацевтично пенетраціїї у головні порожнини тіла. Прості прийнятної солі, етерного похідного, естерного хірургічні втручання включають, але не похідного, кислотного похідного, енантіомеру, обмежуються ними: грижосічіння, висічення мас і діастереомеру, рацемату, поліморфу або артроскопічне хірургічне втр учання. сольвату. З точки зору фармакології, без В даному контексті термін "визначена кількість прив'язування до будь-якої конкретної теорії, днів" стосується визначеного відрізка часу, вважається, що бупренорфін є частковим протягом якого дозована форма препарату агоністом μ опіоїдних рецепторів центральної вводиться пацієнтові. Переважно, препаратом є нервової системи ("ЦНС") та периферичних опіоїд і більш переважним опіоїдом є бупренорфін. тканин. Бупренорфін бере участь у багатьох Визначене число днів може варіюватися між ефектах, таких аналгезія, повних μ опіоїдних індивідуумами і може бути визначено фахівцем у агоністів. Часткові агоністи зазвичай включають даній галузі, використовуючи керівні принципи, сполуки з афінністю до рецептора, але на відміну обговорені в межах представленої заявки. В від повних агоністів, виявляють лише невеликий 9 81689 10 ступінь фармакологічного ефекту, навіть якщо Придатні солі сполуки включають, але не велика частина рецепторів пов'язані зі сполукою. обмежуються ними, кислотно-адитивні солі, такі як "Пороговий ефект" аналгезії (тобто ніякої солі, одержані з хлороводневою, бромоводневою, додаткової аналгезії з підвищенням дози) йодоводневою, перхлорною, сірчаною, азотною, підтверджений стосовно бупренорфіну на багатьох фосфорною, оцтовою, пропіоновою, гліколевою, тваринних моделях. Він є високо ліпофільним і молочною, піровиноградною, малоновою, повільно відокремлюється від опіоїдних бурштиновою, малеїновою, фумаровою, рецепторів. В подальшому вважається, що яблочною, винною, лимонною, бензойною, бупренорфін зв'язується з високою афінністю з μ вугільною, цинамовою, манделовою, та Кі рецепторами і з низькою афінністю з δ метансульфоновою, етансульфоновою, рецепторами. Вважається, що властива гідроксиетансульфоновою, бензолсульфоновою, агоністична активність по відношенню до к л-толуолсульфоновою, рецепторів є обмеженою і більшість фактів циклогексансульфаміновою, саліциловою, лсвідчать про те, що бупренорфін має аміносаліциловою, 2-феноксибензойною та 2антагоністичну активність по відношенню до к ацетоксибензойною кислотами; солі, одержані з рецепторів. Відсутність агонізму відповідає за сахарином; солі лужних металів, такі як натрієві та відсутність у бупренорфіна дисфоричних та калієві солі; солі лужноземельних металів, такі як психотоміметичних ефектів, що часто кальцієві та магнієві солі; та солі, утворені з спостерігаються у ліків, що є органічними або неорганічними лігандами, такі як агоністами/антагоністами. Інші дослідження солі четвертинного амонію. наводять на думку, що опіоїд-антагоністичні Додаткові придатні солі включають, але не ефекти бупренорфіну можуть бути опосередковані обмежуються ними, ацетатні, бензол сул ьфонатні, через взаємодію з δ опіоїдними рецепторами. бензоатні, бікарбонатні, бісульфатні, бітартратні, Відомо, що бупренорфін повільно зв'язується з боратні, бромідні, кальцій-едетатні, камсилатні, μ рецепторами і повільно від них відокремлюється. карбонатні, хлоридні, клавуланатні, цитратні, Вважається, що висока афінність бупренорфіну до дигідрохлоридні, едетатні, едисилатні, естолатні, μ рецепторів і його повільне з ними зв'язування та езилатні, фумаратні, глуцептатні, глюконатні, відокремлення можливо є причиною глутаматні, гліколіларсенілатні, пролонгованої тривалості аналгезії і, частково, гексилрезорцинатні, гідрабамінові, гідробромідні, обмеженої фізичної залежності, що потенційно гідрохлоридні, гідрокинафтоатні, йодидні, спостерігається для лікарського засобу. ізотіонатні, лактатні, лактобіонатні, лауратні, Зв'язування з високою афінністю може також малатні, малеатні, манделатні, мезилатні, пояснювати той факт, що бупренорфін може метилбромідні, метилнітратні, метилсульфатні, блокувати μ агоністичні ефекти інших призначених напсилатні, нітратні, N-метилглюкамін амонієва опіоїдів. сіль, олеатні, памоатні (ембонатні), пальмітатні, Подібно до інших опіоїдних агоністів пантотенатні, фосфат/ди фосфатні, бупренорфін викликає залежну від дози аналгезію. полігалактуронатні, саліцилатні, стеаратні, Точний механізм повністю не розкритий, але сульфатні, субацетатні, сукцинатні, танатні, здається, що аналгезія є результатом високої тартратні, теоклатні, тозилатні, триетіодидні та афінності бупренорфіну до μ та можливо до к валератні солі сполуки. опіоїдних рецепторів центральної нервової Представлений винахід включає проліки системи. Лікарський засіб може також змінювати сполуки. Проліки включають, але не обмежуються больовий поріг (поріг аферентних нервових ними, функціональні похідні бупренорфіну, що закінчень до шкідливих збудників). Виходячи з легко перетворюються in vivo в бупренорфін. ваги, виявляється, що анальгетична ефективність Звичайні методики для вибору та одержання парентерального бупренорфіну приблизно в 25 придатних проліків описані, наприклад, в ["Design 50 разів вища, ніж парентерального морфіну, of Prodrugs", вид. Η. Bundgaard, Elsevier, 1985.] приблизно в 200 разів вища, ніж пентазоцину та Трансдермальні дозовані форми приблизно в 600 разів вища, ніж меперидину. Трансдермальні дозовані форми є зручними Солі та похідні дозованими формами для доставки багатьох Застосування різних фармацевтично різних активних, терапевтично ефективних агентів, прийнятних солей, етерних похідних, естерних включаючи, але не обмежуючись ними, похідних, кислотних похідних та розчинних у воді аналгетики, такі як, наприклад, опіоїдні змінених похідних активної сполуки також аналгетики. Типові опіоїдні аналгетики включають, охоплюється представленим винаходом. але не обмежуються ними, фентаніл, Представлений винахід в подальшому включає бупренорфін, еторфіни та інші сильнодіючі застосування усіх активних індивідуальних наркотики. Трансдермальні дозовані форми енантіомерів, діастереомерів, рацематів ті інших особливо придатні для вивільнення протягом ізомерів сполуки. Винахід також включає заданого часу та уповільненого вивільнення застосування усіх поліморфів та сольватів цієї активних агентів. сполуки, таких як гідрати, та сольватів, утворених Трансдермальні дозовані форми можуть бути з органічними розчинниками. Такі ізомери, розподілені на трансдермальні дозовані вироби та поліморфи та сольвати можуть бути одержані трансдермальні дозовані композиції. Найбільш способами, відомими в даній галузі, такими як загальним трансдермальним дозованим виробом регіоспецифічний та/або енантіоселективний є дифузійно-керована трансдермальна система синтез та розділення. (трансдермальний пластир), що використовує або 11 81689 12 рідинну резервуарну або адгезивну матричну полідиметилсилоксанових стр уктур (наприклад, систему, що містить лікарську речовину. силіконові полімери). Трансдермальні дозовані композиції включають, Перевага надається зшитим силіконовим але не обмежуються ними, місцеві гелі, лосьйони, полімерам, які є фармацевтично та біологічно мазі, трасмукозальні системи, засоби та системи прийнятними. Іншими переважними матеріалами іонтофоретичної (електродифузійної) доставки. для включення в полімерний матричний шар є: Переважною трансдермальною дозованою силіконові полімери, що представляють собою формою є трансдермальний пластир. зшиті співполімери, які мають диметил-та/або Трансдермальні дозовані форми, диметилвінілсилоксанові ланки, що можуть використовувані у відповідності з винаходом, зшиватися за допомогою придатного пероксидного переважно включають основу, виготовлен у з каталізатора. Також переважними є такі полімери, фармацевтично прийнятного матеріалу, який є які складаються з блокспівполімерів на основі непроникним для бупренорфіну. Основа стиролу та 1,3-дієнів (особливо, лінійні стиролпереважно виконує функцію захисного покриття ізопренові блокспівполімери та стирол-бутадієнові для бупренорфіну і може також забезпечувати блокспівполімери), поліізобутилени, полімери на функцію підкладинки. Прикладами матеріалів, основі акрилатів та/або метакрилатів. придатних для одержання основи, є плівки з Полімерний матричний шар необов'язково поліетилену високої та низької густини, може включати фармацевтично прийнятний поліпропілену, полівінілхлориду, поліуретану, зшиваючий агент. Придатні зшиваючі агенти поліестерів, таких як полі(етиленфталат), металеві включають, наприклад, тетрапропоксисилан. фольги, ламінати з металевої фольги та плівок Переважні трансдермальні системи доставки, таких придатних полімерних плівок, текстильні використовувані у відповідності з методами матеріали, за умови, що компоненти резервуара представленого винаходу, включають адгезивний не можуть проникати через такі матеріали завдяки шар для прикріплення дозованої форми до шкіри їх фізичним властивостям, і т.ін. Переважно пацієнта на необхідний період введення. Якщо матеріалами, використовуваними для основи є адгезивний шар дозованої форми не забезпечує ламінати таких полімерних плівок з металовою адгезію протягом необхідного періоду часу, фольгою, такою алюмінієва фольга. Основа може можливо підтримувати контакт між дозованою бути будь-якої придатної товщини для формою та шкірою, наприклад, шляхом забезпечення необхідних захисних та фіксування дозованої форми на шкірі пацієнта за підтримувальних функцій. Придатна товщина буде допомогою адгезивно!' стрічки, наприклад, від приблизно 10 до приблизно 200 мікрон. хірургічгої стрічки. Необхідні матеріали та товщина будуть цілком Адгезивний шар переважно включає очевидними для фахівця. використання будь-яких відомих адгезивів, що є В певних переважних втіленнях фармацевтично сумісними з дозованою формою і трансдермальні дозовані форми, використовувані переважно гіпоалергенними, таких як поліакрилові у відповідності з винаходом, містять адгезивні полімери, акрилатні співполімери фармакологічно або біологічно прийнятний (наприклад, поліакрилати) та поліізобутиленові полімерний матричний шар. Зазвичай полімерами, адгезивні полімери. В інших переважних втіленнях використовуваним для утворення полімерної винаходу адгезив є гіпоалергенним адгезивом, що матриці, є полімери, що здатні утворювати тонкі приклеюється під тиском. стінки або покриття, через які фармацевтичний Трансдермальні дозовані форми, що можуть препарат може проходити з контрольованою використовува тися у відповідності з швидкістю. Не обмежувальний перелік прикладів представленим винаходом, можуть необов'язково матеріалів для включення в полімерну матрицю включати агент, який підвищує проникність. включає поліетилен, поліпропілен, Агентами, що підвищують проникність, є сполуки, етилен/пропіленові співполімери, які сприяють проникності та/або абсорбції етилен/етилакрилатні співполімери, бупренорфіну через шкіру та в кровообіг пацієнта. етиленвінілацетані співполімери, силікони, каучук, Необмежувальний перелік агентв, що підвищують каучукоподібні синтетичні гомо-, спів- або проникність, включає поліетиленгліколі, блокполімери, полі акрилові естери та їх поверхнево-активні речовини і т.ін. співполімери, поліуретани, поліізобутилен, Альтернативно, проникність бупренорфіну хлорований поліетилен, полівінілхлорид, може бути підвищена шляхом оклюзії дозованої вінілхлорид-вінілацетатний співполімер, форми після застосування на необхідній ділянці поліметакрилатний полімер (гідрогель), тіла пацієнта за допомогою, наприклад, полівініліденхлорид, полі(етилентерефталат), оклюзивного бандажу. Проникність може також співполімер етилену та вінілового спирту, етиленбути підвищена шляхом видалення волосся на вінілоксиетаноловий співполімер, силікони, у тому ділянці тіла пацієнта за допомогою, наприклад, числі силіконові співполімери, такі як зрізування, гоління або застосування полісилоксан-поліметакрилатні співполімери, депіляторного агента. Іншим підвищувачем полімери целюлози (наприклад, етилцелюлози та проникності є тепло. Вважається, що проникність целюлозних естерів), полікарбонати, може бути підвищена, серед інших, шляхом політетрафторетилен та їх суміші. Прикладами використання пристрою, що випромінює тепло, матеріалів для включення в полімерну матрицю є такого як інфрачервона лампа, у місці силіконові еластомери звичайних застосування протягом застосування трансдермальної дозованої форми. Інші засоби 13 81689 14 підвищення проникності бупренорфіну, такі як Композиція трансдермальної дозованої застосування іонтофоретичних засобів, також форми, використовуваної у відповідності з розглядаються в межах представленого винаходу. винаходом, та використовуваний тип виробу, не Переважна трансдермальна дозована форма, вважаються вирішальними для способу даного що може використовуватися у відповідності з винаходу, за умови, що виріб доставляє активний представленим винаходом, включає непроникну агент трансдермальної дозованої форми, основу, ви готовлену, наприклад, з поліестеру; наприклад, бупренорфін, протягом необхідного адгезивний шар, виготовлений, наприклад, з періоду часу та з необхідною швидкістю потоку поліакрилату, та матрицю, що містить та/бо необхідною швидкістю доставки, тобто, бупренорфін та інші необхідні фармацевтичні швидкістю проникнення активного агенту через допоміжні засоби, такі як пом'якшувачі, засоби, що шкіру індивідууму. підвищують проникність, агенти в'язкості і т.ін. Певні переважні трансдермальні дозовані Активний агент, бупренорфін, може форми для використання згідно з представленим включатися в засіб в резервуарі для лікарської винаходом описані в [патенті США № 5,240,711 речовини, в матриці для лікарської речовини або в авторів НіІІе, та ін.; (належить компанії LTS шарі лікарська речовина/адгезив. Площа пластира Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co.)], який та кількість активного агенту на одиницю площі включений тут як посилання. Такі трансдермальні визначають граничну дозу, яку фа хівець може системи доставки бупренорфіну можуть бути легко вирахувати. ламінованим композитом, що має непроникну Певні переважні трансдермальні системи основу, яка містить бупренорфін, та доставки також включають пластифікатор в З необов'язково, підсилювач проникнення і та рещервуарі або матриці.Придатні пластифікатори адгезив, що приклеюється під тиском. Переважна включають вищі спирти, такі як додеканол, трансдермальна дозована форма у відповідності з ундеканол, октанол, естери карбонових кислот, в [патентом США № 5,240,711] включає: (і) яких спиртова компонента може також бути поліестерну основу, яка є непроникною для поліетоксильованим спиртом, діестери бупренорфіну; (іі) поліакрилатний адгезивний шар; дикарбонових кислот, такі як ди-н-бутиладипат, та (ііі) відокремлювальний поліестерний шар; та (iv) тригліцериди, особливо, середньоланцюгові матрицю, що містить бупренорфін або його сіль, тригліцериди каприлової/капринової кислот або розчинник для бупренорфін, пластифікатор та кокосове масло. Подальшими прикладами поліакрилатний адгезив. Розчинник бупренорфіну придатних пластифікаторів є полівалентні спирти, може бути присутнім або відсутнім у кінцевій наприклад, левулінова кислота, каприлова композиції. Виріб трансдермальної доставки, кислота, гліцерин та 1,2-пропандіол, які також описаний тут, включає основу, яка є непроникною можуть бути естерифіковани поліетиленгліколями. для активної речовини, резервуарний шар Розчинник бупренорфіну може також бути адгезиву, що приклеюється під тиском, та включеним в трансдермальні системи доставки необов'язково, захисний шар, що видаляється. згідно з представленим винаходом. Переважно, Переважно, матриця включає від приблизно 10 до розчинник розчиняє бупренорфін в достатній мірі, приблизно 95ваг.% полімерного матеріалу, від уникаючи таким чином повного солеутворення. приблизно 0,1 до приблизно 40ваг.% Необмежувальний перелік придатних розчинників пластифікатора та від приблизно 0,1 до приблизно включає розчинники з щонайменше однією 30ваг.% бупренорфіну. Розчинник кислотною групою. Особливо придатними є бупренорфінової основи або його фармацевтично моноестери дикарбонових кислот, такі як прийнятної солі може бути присутнім у кількості від монометилглутарат та монометил адипат. приблизно 0,1 до приблизно 30ваг.%. Інші фармацевтично прийнятні компоненти, Дозовані форми представленого винаходу що можуть бути включені в резервуар або можуть також включати один або декілька матрицю, включають рочинники, наприклад, інактивуючи х агентів. Термін "інактивуючий агент" спирти, такі як ізопропанол; агенти, що підвищують стосується сполуки, що інактивує або зшиває проникність, такі як ті, що описані вище; та агенти активний агент, для того, щоб зменшити в'язкості, такі як похідні целюлози, натуральні та потенційну можливість зловживання синтетичні смоли, такі як гуарова смола, і т.ін. трансдермальною дозованою формою. В альтернативних втіленнях трансдермальна Необмежувальні приклади інактивуючи х агентів дозована форма включає захисний шар, який включають, але не обмежуються ними, агенти, що видаляється. Захисний шар, що видаляється, полімеризуються, фотоініціатори та формалін. видаляють перед застосуванням, і він може Приклади агентів, що полімеризуються або здатні містити матеріал, використовуваний для основи, до зшивання, включають діізоціанати, пероксиди, описаної вище, за умови, що його роблять дііміди, діоли, триоли, епоксиди, ціаноакрилати та здатним до видалення, наприклад, обробкою мономери, що активовані УФ-променями. силіконом. Іншими захисними шарами, що Будь-які прийнятні добавки, інактивуючі агенти видаляються, є, наприклад, політетрафторетилен, та дозовані форми, що відомі в дані галузі, можуть оброблений папір, алофан, полівінілхлорид і т.ін. також використовува тися в комбінації із способом Загалом, захисний шар, що видаляється, винаходу. знаходиться в контакті з адгезивним шаром і Композиції місцевого застосування зазвичай забезпечує зручні способи підтримання цілісності містять суспендувальний агент і необов'язково адгезивного шару до необхідного моменту протиспінювальний агент. Такі композиції застосування. місцевого призначення можуть бути рідкими 15 81689 16 мікстурами, спиртовими розчинами, скрабами для трансдермальних дозованих форм. Таким чином, місцевого нанесення, миючими кремами, гелями наприклад, трансдермальна дозована форма в для шкіри, лосьйонамидля шкіри та шампунями в серіях може носитися пацієнтом протягом кремо- або гелеподібних складах (включаючи, але принаймні одного, або, в іншому втіленні, трьох не обмежуючись ними, водні розчини та суспензії). наступних днів перед хірургічним втручанням. Альтернативно, бупренорфін може бути Пластир, наприклад, може бути розміщений на введений у формі ліпосомної системи доставки. серединній аксилярній лінії в п'ятому Наприклад, невеликих одношарових везикул, міжреберному проміжку. Після видалення, друга великих одношарових везикул та/або дозована форма може потім носитися пацієнтом багатошарових везикул, що можуть бути включені протягом інших 3-7 наступних днів, і після того в трансдермальні вироби або трансдермальні третя дозована форма може носитися пацієнтом композиції. Ліпосоми можуть утворюватись з протягом інших семи днів, якщо біль численних фосфоліпідів, таких як холестерин, продовжується. В подальшому втіленні повний стеариламін або фосфатиділхоліни. період лікування складає 7 днів, включаючи Трансдермальна дозована форма може бути передопераційні дні. Ця доза може потім виготовлена будь-яким відомим способом і може підтримуватися необмежено. Якщо необхідно бути введена так, як пропонується. Такі композиції збільшення дозування, то дозування може бути описані в [патентах США №№4,806,341; 5,240,711 збільшено у відповідному інтервалі, наприклад, та 5,968,547]. кожні 3-7 днів. Призначення У конкретному втіленні перша дозована Одиничні дозовані форми представленого форма включає до 5 міліграмів бупренорфіну, і винаходу призначаються пацієнтові, переважно перший період дозування складає принаймні 3 дні; людині, що страждає від післяопераційного болю. друга дозована форма включає до 10 міліграмів В альтернативному втіленні пацієнт піддаєтьтся бупренорфіну, і другий період дозування складає простому хірургічному втручанню заплановано. щонайменше 3 дні; третя дозована форма Одиничні дозовані форми представленого включає до 20 міліграмів бупренорфіну, і третій винаходу можуть призначатися у визначеному період дозування складає 2-3 дні. режимі дозування, щоб швидко досягти В іншому втіленні можуть призначатися оптимальної активності при одночасному послідовні дозування. Наприклад, якщо цільовий зменшенні будь-якої потенційної токсичності. рівень аналгезії досягається в третьому періоді Наприклад, спосіб полягає у призначенні дозування, нові заміни третьої дозованої форми пацієнтові аналгетично ефективної кількості можуть неоднократно призначатися протягом бупренорфіну у режимі дозування, що включає тривалого періоду часу, змінюючи пластирі з ряд трансдермальних дозованих форм частотою від приблизно кожні 2 дні до щотижня. диференційованих і зростаючих дозувань Якщо цільовий рівень аналгезії не досягається в бупренорфіну. Переважно, режим дозування третьому періоді дозування, можуть включає стадії: застосовуватися наступні дозовані форми, що а) першу трансдермальну дозовану форму включають інкрементально зростаючі рівні бупренорфіну для першого періоду дозування бупренорфіну, що починаються з 30 міліграмів перед простим хірургічним втручанням; і бупренорфіну і 40мг бупренорфіну. б) другу трансдермальну дозовану форму Спосіб представленого винаходу переважно бупренорфіну для другого періоду дозування, передбачає введення бупренорфіну шляхом, при причому друга дозована форма включає ту ж саму якому досягається швидке збільшення або більшу дозу бупренорфіну, ніж перша концентрації бупренорфіну у плазмі крові пацієнта, дозована форма, після хірургічного втр учання. більш переважно без викликання нудоти або інших В подальшому варіанті реалізації третя побічних ефектів. В подальшому втіленні профіль трансдермальна дозована форма бупренорфіну плазми, що досягається способом представленого може призначатися для третього періоду винаходу, може бути описаний таким чином: дозування після операції, причому третя дозована середня концентрація бупренорфіну у плазмі на форма включає ту ж саму або більшу дозу початку хірургічного втручання - між 400-2000пг/мл бупренорфіну, ніж друга дозована форма. (2нг/мл) або більша, в залежності від потреб В іншому втіленні, винахід може пацієнта. використовува тися при більш серйозних Дозування бупренорфіну може змінюватися в травмуючих хірур гічних втр учаннях, таких як залежності від багатьох факторів, таких як стан екстенсивне ортопедичне хірургічне втручання, що основної хвороби, стан індивідуума, вага, стать і включає, але не обмежується ними: хірургічне вік, і спосіб введення. Визначений інтервал або втр учання на хребті, інтраторакальну хір ургію режим дозування, вибирають залежно від (тобто, виправлення коарктації), або тазову багатьох факторів, включаючи стать, вік, вагу і хірургію (тобто, трансабдомінальну гістеректомію). медичний стан пацієнта; серйозність стану, який Режим дозування представленного винаходу потрібно лікувати; вибрану трансдермальну включає періоди дозування перед хірургічним систему доставки; ниркову і печінкову функції втр учанням. Період дозування є проміжком часу, пацієнта; і конкретну використовувану форму протягом якого одна із серій трансдермальних бупренорфіну. Лікар або ветеринар будуть здатні дозованих форм вводиться пацієнтові, і режим визначити і призначити ефективну кількість дозування буде складатися з окремого періоду препарату, необхідного для профілактики, ремісії дозування для введення кожної із серій стану з огляду на це розкриття. Оптимальна 17 81689 18 точність у досягненні концентрацій препарату в Представлений винахід також охоплює варіант межах діапазону, що є е фективним, з відсутністю реалізації, при якому компоненти для здійснення токсичності, вимагає режиму, заснованого на винаходу можна зазвичай передбачати у формі кінетиці доступності препарату в уражених місцях.. набору. У його найпростішому втіленні набір Це включає абсорбцію, розподіл, метаболізм і винаходу забезпечує комплект пластирів екскрецію препарату. бупренорфіну різного дозування, причому Композиція або дозована форма винаходу, дозування встановлені відповідно до потреб коли вводиться у вигляді трансдермальної пацієнта. Кожний комплект буде включати дозованої форми, може застосовуватися до будьстартовий набір з інструкціями для застосування і якої частини тіла, як визначено фахівцем в даній прийнятними режимами дозування, вибраними з галузі. Наприклад, композиція або дозована наступних: ТДСБ 5,10, 20, ЗО або 40 міліграмів. форма може наноситися на руку, ногу або груди В подальшому варіанті реалізації, набір буде пацієнта. У переважному варіанті реалізації для включати режим дозування швидкого підйому дітей переважно застосовувати її на задні частини рівня доз, щоб досягти бажаного дооперацйоного тіла, щоб запобігти видаленню трансдермальної рівня доз. Знову ж, підйом доз буде включати одиниці. Повторні дози переважно призначають не відповідний дозовий режим, вибраний з наступних: на одне й теж місце кожного разу, а на різні місця. ТДСБ 5, 10, 20, ЗО або 40 міліграмів. У всі набори Загалом препарати місцевої дії містять від також включені друковані інструкції стосовно приблизно 0,01 до приблизно 100% від ваги і, застосування пластира, його зберігання та переважно, від приблизно 3 до приблизно 80% від деталей режиму лікування. ваги сполуки, виходячи зі 100% загальної ваги Набір винаходу переважно включає упаковку і препарату. Взагалі, трансдермальна дозована інструкції для його використання, наприклад, на форма містить від приблизно 0,01 до приблизно упаковці або вкладиші міститься інформація щодо 100% від ваги і переважно від приблизно 3 до початку профілактичного лікування і переходу на приблизно 50% від ваги сполуки, виходячи з 100% високодозовані пластирі або дозовані форми. загальної ваги бупренорфіну у дозованій формі. Пластирі бупренорфіну у межах набору можуть Дозовані форми, використовувані у способі бути позначені (тобто, колір, нумерація по дням представленого винаходу, можуть призначатися або дозі і т.д.) для пацієнта. Наприклад, інструкції самостійно або в комбінації з іншими активними можуть описувати використання режиму агентами. Для комбінованої терапії з більше ніж дозування для лікування або профілактики діареї одним активним агентом, де активні агенти або інших шлунково-кишкових станів або розладів. знаходяться в окремих дозованих формах, активні В подальшому втіленні набір буде включати агенти можуть призначатися одночасно, або контейнер або засіб для розміщення кожний може призначатися в окремі проміжки використовуваних пластирів бупренорфіну. часу. Доз ування може бути відкориговано у Можуть використовуватися будь-які такі випадку комбінування з іншими активними контейнери або засоби, щоб запобігти або агентами, як описано вище, для досягнення обмежити потенційне зловживання медикаментом бажаних ефектів. Альтернативно, одиничні в межах пластира. В даному контексті термін дозовані форми цих різних активних агентів "контейнер" розуміється в його самому широкому можуть бути незалежно оптимізовані й значенні, тобто, це - будь-який прийомний зкомбіновані для досягнення синергізму, коли резервуар для зберігання матеріалу. патологія послаблюється більше, ніж це було б, Представлений винахід не повинний бути якщо будь-який активний агент використовувався обмежений об'ємом конкретних варіантів б окремо. реалізації, описаних тут. В дійсності різні У прикладі варіанту реалізації при огляді модифікації винаходу крім тих, що описані тут, пацієнта перед анестезією, в ніч перед операцією, стануть очевидними для фахівців з попереднього анестезіолог оцінює пацієнта і приймає рішення опису і супровідних малюнків. Мається на увазі, щодо ТДСБ (трансдермальної системи що такі модифікації знаходяться в межах бупренорфіну) з особливою обережністю. Пацієнт прикладеної формули винаходу. Крім того, одержує ТДСБ 5 тієїночі. На наступний день, повинно бути зрозумілим, що значення є носячи ТДСБ 5, пацієнт підлягає хірургічному приблизними і передбачені для опису. втр учанню під збалансованою анастезією. Після Патенти, патентні заявки, публікації, методики операції, пацієнт підлягає моніторинговому і т.п. цитуються всюди у цій заявці і їх розкриття контролю внутрішньовенними μ-агоністами опіатів. включено тут як посилання. Якщо пацієнт вимагає більше, ніж 2 необхідні дози опіату на добу. ТДСБ збільшують кожні 3-дні. Коли пацієнт стає здатним приймати медикаменти перорально, йому призначають нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ, типу ібупрофену) і короткодіючі μ-агоністи опіатів перорально (типу оксикодону) у доповнення до ТДСБ, яка усе ще знаходиться на пацієнтові. Коли пацієнт більше не вимагає необхідної аналгетичної терапії, і лікар визнає загоєння завершеним, так що біль не очікується, ТДСБ вилучають. Набори