Фармацевтична композиція, що містить арипіпразол в сполученні з інгібітором повторного засвоєння серотоніну, та її застосування для лікування розладів настрою

1. Фармацевтична композиція, яка містить арипіпразол у сполученні з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну, вибраним з групи, що містить флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, мілнаципрам, циталопрам, флувоксамін, пароксетин, сертралін та їх солі. 2. Фармацевтична композиція, що містить арипіпразол у сполученні з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну, вибраним з есциталопраму та його солі. 3. Композиція за п.1, у якій принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну є циталопрам. 4. Композиція за будь-яким з пунктів 1-3, у якій арипіпразол – це безводні кристали В арипіпразолу. 5. Композиція за будь-яким з пунктів 1-4, яка додатково містить принаймні один фармацевтично прийнятний носій. 6. Композиція за будь-яким з пунктів 1-5, яка використовується для лікування розладів настрою. 7. Композиція за п.6, у якій розладом настрою є депресія або важкий депресивний стан. 8. Композиція за п.6, у якій розладом настрою є важкий депресивний стан, усі розлади настрою, шизоафективні розлади або недоумство з депресивними симптомами. 9. Композиція за будь-яким з пп.1-5, яка є придатною для лікування важких депресивних станів, ендогенних депресій, меланхолії, депресії, яка обтяжується психотичними приступами, біполярних розладів з депресивною фазою, рецидивної депресії, недоумства типу Альцгеймера з депресивними симптомами, хвороби Паркінсона з депресивними симптомами, старечого недоумства, UA (21) a200506361 (22) 25.12.2003 (24) 25.11.2008 (86) PCT/JP2003/016724, 25.12.2003 (31) 2002-379003 (32) 27.12.2002 (33) JP (31) 60/470,481 (32) 14.05.2003 (33) US (46) 25.11.2008, Бюл.№ 22, 2008 р. (72) КІКУКІ ТЕЦУРО, ІВАМОТО ТАРО, ХІРОСЕ ЦУЙОШІ (73) ОЦУКА ФАРМАС'ЮТІКЕЛ КО., ЛТД. (56) US 2002/156067 A1, 24.10.2002 WO 02/060423 A, 08.08.2002 LAWLER ET AL: "Interactions of the novel antipsychotic aripiprazole (OPC-14597) with dopamine and serotonin receptor subtypes" NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHING, NEW YORK, NY, US, vol. 20, no. 6, June 1999 (1999-06), pages 612-627, XP002205416 ISSN: 0893-133X BURRIS K D ET AL: "ARIPIPR AZOLE, A NOVEL ANTIPSYCHOTIC, IS A HIGH-AFFINITY PARTIAL AGONIST AT HUMAN DOPAMINE D2 RECEPTORS" JOURNAL OF PHAR MACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERIC AN SOCIETY FOR PHAR MACOLOGY AND, US, vol. 302, no. 1, July 2002 (2002-07), pages 381389, XP001087706 ISSN: 0022-3565 GOOD MAN ET AL: "THE PH ARMACOLOGIC AL BASIS OF THER APEUTICS" , PH ARMACOLOGIC AL BASIS OF THER APEUTICS, GOODMAN GILMAN'S PHARMACOLOGIC AL BASIS OF THERAPEUTICS, NEW YORK, PERGAMON PRESS, US, VOL. ED. 10, PAGE(S) 451, 468 , 2001 XP002279121 page 451, 2 (19) 1 3 84692 4 розладів настрою, пов'язаних зі станом мозкових судин та спричинених травмою голови. 10. Застосування фармацевтичної композиції, що містить арипіпразол у сполученні з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну, вибраним з групи, що містить флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, мілнаципрам, циталопрам, флувоксамін, пароксетин, сертралін та їх солі для приготування ліків для лікування розладів настрою. 11. Застосування фармацевтичної композиції, що містить арипіпразол у сполученні з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну, вибраним з есциталопраму та його солі для приготування медикаменту для лікування розладів настрою. 12. Застосування за п.10, де принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну є циталопрам. 13. Застосування за будь-яким з пп.10-12, де арипіпразол – це безводні кристали В арипіпразолу. 14. Застосування за будь-яким з пп.10-13, де фармацевтична композиція додатково містить принаймні один фармацевтично прийнятний носій. 15. Застосування за будь-яким з пп.10-14, де розладом настрою є депресія або важкий депресивний стан. 16. Застосування за будь-яким з пп.10-14, де розладом настрою є депресія або важкий депресивний стан, усі розлади настрою, шизоафективні розлади або недоумство з депресивними симптомами. 17. Застосування за будь-яким з пп.10-14, де медикамент є придатним для лікування важких депресивних станів, ендогенних депресій, меланхолії, депресії, яка обтяжується психотичними приступами, біполярних розладів з депресивною фазою, рецидивної депресії, недоумства типу Альцгеймера з депресивними симптомами, хвороби Паркінсона з депресивними симптомами, старечого недоумства, розладів настрою, пов'язаних зі станом мозкових судин та спричинених травмою голови. 18. Фармацевтична композиція, що містить принаймні один метаболіт арипіпразолу, вибраний з дегідроарипіпразолу, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 та DCPP, у сполученні з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну, вибраним з групи, що містить флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, мілнаципрам, циталопрам, флувоксамін, пароксетин, сертралін, есциталопрам та їх солі. 19. Композиція за п.18, де принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну є циталопрам. 20. Композиція за п.18, де принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну є есциталопрам. 21. Композиція за будь-яким з пп.18-20, яка додатково містить принаймні один фармацевтично прийнятний носій. 22. Композиція за будь-яким з пп.18-20, яка є придатною для лікування розладів настрою. 23. Композиція за п.22, у якій розладом настрою є депресія або важкий депресивний стан. 24. Композиція за п.22, у якій розладом настрою є важкий депресивний стан, усі розлади настрою, шизоафективні розлади або недоумство з депресивними симптомами. 25. Композиція за будь-яким з пп.18-20, яка є придатною для лікування важких депресивних станів, ендогенних депресій, меланхолії, депресії, яка обтяжується психотичними приступами, біполярних розладів з депресивною фазою, рецидивної депресії, недоумства типу Альцгеймера з депресивними симптомами, хвороби Паркінсона з депресивними симптомами, старечого недоумства, розладів настрою, пов'язаних зі станом мозкових судин та спричинених травмою голови. 26. Застосування фармацевтичної композиції, що містить принаймні один метаболіт арипіпразолу, вибраний з дегідроарипіпразолу, DM-1458, DM1451, DM-1452, DM-1454 та DCPP, у сполученні з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну, вибраним з групи, що містить флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, мілнаципрам, циталопрам, флувоксамін, пароксетин, сертралін, есциталопрам та їх солі для приготування медикаменту для лікування розладів настрою. 27. Застосування за п.26, у якому принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну є циталопрам. 28. Застосування за п.26, у якому принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну є есциталопрам. 29. Застосування за п.26, у якому фармацевтична композиція додатково містить принаймні один фармацевтично прийнятний носій. 30. Застосування за будь-яким з пп.26-28, у якому ліки є придатні для лікування розладів настрою. 31. Застосування за п.30, у якому розладом настрою є депресія або важкий депресивний стан. 32. Застосування за п.30, у якому розладом настрою є важкий депресивний стан, усі розлади настрою, шизоафективні розлади або недоумство з депресивними симптомами. 33. Застосування за будь-яким з пп.26-28, у якому ліки є придатні для лікування важких депресивних станів, ендогенних депресій, меланхолії, депресії, яка обтяжується психотичними приступами, біполярних розладів з депресивною фазою, рецидивної депресії, недоумства типу Альцгеймера з депресивними симптомами, хвороби Паркінсона з депресивними симптомами, старечого недоумства, розладів настрою, пов'язаних зі станом мозкових судин та спричинених травмою голови. Цей винахід стосується фармаційних композицій, що містять похідні карбостирилу, які діють як стабілізатори допамін-серотонинової системи у сполученні з інгібіторами повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії. Далі, винахід пропонує спосіб застосування композицій згідно з винаходом для лікування розладів на 5 84692 строю, наприклад, депресій та важких депресивних станів. Кількість людей, які страждають розладами настрою, як от важкі депресивні стани, та виявляють різноманітні симптоми депресії, зростає з кожним роком з численних причин, наприклад, соціальних стресів, безробіття, хвороб та злиднів. Депресія стала серйозною соціальною проблемою в усьому світі. Наприклад, у Японії рівень депресій серед жителів у віці після 65 становить 5% або більше, рахуючи важкі депресивні стани. Частково депресії у цій категорії населення пов'язані з розумовими розладами, які представляють старечі хвороби, що витікають з недоумства та неврозів. У багатьох хворих на депресію високий відсоток рецидивів, а симптомами важких депресивних станів є неодноразові спроби самогубства та зловживання ліками [Нісімура Кен, "Ніппон ронен ігакудзассі", т.33, 1996. с.503-504]. Після 1950р. були розроблені трициклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, дезіпрамін, амітриптилін та ін.), які інгібують повторне засвоєння моноаміну. Вони часто застосовуються для лікування хворих, які страждають від розладів настрою, як от депресія та важкі депресивні стани. Втім, ці ліки мають побічну дію, наприклад, сухість у роті, затуманені очі, дисурія, запір, проблеми з упізнаванням та подібні, пов'язані з антихолінергійною активністю; серцево-судинні ефекти, як ортостатична гіпотензія, тахікардія та подібні, спричинені антагоністичною дією αιадренорецепторів; такі бічні дії, як заспокоєння, збільшення ваги тіла та подібні, внаслідок антагоністичної активності рецептора гістаміну-Н1. Після 1980р. з'явилися інгібітори повторного засвоєння серотоніну, в тому числі флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, мілнаципрам, циталопрам, есциталопрам, флувоксамін, пароксетин та сертралін, які теж дають бічні явища, наприклад, проблеми з упізнаванням, безсоння, загострене відчуття збентеженості та збудження. Крім того, ці ліки діють також на органи травлення, спричинюючи нудоту, блювання й т. ін. Оскільки розлади настрою - депресивні симптоми, депресії та ін. - відрізняються дуже сильною психальгалією, поява нових симптомів, спричинених цими бічними явищами, становить дуже серйозну проблему при лікуванні розладів настрою [Сіое Куніхіко, Карія Тецухіко, "Синкей сейсін якурі", т.11, с.37-48, 1989,; Ямада Міцухіко, Єсіма Кунітосі, "Рінсьо сейсін якурі", т.1, с 355-363, 1998]. Хоча розлади настрою, включаючи депресію та важкі депресивні стани, є гетерогенними захворюваннями і їхні причини ще не виявлено до кінця, цілком вірогідно, що такими причинами є аномалії моноамінергічної центральної нервової системи, викликані серотоніном, норепінефрином, допаміном та подібними, і аномалії різних гормонів та пептидів, спричинені різними факторами стресу [Кубота Маса хару та ін., "Рінсьо сейсін ігаку", т.29,2000, с.891-899]. Через те навіть антидепресанти, наприклад, трициклічні, та інгібітори повторного засвоєння серотоніну не завжди вилікують усі х хворих на депресії. Біля 30% хворих на депресію не реагують на початково призначені анти 6 депресанти [Nelson J.C. et al., J.CHn.Psychiatry, v.55, 1994, pp.12-19]. При призначенні таким хворим другого або третього антидепресанту у 10% поліпшення симптоматики виявляється недостатнім [Іноуе Такесі, Кояма Цукаса, "Рінсьо сейсін ігаку", т.38, 1996, с.868-870]. Цих хворих називають хворими на стійку депресію. У деяких випадках стійку депресію лікують електрошоком, і були повідомлення про ефективність такої терапії. Але насправді стан багатьох хворих не поліпшився [Іноуе Такесі, Кояма Цукаса, "Рінсьо сейсін ігаку", т.2,1999, с.979-984]. Крім того, ці хворі та їх близькі можуть відчувати сильні психологічні страждання від застосування електрошоку. Нові терапевтичні підходи пропонують комбіноване лікування з застосуванням нетипових антипсихотичних ліків, наприклад, оланзапину, яким лікують шизофренію (антипсихотичні ліки), разом з антидепресантом, наприклад, інгібітором повторного засвоєння серотоніну [EP 0357141, WO 98/11897, WO 99/61027, WO 99/62522, US 2002/0123490А1]. Втім, комерційна доступність нетипових антипсихотичних ліків викликає чималі проблеми відносно їхньої безпечності. Наприклад, клозапин, оланзапин та кветіапин збільшують масу тіла та підвищують ризик цукрового діабету [Newcomer J.W. (переклад під редакцією Аоба Анрі), "Рінсьо сейсін якурі", т.5,2002, с.911-925; Haupt D.W. and Newcomer J.W. (переклад Фудзі Ясуо та Місава Фумінарі), "Рінсьо сейсін якурі", т.5, 2002, с.1063-1082]. Нещодавно у Японії видано попередження щодо небезпеки появи гіперглікемії, діабетичного кетоацидозу та діабетичної коми внаслідок прийому оланзапину та кветіапину. Ці ліки протипоказані у великих дозах хворим на цукровий діабет та тим, що мають цукровий діабет у анамнезі. Рісперидон підвищує рівень пролактину у сироватці крові, а у великих дозах спричинює ектрапірамидальні бічні явища. Зіпрасидон збільшує ризик сильної аритмії на основі пролонгуючої дії кардіо-QTc. Нарешті, клозапин призводить до агранулоцитозу, і через те його клінічне застосування сурово обмежено [van Kammen D.P. (складено під редакцією Мурасакі Міцуро), "Рінсьо сейсін якурі", т.4,2001, с.483-492]. Відповідно необхідна нова композиція, корисна для лікування розладів настрою, зокрема, депресії та важких депресивних станів, яка чинила б ефективну дію і водночас не справляла б небажаних бічних е фектів, притаманних відомим сполукам. Цей винахід вирішує зазначену проблему за рахунок нових композицій та способів одержання таких композицій для лікування розладів настрою, зокрема, депресій та важких депресивних станів. Винахід пропонує вирішення зазначених проблем та доводить, що розлади настрою, зокрема, депресії та важкі депресивні стани, можна ефективно лікувати, даючи хворим з такими розладами фармаційну композицію, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, що стабілізує допамінсеротонінову систему, разом з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії. 7 84692 Переважним похідним карбостирилу, що стабілізує допамін-серотонінову систему, згідно з винаходом є арипіпразол або його метаболіт. Іншим переважним похідним карбостирилу, що стабілізує допамін-серотонінову систему, згідно з винаходом є метаболіт арипіпразолу - дегідроарипіпразол, або OPC-14857. Інші метаболіти арипіпразолу, які охоплюються винаходом, наведені на Фіг.8. Переважними метаболітами арипіпразолу з наведених на Фіг.8 є ті, що позначені як ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454TaDCPP. Арипіпразол, який також називається 7-{4-[4(2,3-діхлорфеніл)-1-піперазиніл]бутоксі}-3,4дігідро-2(1Н)-хінолінон, є сполукою карбостирилу, яка застосовується для лікування шизофренії [EP 0367141, US 5006528]. Ще одна назва арипіпразолу 7-{4-[4-(2,3-діхлорфеніл)-1піперазиніл]бутоксі}-3,4-дігідрокарбостирил, або ж Abilify, OPC-15597, ОРС-31 та BMS-337039. Арипіпразол посідає агоністичну активність щодо 5НТ1А рецептору, і відомий як корисна сполука для лікування депресій і складновиліковних депресій, таких як ендогенні депресії, складні депресії, меланхолія і тому подібні [WO 02/060423, U.S.Patent Application 2002/0173513A1]. Арипіпразол посідає агоністичну активність щодо рецепторів серотоніну та допаміну, є агоністом або частковим агоністом рецептора 5-НТ1А серотоніну і є агоністом або частковим агоністом рецептора D2 допаміну. Арипіпразол стабілізує допамін-серотонінову систему. Метаболіти аріпіразолу охоплюються обсягом цього винаходу. Один такий метаболіт арипіпразолу це дегідроарипіпразол. Інші метаболіти арипіпразолу, які охоплюються цим винаходом, наведені на Фіг.8. Переважними метаболітами арипіпразолу з наведених на Фіг.8 є ті, що позначені як ОРС14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 та DCPP. До принаймні одного інгібітору повторного засвоєння серотоніну належать, і цей список не є виключним: флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, мілнаципран, циталопрам, флувоксамін, пароксетин, сертралін, есциталопрам та їх солі. У переважному варіанті здійснення винаходу фармаційна композиція містить арипіпразол та циталопрам у фармаційно прийнятному носії. Нова композиція згідно з винаходом містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії й може мати єдину випускну форму, наприклад, пілюлі. Або ж принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну можуть міститися у різних випускних формах, кожна у фармаційно прийнятному носії. Такі композиції вводять хворим з розладами настрою, зокрема, депресією або важким депресивним станом, у таких дозах і за таким режимом, які виявляються ефективними для лікування розладів настрою. Відповідно метою цього винаходу є створення фармаційної композиції, придатної для лікування розладів настрою. 8 Метою цього винаходу є створення фармаційної композиції, придатної для лікування розладів настрою, таких, як депресії або важкі депресивні стани. Ще однією метою винаходу є створення композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамінсеротонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії. Далі, метою винаходу є створення композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, де похідним карбостирилу є арипіпразол або його метаболіт. Метою винаходу також є створення композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, де похідним карбостирилу є арипіпразол, а інгібітором повторного засвоєння серотонінуциталопрам. Подальша мета винаходу полягає у створенні композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамінсеротонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну, де похідним карбостирилу, здатним стабілізувати допамінсеротонінову систему, є метаболіт арипіпразолу, а саме дегідроарипіпразол (ОРС-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 або DCPP. Також метою винаходу є створення композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну, де похідним карбостирилу є дегідроарипіпразол. Мета винаходу полягає у створенні композиції для лікування розладів настрою шляхом приготування ліків для лікування розладів настрою, де такими розладами є депресія або важкий депресивний стан. Іще однією метою винаходу є створення композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамінсеротонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, для приготування ліків для розладів настрою. Далі, метою винаходу є створення композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, для приготування ліків для розладів настрою, де похідним карбостирилу є арипіпразол або його метаболіт. Потім метою винаходу є створення композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, 9 84692 для приготування ліків для розладів настрою, де принаймні одним похідним карбостирилу є арипіпразол, а принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну-циталопрам. Мета винаходу також полягає у створенні композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамінсеротонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, для приготування ліків для розладів настрою, де похідним карбостирилу, здатним стабілізувати допамін-серотонінову систему, є метаболіт арипіпразолу, а саме дегідроарипіпразол (ОРС-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 або DCPP. Мета винаходу вбачається у створенні композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, для приготування ліків для розладів настрою, де похідним карбостирилу є дегідроарипіпразол. Далі, метою винаходу є створення способу лікування розладів настрою. Відповідно метою винаходу є створення способу лікування розладів настрою, таких, як депресії або важкі депресивні стани. Ще одна мета винаходу полягає у створенні способу лікування розладів настрою шляхом введення хворому на розлад настрою композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії. Іще однією метою винаходу є створення способу лікування розладів настрою шляхом введення хворому на розлад настрою композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, де похідним карбостирилу є арипіпразол або його метаболіт. Далі, метою винаходу є створенні способу лікування розладів настрою шляхом введення хворому на розлад настрою композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, де похідним карбостирилу є арипіпразол а інгібітором повторного засвоєння серотоніну - циталопрам. Відтак, є створенні способу лікування розладів настрою шляхом введення хворому на розлад настрою композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, де похідним карбостирилу є метаболіт арипіпразолу, а саме дегідроарипіпразол (OPC-14857), DM-1458, DM1451, DM-1452, DM-1454 або DCPP. Іще одна мета винаходу полягає у створенні способу лікування важких депресивних станів 10 шляхом введення хворому на важкий депресивний стан композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамінсеротонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, де розладом настрою є важкий депресивний стан. Іще однією метою винаходу є створення способу лікування важких депресивних станів шляхом введення хворому на важкий депресивний стан композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамінсеротонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії. Іще однією метою винаходу є створення способу лікування важких депресивних станів шляхом введення хворому на важкий депресивний стан композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамінсеротонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, де похідним карбостирилу є арипіпразол або його метаболіт. Ще одною метою винаходу є метою винаходу є створення способу лікування важких депресивних станів шля хом введення хворому на важкий депресивний стан композиції, яка містить принаймні одне похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та принаймні один інгібітор повторного засвоєння серотоніну у фармаційно прийнятному носії, де похідним карбостирилу є метаболіт арипіпразолу, а саме дегідроарипіпразол (ОРС-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 або DCPP. Ці та інші цілі, переваги та застосування цього винаходу розкриваються у нижченаведеному описі переважних варіантів здійснення винаходу та формули винаходу, яка додається. Короткий опис креслень Фіг.1 - термогравіметрична диференціальна термограма гідрату А арипіпразолу, одержаного за еталонним прикладом 4. Фіг.2 - Ή-ЯМР спектр (DMSO-d6, TMS) гідрату А арипіпразолу, одержаного за еталонним прикладом 4. Фіг.3 - порошкова рентгенодифракційна діаграма гідрату А арипіпразолу, одержаного за еталонним прикладом 4. Фіг.4 - Ή-ЯМР спектр (DMSO-d6, TMS) кристалів В безводного арипіпразолу, одержаного за прикладом 1. Фіг.5 - порошкова рентгенодифракційна діаграма кристалів В безводного арипіпразолу, одержаного за прикладом 1. Фіг.6 - термогравіметрична диференціальна термограма гідрату арипіпразолу, одержаного за еталонним прикладом 3. Фіг.7 - порошкова рентгенодифракційна діаграма гідрату арипіпразолу, одержаного за еталонним прикладом 3. Фіг.8 - схематичне представлення хімічних структур арипіпразолу та його метаболітів. Деякі метаболіти можуть утворюватися іншими можли 11 84692 вими шляхами; наприклад, DM-1431 можна одержати N-деалкілюванням DM-1451 та DM-1459. Фармаційна композиція за винаходом містить перший компонент - похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамін-серотонінову систему, та другий компонент -інгібітор повторного засвоєння серотоніну - у фармаційно прийнятному носії. Фармаційні композиції згідно з винаходом є придатні для лікування розладів настрою, зокрема, депресій та важких депресивних станів. Фармаційна композиція: перший компонент Перший компонент являє собою похідне карбостирилу, здатне стабілізувати допамінсеротонінову систему. Таке похідне карбостирилу посідає агоністичну або частково агоністичну активність щодо деяких рецепторів серотоніну та допаміну, переважно рецептора 5-НТ1А серотоніну та рецептора D2 допаміну. Похідні карбостирилу описані у [патенті США 5006528] та викладеній заявці США 2002/01735IA1. В одному з варіантів здійснення винаходу використовують похідні карбостирилу, представлені наступною формулою (1): де вуглець-вуглецевий зв'язок між 3 та 4 позиціями у карбостирильному каркасі являє собою одинарний або подвійний зв'язок. У переважному варіанті здійснення винаходу це похідне карбостирилу виявляє агоністичну або частково агоністичну активність щодо рецептора 5-НТ1А серотоніну та рецептора підтипу D2 допаміну. В іншому варіанті похідним карбостирилу, яке використовується як перший компонент згідно з винаходом, є арипіпразол або його метаболічні похідні. Метаболічні похідні арипіпразолу - це дегідроарипіпразол, відомий як OPC-14857, та також інші. До метаболічних похідних арипіпразолу належать, зокрема, хімічні структури, наведені на Фіг.8, а саме ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM1452, DM-1454 або DCPP. Усі зазначені похідні карбостирилу можуть слугувати першим компонентом при здійсненні цього винаходу. Арипіпразол, який також називається 7-{4-[4(2,3-діхлорфеніл)-1-піперазиніл]бутоксі}-3,4дігідро-2(1Н)-хінолінон, є сполукою карбостирилу, яка застосовується для лікування шизофренії [JPА-2-191256, US 5006528]. Ще одна назва арипіпразолу 7-{4-[4-(2,3-діхлорфеніл)-1піперазиніл]бутоксі}-3,4-дігідрокарбостирил, або ж Ability, OPC-15597, ОРС-31 та BMS-337039. Арипіпразол є агоністом або частковим агоністом рецептора 5-НТ1А; і відомий як корисний компонент при лікуванні таких видів депресії та рецидивної депресії, як ендогенна депресія, важка депресія, меланхолія та ін. [WO 02/060423А2; Jordan et al., викладена заявка США 2002/0173513А1]. Арипіпразол виявляє агоністичну активність щодо рецепторів серотоніну та допаміну і є агоністом або частковим агоністом рецептора 5-НТ1А серотонину та рецептора D2 допаміну. 12 Арипіпразол є антипсихотичним засобом з новим механізмом дії, який відрізняється від інших атипових антипсихотичних ліків [Grunder G. et al., Arch.Gen.Psychiatry, 60 (10), 2003, рр.974-977]. Відомі типові та атипові антипсихотичні засоби діють як антагоністи рецептора D2 допаміну. Арипіпразол, навпаки, діє як частковий агоніст рецептора D2 допаміну (Ісігока Дзюнья та Інада Кен, "Рінсьо сейсін якурі", том 4, 2001, с.1653-1664; Burris K.D. et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 302, 2002, pp.381-389]. На додаток до частково агоністичної дії щодо рецепторів D2 допаміну, арипіпразол посідає частково агоністичну дію щодо рецепторів 5НТ1А серотоніну, а також антагоністичну дію щодо рецепторів 5-НТ2А серотоніну. Відповідно арипіпразол належить до нової категорії ліків, так званих стабілізаторів допамін-серотонінової системи [Burris K.D. et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 302, 2002, pp.381-389; Jordan S. et al., Eur.J.Pharmacol., 441, 2002, pp.137-140; Grunder G. et al., Arch.Gen.Psychiatry, 60 (10), 2003, pp.974-977]. Способи одержання арипіпразолу Арипіпразол та метаболіти арипіпразолу згідно з винаходом можуть мати будь-яку форму, наприклад, вільні основи, кристали усіх типів поліморфізму, гідрати, солі (кислі адуктні солі та ін.) Серед цих форм переважною є кристали В безводного арипіпразолу. Щодо способу одержання кристалів В безводного арипіпразолу, їх можна приготувати, наприклад, нагріванням гідрату А арипіпразолу наступним чином. Гідрат А арипіпразолу Фізико-хімічні властивості гідрату А арипіпразолу наведені у (1)-(5) нижче. 1) Його ендотермічна крива по суті тотожна ендотермічній кривій термогравіметричного/диференціального термічного аналізу (швидкість нагрівання 5°С/хв), наведеній на Фіг.1. Зокрема, вона характеризується появою невеличкого піку біля 71°C та поступового ендотермічного піку біля 60 та 120°C. 2) Його 1H-ЯМР спектр є по суті тотожним 1HЯМР спектру (DMSO-d6, TMS), наведеному на Фіг.2. Зокрема, він має характеристичні піки при 1,55-1,63ч. на млн. (m, 2Н), 1,68-1,78ч. на млн. (m, 2H), 2,35-2,46ч. на млн. (m, 4H), 2,48-2,56ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1H), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17ч. на млн. (m, 1H), 7,287,32ч. на млн. (m, 2H) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). 3) Його порошковий рентгенодифракційний спектр по суті збігається з порошковим рентгенодифракційним спектром, наведеним на Фіг.3. Зокрема, він має характеристичні піки при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° та 24,8°. 4) Він має чіткі смуги інфрачервоного поглинання на 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 та 784см -1 в ІЧ (KBr) спектрі. 5) Середній розмір часток становить 50мкм або менше. Спосіб одержання гідрату А арипіпразолу 13 84692 Гідрат А арипіпразолу одержують подрібненням звичайного гідрату арипіпразолу. Подрібнення здійснюють відомими прийомами. Наприклад, звичайний гідрат арипіпразолу подрібнюють у млині. Можна застосовувати загальноприйняті млини млин надтонкого помелу, стержньовий млин, струминний або кульовий млин. З цих перевагу віддають млину надтонкого помелу. Враховуючи особливі умови помелу на такому млині, треба підтримувати швидкість головного вала 5000-15000об/хв, наприклад, при швидкості подачі 10-30об/хв та розмірі отворів сита 1-5мм. Середній розмір частинок гідрату А арипіпразолу після подрібнення може бути 50мкм або менше, переважно 30мкм або менше. Середній розмір частинок вимірюють методом, що буде описаний далі. Кристали В безводного арипіпразолу Фізико-хімічні властивості "кристалів В безводного арипіпразолу" за винаходом наводяться далі у (6)-(10). 6) Їх 1Н-Я МР спектр є по суті тотожним 1Н-ЯМР спектру (DMSO-d6 , TMS), наведеному на Фіг.4. Зокрема, він має характеристичні піки при 1,551,63ч. на млн. (m, 2Н), 1,68-1,78ч. на млн. (m, 2H), 2,35-2,46ч. на млн. (m, 4H), 2,48-2,56ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2.97ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1 H), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17ч. на млн. (m, 1H), 7,287,32ч. на млн. (m, 2H) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). 7) Їх порошковий рентгенодифракційний спектр по суті збігається з порошковим рентгенодифракційним спектром, наведеним на Фіг.5. Зокрема, він має характеристичні піки при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° та 22,1°. 8) Вони мають чіткі смуги інфрачервоного поглинання на 2945,2812,1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 та 779 см -1 в ІЧ (KBr) спектрі. 9) Вони показують ендотермічний пік біля 141,5°C при термогравіметричному/диференціальному термальному аналізі (швидкість нагрівання 5°С/хв). 10) Вони показують ендотермічний пік біля 140,7°C при диференціальній скануючій калориметрії (швидкість нагрівання 5°С/хв) Якщо для приготування твердих лікарських форм, наприклад, таблеток та інших форм, як от швидкоплавних, потрібні частинки невеликого розміру, то середній розмір частинок переважно становить 50мкм або менше. Спосіб одержання кристалів В безводного арипіпразолу Кристали В безводного арипіпразолу згідно з винаходом одержують, наприклад, нагріванням зазначеного гідрату А арипіпразолу при 90-125°C. Нагрівання триває близько 3-50 годин, але точний час визначити неможливо, бо він залежить від температури нагрівання. Час нагрівання та температура нагрівання знаходяться у зворотному співвідношенні, так що при більш тривалому нагріванні температура нижча, а при високій температурі час нагрівання коротший. 14 Зокрема, якщо гідрат А арипіпразолу нагрівають при 100°C, то час нагрівання становить 18 годин або більше, переважно близько 24 годин. З іншого боку, при температурі нагрівання гідрату А арипіпразолу 120°C вистачить 3 годин. Кристали В безводного арипіпразолу згідно з винаходом можна надійно одержати нагріванням гідрату А арипіпразолу протягом 18 годин при 100°C, а потім 3 годин при 120°C. Кристали В безводного арипіпразолу згідно з винаходом можна також одержати протягом більшого часу, але це буде недоцільно з економічної точки зору. Якщо для композиції не потрібний дрібний розмір частинок, наприклад, при виготовленні композицій для ін'єкцій або орального прийому, кристали В безводного арипіпразолу можна також одержати наступним способом. Кристали В безводного арипіпразолу згідно з винаходом готують, наприклад, нагріванням кристалів звичайного безводного арипіпразолу при 90125°C. Нагрівання триває близько 3-50 годин, але точний час визначити неможливо, бо він залежить від температури нагрівання. Час нагрівання та температура нагрівання знаходяться у зворотному співвідношенні, так що при більш тривалому нагріванні температура нижча, а при високій температурі час нагрівання коротший. Зокрема, якщо кристали безводного арипіпразолу нагрівають при 100°С, то час нагрівання становить близько 4 годин. З іншого боку, при температурі нагрівання 120°C вистачить 3 годин. Далі, кристали В безводного арипіпразолу згідно з винаходом готують, наприклад, нагріванням кристалів звичайного безводного арипіпразолу при 90-125°C. Нагрівання триває близько 3-50 годин, але точний час визначити неможливо, бо він залежить від температури нагрівання. Час нагрівання та температура нагрівання знаходяться у зворотному співвідношенні, так що при більш тривалому нагріванні температура нижча, а при високій температурі час нагрівання коротший. Зокрема, якщо кристали безводного арипіпразолу нагрівають при 100°C, то час нагрівання становить близько 24 годин. З іншого боку, при температурі нагрівання 120°C вистачить 3 годин. Кристали безводного арипіпразолу, які слугують сировиною для виготовлення кристалів В безводного арипіпразолу згідно з винаходом, одержують одним зі способів "а" або "b", як описано далі. Спосіб "а" одержання сирих кристалів арипіпразолу Звичайні кристали безводного арипіпразолу одержують відомими способами, як описано у прикладі 1 викладеної заявки Японії 191256/1990. Сирі кристали арипіпразолу одержують реакцією 7-(4-бромбутоксі)-3,4-дігідрокарбостирилу з 1(2,3-діхлорфеніл)піперазину та перекристалізують з етанолу. Спосіб "b" одержання звичайного безводного арипіпразолу Спосіб "b" описано у [Proceedings of the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (October 6-8, 1996)]. 15 84692 Гідрат арипіпразолу, який слугує сировиною для одержання кристалів В безводного арипіпразолу згідно з винаходом, готують, наприклад, за нижчевикладеним способом "с". Спосіб "с" одержання звичайного гідрату арипіпразолу Гідрат арипіпразолу одержують розчиненням кристалів безводного арипіпразолу, одержаних за способом "а", у водовмісному розчиннику, нагріванням та охолодженням одержаного розчину. За цим способом гідрат арипіпразолу осаджують у вигляді кристалів у водовмісному розчиннику. Водовмісним розчинником звичайно є органічний розчинник з домішкою води. Переважно застосовують органічний розчинник, який змішується з водою, наприклад, спирт (метанол, етанол, пропанол або ізопропанол), кетон (ацетон), етер (тетрагідрофуран, діметилформамід), або їх суміші; найбільш бажаним є етанол. Вміст води у водовмісному розчиннику може становити 1025об.%, переважно близько 20об.%. Арипіпразол легко утворює кислу адуктну сіль з фармаційно прийнятною кислотою. Прикладами можуть бути неорганічні кислоти (сірчана, азотна, соляна, фосфорна, гідробромна та ін.) та органічні кислоти (оцтова, р-толуолсульфонова, метансульфонова, щавлева, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, бензойна, бурштинова та ін.) Так само як вільний арипіпразол, ці кислі адуктні солі можуть слугувати діючими речовинами згідно з цим винаходом. Цільову сполук у, одержану шляхом таких операцій, виділяють з реакційної системи звичайними прийомами і за бажанням очищують. Серед способів відокремлення та очистки можна навести дистиляцію, екстракцію розчинником, розбавлення, перекристалізацію, колонкову хроматографію, іонообмінну хроматографію, гель-хроматографію, афінну хроматографію, препаративну тонкошарову хроматографію та подібні. Фармаційна композиція: другий компонент У композиції згідно з винаходом другим компонентом є інгібітор повторного засвоєння серотоніну. Сполуки, які широко застосовуються як інгібітори повторного засвоєння серотоніну, добре знайомі фахівцям. Найпридатнішими серед інгібіторів повторного засвоєння серотоніну є ті, що мають величину IC50 (концентрацію діючої речовини, яка інгібує повторне засвоєння серотоніну на приблизно 50%), виміряну за стандартним фармакологічним аналітичним методом Вонгата ін. [Neuropsychopharmacology, 8, 1993, hh/337-344] близько 1000нм або нижчу. До таких інгібіторів засвоєння серотоніну належать, наприклад, флувоксамін (5-метоксі-1-[4(трифторметил)феніл]-1-пентанон-О-(2аміноетил)оксім), флуоксетин (N-метил-3-(ртрифторметилфеноксі)-3-фенілпропиламін), пароксетин (транс(-)3-[(1,3-бензодіоксол)-5ілоксі)метил]-4-(4-фторфеніл)піперидин), сертралін (1S-ціc)-4-(3,4-діхлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідроN-метил-1-нафтиліламінгідрохлорид), венлафаксин, мілнаципран (N,N-[-діетил-2-амінметил)-1 16 фенілциклопропанкарбоксіамід), циталопрам, есциталопрам, дулоксетин та подібні. Інгібітор повторного засвоєння серотоніну може бути вільною основною або сіллю (кислою адуктною сіллю абощо). Інгібітор повторного засвоєння серотоніну може бути рацемічною модифікацією або ж R та S енантіомерами. У композиції можуть використовуватися або окремі інгібітори повторного засвоєння серотоніну, або, за необхідності, комбінації з двох або більше інгібіторів повторного засвоєння серотоніну. Бажано використовувати один інгібітор повторного засвоєння серотоніну. Інгібітор повторного засвоєння серотоніну може утворювати кислу адуктну сіль з фармаційно прийнятною кислотою. Прикладами можуть бути неорганічні кислоти (сірчана, азотна, соляна, фосфорна, гідробромна та ін.) та органічні кислоти (оцтова, р-толуолсульфонова, метансульфонова, щавлева, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, бензойна, бурштинова та ін.) Так само як вільний інгібітор повторного засвоєння серотоніну, ці кислі адуктні солі можуть слугувати діючими речовинами згідно з цим винаходом. Серед інгібіторів повторного засвоєння серотоніну сполука, яка містить кислотну груп у, може утворювати сіль шляхом реакції з фармаційно прийнятною основною сполукою. Такою основною сполукою може бути гідроксид металу (гідроксид натрію, калію, літію, кальцію тощо), карбонат або бікарбонат лужного металу (карбонати натрію, калію, бікарбонати натрію, калію тощо), алкоголят металу (метилат натрію, етилат калію) тощо. Сіль інгібітору повторного засвоєння серотоніну, одержану таким чином, виділяють з реакційної системи звичайними прийомами і за бажанням очищують. Серед способів відокремлення та очистки можна навести дистиляцію, екстракцію розчинником, розбавлення, перекристалізацію, колонкову хроматографію, іонообмінну хроматографію, гель-хроматографію, афінну хроматографію, препаративну тонкошарову хроматографію та подібні. Сполучення першого компоненту з другим компонентом Щодо сполучення похідних карбостирилу, здатних стабілізувати допамін-серотонінову систему, тут наведені невиключні приклади арипіпразолу та дегідроарипіпразолу. Можливі наступні невиключні сполучення арипіпразолу з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну: .арипіпразол-флуоксетин, арипіпразолдулоксетин, арипіпразол-венлафаксин, арипіпразол-мілнаципрам, арипіпразол-циталопрам, арипіпразол-флувоксамін, арипіпразол-пароксетин та арипіпразол-сертралін. Переважним є сполучення арипіпразол-циталопрам. В іншому варіанті здійснення винаходу арипіпразол або його метаболіт може сполучатися з кількома інгібіторами повторного засвоєння серотоніну. Згідно з винаходом можуть застосовуватися, зокрема, такі метаболіти арипіпразолу, як OPC14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 та DCPP, наведені на Фіг.8. Будь-який з цих метаболітів може використовуватися згідно з винаходом. Далі описані сполучення дегідроаріпапразолу з 17 84692 окремими інгібіторами повторного засвоєння серотоніну, але треба мати на увазі, що будь-яка зі сполук DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 або DCPP, наведених на Фіг.8, може застосовуватися у ци х сполученнях на місці дегідроарипіпразолу. Дегідроарипіпразол (також називається OPC14857 на Фіг.8) є переважним метаболітом арипіпразолу. Наводяться наступні невиключні приклади сполучення дегідроарипіпразолу з інгібіторами повторного засвоєння серотоніну: дегідроарипіпразол-флуоксетин, дегідроарипіпразол-дулоксетин, дегідроарипіпразол-венлафаксин, дегідроарипіпразол-мілнаципрам, дегідроарипіпразол-циталопрам, дегідроарипіпразол-флувоксамін, дегідроарипіпразол-пароксетин та дегідроарипіпразол-сертралін. У переважному варіанті здійснення винаходу застосовується сполучення дегідроарипіпразолу та циталопраму. Спосіб лікування розладів настрою, зокрема важких депресивних станів Хворих на розлади настрою можна лікувати композиціями згідно з винаходом. Переважно спосіб та композиції за винаходом застосовують для лікування депресій та важких депресивних станів. Лікування полягає у введенні хворому на розлад настрою, переважно на депресію або важкий депресивний стан, композиції за винаходом у дозировці та у режимі, що ефективно виліковують розлад настрою. Дозування Дозування ліків згідно з винаходом визначають у залежності від властивостей кожного з компонентів комбінованих ліків, властивостей, яких набувають ліки у сполученні компонентів, та симптоматики хворого (наявності інших захворювань, крім розладу настрою, зокрема, депресій та важких депресивних станів). У цілому при дозуванні виходять з наступних принципів. Арипіпразол або його метаболіт, наприклад, дегідроарипіпразол, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 або DCPP: як правило, від 0,1 до 50мг одного разу на добу (або від 0,05 до 50мг двічі на добу), переважно від 1 до 30мг одного разу на добу (або від 0,5 до 15мг двічі на добу). Арипіпразол або його метаболіт може сполучатися з принаймні одним з наступних інгібіторів повторного засвоєння серотоніну (ІПЗС) у наступних інтервалах дозування: Флуоксетин: як правило, від 1 до 80мг одного разу на добу, переважно від 10 до 40мг одного разу на добу; Дулоксетин: як правило, від 1 до 160мг одного разу на добу (або 80мг двічі на добу), переважно від 5 до 20мг одного разу на добу; Венлафаксин: як правило, від 10 до 150мг 1-3 рази на добу, переважно від 25 до 125мг тричі на добу; Мілнаципран: як правило, від 10 до 100мг 1-2 рази на добу, переважно від 25 до 50мг двічі на добу; 18 Циталопрам: як правило, від 5 до 50мг одного разу на добу, переважно від 10 до 30мг одного разу на добу; Есциталопрам: як правило, від 5 до 30мг одного разу на добу, переважно від 10 до 20мг одного разу на добу; Флувоксамін: як правило, від 20 до 500мг одного разу на добу, переважно від 50 до 300мг одного разу на добу; Пароксетин: як правило, від 20 до 50мг одного разу на добу, переважно від 20 до 30мг одного разу на добу; Сертралін: як правило, від 20 до 500мг одного разу на добу, переважно від 50 до 200мг одного разу на добу. Як правило, масове співвідношення між першим та другим компонентами обирають у відповідності до вищенаведених рекомендацій. Щодо співвідношення між першим та другим компонентами, то на 1мас. частину першого компоненту беруть від 0,01 до 500мас. частин, переважно від 0,1 до 100мас. частин, другого компоненту. Фармаційно прийнятні носії До фармаційно прийнятних носіїв належать розріджувачі та наповнювачі, що широко вживаються у фармаційних композиціях - наповнювачі, зв’язуючі речовини, зволожувачі, дезінтегратори, поверхнево активні речовини та мастила. Фармаційна композиція згідно з винаходом може випускатися як звичайний фармаційний препарат у формі, наприклад, таблеток, плавких таблеток, пілюль, порошків, рідин, суспензій, емульсій, гранул, капсул, супозиторіїв або сумішок для ін'єкцій (рідин, суспензій та ін.), таблеток, аерозолів для вприскування до носу, пластирів тощо. У разі формування таблеток можна застосовувати найширший вибір відомих носіїв. Це, наприклад, лактоза, цукроза, хлорид натрію, глюкоза, сечовина, крохмаль, ксилітол, маннитол, еритрітол, сорбітол, карбонат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза, кремнезем та інші наповнювачі; вода, етанол, пропанол, простий сироп, розчин глюкози, розчин крохмалю, розчин желатину, карбоксіметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза, фосфат калію, полівінілпіролідон та інші зв’язуючі, сухий крохмаль, альгінат натрію, агаровий порошок, порошок ламінарії, бікарбонат натрію, карбонат кальцію, поліоксоетиленсорбітанові ефіри жирних кислот, лаурилсульфат натрію, моногліцерид стеаринової кислоти, крохмаль, лактоза та інші дезінтегратори; білий цукор, стеарин, олія какао, гідрогенована олія та інші інгібітори розкладу; четвертинні солі амонію, лаурилсульфат натрію та інші прискорювачі поглинання; гліцерин, крохмаль та інші утримувачі вологи; крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт, колодний кремнезем та інші адсорбенти; очищений тальк, стеарат, порошок борної кислоти, поліетиленгліколь та інші мастила тощо. Таблетки можна виготовляти за потреби зі звичайними покриттями (цукровим, желатиновим), ентеропокриттями та плівковими покриттями, а також як подвійні та багатошарові таблетки. При формуванні пілюль можна застосовувати багато різних носіїв: глюкозу, лактозу, крохмаль, олію какао, затужавілу рослинну олію, каолін, 19 84692 тальк та інші наповнювачі; порошок гуміарабіку, порошок траганту, желатин, етанол та інші зв'язуючі; ламінаран, агар та інші дезінтегратори тощо. При виробленні супозиторіїв придатними є багато відомих носіїв, наприклад, поліетиленгліколь, олія какао, вищі спирти, ефіри вищих спиртів, желатин, напівсинтетичний гліцерид тощо. Капсули виготовляють відомим шляхом змішуючи похідні карбостирилу, наприклад, кристали безводного арипіпразолу, у якості першого компоненту та інгібітор повторного засвоєння серотоніну в якості другого компоненту, з різними носіями, що описані вище, та вміщуючи суміш до твердих желатинових капсул, м'яких капсул, капсул з гідроксіпропилметилцелюлози (ГПМЦ) тощо. Крім того, фармаційна композиція може містити фарбники, консерванти, запашники, смакові добавки, підсолоджувачі тощо, а також інші лікарські засоби. Кількість першого компоненту та другого компоненту фармаційної композиції згідно з винаходом обирають у широкому інтервалі залежно від хвороби, яку треба лікувати. Як правило, фармаційна композиція у цілому містить від 1 до 70мас. частин, переважно від 1 до 30мас. частин, першого та др угого компонентів разом. Способи введення фармаційної композиції згідно з винаходом не мають обмежень. Вони визначаються випускною формою препарату, віком, статтю та іншими особливостями хворого (важкість та протікання хвороби тощо). Наприклад, таблетки, пілюлі, рідини, суспензії, емульсії, гранули та капсули приймають орально. Ін'єкції препарату роблять внутрішньовенно у чистому вигляді або у суміші з відомою допоміжною рідиною, наприклад, розчином глюкози або амінокислоти. За потреби ін'єкції препарату можна робити внутрішньошкірно, підшкірно або внутрішньочеревно. Супозиторії вводять внутрішньоректально. Форми введення фармаційної композиції згідно з винаходом можуть бути будь-якими, що забезпечують ефективні рівні засвоєння одночасно похідних карбостирилу та інгібіторів повторного засвоєння серотоніну in vi vo. B одному з варіантів здійснення винаходу похідне карбостирилу разом з інгібітором повторного засвоєння серотоніну знаходяться у одній фармаційній композиції, яку можна вводити хворому. З іншого боку, похідне карбостирилу та інгібітор повторного засвоєння серотоніну можуть міститися у окремих фармаційних препаратах, які можна вводити одночасно або через певні проміжки часу. Фармаційну композицію згідно з винаходом можна використовувати для лікування депресій або важких депресивних станів у відносно невеликих дозах, бо вона посідає відмінну ефективність. Отже, композиція дає менше бічних ефектів і є напрочуд безпечною. Фармаційна композиція згідно з винаходом ефективно виліковує або пом'якшує такі розлади настрою, як депресивні симптоми, депресії, рецидивну депресію, важкі депресивні стани тощо. Дія фармаційної композиції згідно з винаходом спостерігається у різноманітних проявах акомодації нейротрансмісії. Внаслідок того композиція за 20 винаходом встановлює псевдогомеостатичну допамінергійну та серотонинергійну нейротрансмісію (як результат часткового агонізму), яка втратила нормальне функціонування під дією невропатофізіологічних процесів. До розладів настрою, які можна лікувати фармаційною композицією згідно з винаходом, належать розлади, які класифікуються у "Діагностичному та статистичному довіднику розумових розладів", четверте видання (DSM-IV) Американської психіатричної асоціації. Це, наприклад, важкий депресивний розлад, усі розлади настрою, шизоафективний розлад, недоумство з депресивними симптомами та подібні. Переважно згідно з винаходом лікують важкі депресивні стани. Фармаційна композиція згідно з винаходом є придатна для лікування важких депресивних станів, ендогенних депресій, меланхолії, депресії, яка обтяжується психотичними епізодами, біполярних розладів з депресивною фазою, рецидивної депресії, недоумства типу Альцгеймера з депресивними симптомами, хвороби Паркінсона з депресивними симптомами, старечого недоумства, розладів настрою, пов'язаних з мозковими судинами або спричинених травмою голови тощо. Крім методів лікування, що описані вище, додаткові дані для планування клінічних досліджень [див. J.CHn.Psychiatry, 2002, 63 (12), pp.1164-1170; J.Clin.Psychiatry, 2002, 63 (8), рр.733-736 та J.Clin.Psychiatry, 2002,63 (5), рр.391-395]. Приклади Далі винахід пояснюється докладніше на еталонних прикладах та прикладах складання композиції. Спочатку пояснюються методи аналізу. Методи аналізу (1) 1Н-ЯМР спектри вимірюють у DMSO-d6 з еталонним розчином TMS. (2) Порошкова рентгенодифракція Картини порошкової рентгенодифракції вимірюють дифрактометром RAD-2B фірми Рігаку Денкі при кімнатній температурі; джерелом рентгенівського випромінювання слугує заповнена Cu Ka трубка (35кВ, 20мА) з ширококутним гоніометром, розсіювальною діафрагмою 1° та світлоперехоплювальною щілиною 0,15мм, графітовим вторинним монохроматором та лічильником сцинтиляцій. Збирання даних у 29-безперервному режимі розгортки, швидкість розгортай 5°/хв ступенями по 0,02° в інтервалі від 3 до 40°. (3) ІЧ-спектр вимірюють за методом KBr. (4) Термогравіметричний/диференціальний термічний аналіз Термогравіметричний/диференціальний термічний аналіз виконують з використанням блока управління SSC 5200 та пристрою для одночасного термогравіметричного/диференціального термічного аналізу TG/DTA 220 фірми Сейко корп.Проби (5-10мг) вміщують до відкритих алюмінієвих чашок та нагрівають від 20 до 200°C в атмосфері сухо го азоту зі швидкістю нагрівання 5°С/хв. Еталоном слугує α-оксид алюмінію. (5) Диференціальна скануюча калориметрія Термогравіметричний/диференціальний термічний аналіз виконують з використанням блока управління SSC 5200 та диференціального скану 21 84692 ючого калориметра DSC 220С фірми Сейко корп.Проби (5-10мг) вміщують до гофрованих алюмінієвих чашок та нагрівають від 20 до 200°C в атмосфері сухого азоту зі швидкістю нагрівання 5°С/хв. Еталоном слугує α-оксид алюмінію. (6) Вимірювання розміру часток 0,1г проби часток суспендують у розчині 0,5г соєвого лецитину у 20мл n-гексану. Вимірювання здійснюють пристроєм для вимірювання розподілу розміру часток фірми. Еталонний приклад 1 19,4г 7-(4-хлорбутоксі)-3,4-дігідрокарбостирилу та 16,2г 1-(2,3-діхлореніл)піперадин-1моногідрохлориду додають до розчину 8,39г карбонату калію у 140мл води та нагрівають зі зворотним холодильником 3 години при перемішуванні. Після закінчення реакції суміш охолоджують та відфільтровують кристалічний осад. Кристали розчиняють у 350мл етилацетату й видаляють близько 210мл азеотропної суміші вода-етилацетат нагріванням зі зворотним холодильником. Решту розчину охолоджують, відфільтровують кристали та сушать їх 14 годин при 60°C, одержуючи 20,4г (вихід 74,2%) сирого арипіпразолу. 30г одержаного таким чином арипіпразолу перекристалізують з 450мл етанолу, як описано у викладеній [заявці Японії 192156/1990]. Одержані кристали сушать 40 годин при 80°C, одержуючи кристали безводного арипіпразолу. Ви хід становить 29,4г (98,0%). Точка топлення кристалів безводного арипіпразолу становить 140°C, що збігається з точкою топлення кристалів безводного арипіпразолу, наведеною у викладеній [заявці Японії 192156/1990]. Еталонний приклад 2 6930г сирого арипіпразолу, одержаного за еталонним прикладом 1, розчиняють нагріванням у 138л етанолу (з вмістом 20об.% води) за методикою, наведеною у працях 4-го японокорейського симпозіуму з технології розділення. Розчин повільно (протягом 2-3 годин) охолоджують до кімнатної температури й далі до майже 0°C. Кристалічний осад відфільтровують і одержують 7200г вологого гідрату арипіпразолу. Одержані кристали суша ть 30 годин при 80°C, одержуючи 6480г (вихід 93,5%) кристалів безводного арипіпразолу. Точка топлення цих кристалів становить 139,5°C. Кристали являють собою безбарвні лусочки. Вміст води у кристалах, визначений за методом Карла Фішера, становить 0,03%, отже, підтверджено, що вони безводні. Еталонний приклад 3 820г гідрату арипіпразолу, одержаного за еталонним прикладом 2, у вологому стані сушать 2 години при 50°C, одержуючи 780г кристалів гідрату арипіпразолу. Вміст води у цих кристалах, визначений за методом Карла Фішера, становить 3,82%. Як показано на Фіг.6, термогравіметричний/диференціальний термічний аналіз показує ендотермічні піки при 75,0, 123,5 та 140,5°C. Оскільки збезводнювання починається при приблизно 70°C, чітко вираженої точки топлення немає. Як показано на Фіг.7, порошковий рентгенодифракційний спектр гідрату арипіпразолу, одер 22 жаного таким способом, показує характеристичні піки при 2θ=12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° та 27,5°. Цей порошковий рентгенодифракційний спектр гідрату арипіпразолу збігається з порошковим рентгенодифракційним спектром гідрату арипіпразолу, представленим у працях 4-го японокорейського симпозіуму з технології розділення. Еталонний приклад 4 500,3г кристалів гідрату арипіпразолу, одержаних за еталонним прикладом З, подрібнюють на лабораторному млині надтонкого помелу. Швидкість головного вала млина становить 12000об/хв, а швидкість живильника - 17об/хв, застосовують сито 1,0 мм. Помел триває 3 хвилини і дає 474,6г (94,9%) порошку гідрату А арипіпразолу. Одержаний таким чином порошковий гідрат А арипіпразолу має середній розмір частинок 2025мкм. Точка топлення не визначена, бо збезводнювання починається при приблизно 70°C. 1 H-ЯМР спектр порошкового гідрату А арипіпразолу, одержаного вищеописаним чином, є по суті тотожним 1H-ЯМР спектру (DMSO-d6 , TMS), наведеному на Фіг.2. Зокрема, він має характеристичні піки при 1,55-1,63ч. на млн. (m, 2H), 1,681,78ч. на млн. (m, 2H), 2,35-2,46ч. на млн. (m, 4H), 2,48-2,56ч. на млн. (m, 4Н+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (bit, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1H), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17ч. на млн. (m, 1H), 7,28-7,32ч. на млн. (т, 2H) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). Порошковий рентгенодифракційний спектр порошкового гідрату А арипіпразолу, одержаного вищеописаним чином, по суті збігається з порошковим рентгенодифракційним спектром, наведеним на Фіг.3. Зокрема, він має характеристичні піки при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° та 24,8°. Ця картина відрізняється від порошкового рентгенодифракційного спектру немеленого гідрату арипіпразолу, наведеного на Фіг.7. Порошковий гідрат А арипіпразолу, одержаний вищеописаним чином, має смуги інфрачервоного поглинання на 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 та 784 см -1 в ІЧ (KBr) спектрі. Як показано на Фіг.1, порошковий гідрат А арипіпразолу, одержаний вищеописаним чином, має слабкий пік при 71,3°C при термогравіметричному/диференціальному термальному аналізі та широкий ендотермічний пік (спостерігається втрата маси, еквівалентна одній молекулі води) в інтервалі 60-120°C, що помітно відрізняється від ендотермічної кривої немеленого гідрату арипіпразолу (див. Фіг.6). Треба зазначити, що для фа хівців будуть очевидними інші варіанти здійснення та сфери застосування і що винахід не обмежується наведеними ілюстративними прикладами. Приклад 1 44,29кг порошку гідрату А арипіпразолу, одержаного за еталонним прикладом 4, сушать 18 годин при 100°C у гарячій повітряній сушилці, потім нагрівають 3 години при 120°C, одержуючи 42,46кг 23 84692 (вихід 99,3%) кристалів безводного арипіпразолу В з точкою топлення 139,7°C. 1 H-ЯМР спектр кристалів безводного арипіпразолу В, одержаного вищеописаним чином, є по суті тотожним 1H-ЯМР спектру (DMSO-d6 , TMS), наведеному на Фіг.4. Зокрема, він має характеристичні піки при 1,55-1,63ч. на млн. (m, 2H), 1,681,78ч. на млн. (m, 2H), 2,35-2,46ч. на млн. (m, 4H), 2,48-2,56ч. на млн. (m, 4Н+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1H), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17ч. на млн. (m, 1H), 7,28-7,32ч. на млн. (m, 2H) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). Порошковий рентгенодифракційний спектр кристалів безводного арипіпразолу В, одержаного вищеописаним чином, по суті збігається з порошковим рентгенодифракційним спектром, наведеним на Фіг.5. Зокрема, він має характеристичні піки при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° та 22,1°. Кристали безводного арипіпразолу В, одержані вищеописаним чином, мають смуги інфрачервоного поглинання на 2945, 2812, 1678,1627, 1448, 1377, 1173, 960 та 779 см -1 в ІЧ (KBr) спектрі. Кристали безводного арипіпразолу В, одержані вищеописаним чином, мають ендотермічний пік біля 141,5°C при термогравіметричному/дифереиціальиому термічному аналізі. Кристали безводного арипіпразолу В, одержані вищеописаним чином, мають ендотермічний пік біля 140,7°C при диференціальній скануючій калориметрії. Приклад 2 Зв'язування на рецепторі 5-НТ1А 1. Ма теріали та методика 1.1. Дослідна сполука Досліджується сполука 7-{4-[4-(2,3діхлорфеніл)-1-піперазиніл]бутоксі}-3,4дігідрокарбостирил (арипіпразол). 1.2. Еталонна сполука Серотонін (5-HT) та WAY-100635 (N-[2-[4-(2метоксіфеніл)-1-піперазиніл]етил]-N-(2-піриділ)циклогексанкарбоксамід, антагоніст рецептора 5НТ1 А, виробництва фірми RBI (Натік, штат Массачусетс) слугують еталонними сполуками. 1.3. Носій Як носій, використовується діметилсульфоксид (ДМСО) виробництва фірми Сігма кемікл ко. (Сент-Луїс, шта т Міссурі). 1.4. Приготування дослідної та еталонної сполук Дослідну речовину розчиняють у 100% діметилсульфоксиді (ДМСО), одержуючи концентровані розчини 100мкм (кінцева концентрація ДМСО в усі х пробірках з дослідною речовиною 1об.%). Усі інші еталонні сполуки готують таким само чином на двічі дистильованій воді замість ДМСО. 1.5. Процедура експерименту з аналізу на зв'язування [35S]GTPgS Дослідну та еталонну сполуки досліджують у 10 різних концентраціях (0,01, 0,1, 1,5, 10, 50,100,1000, 10000 та 50000нМ), кожна по три дублі, щодо їх дії на основне [35S]GTPgS зв'язування з клітинними мембранами CHO h5-HT1A. Реакції 24 проводили у 5мл скляних пробірках, що містили по 8мкл дослідної чи еталонної сполуки, змішаної з 792мкл буферного розчину (25мМ трис-НСІ, 50мМ NaCl, 5мМ MgCl2, 0,1мМ ЕГТО, рН=7,4) з вмістом 1мкм GDP, 0,1нм [35S]GTPgS та 10мкг білку/реакцію клітинних мембран h5-НТ1А CHO (фірми HEH Лайф саєнс продактс (Бостон, штат Массачусетс), каталог CRM035, поз.501-60024, генний банк №Х13556). Реакції тривали 60 хвилин при кімнатній температурі й закінчувалися прискореною фільтрацією крізь фільтрувальний папір Ватман GF/B з використанням харвестера Бранделя та 4 промивками по 3мл крижаного буферного розчину. Зв'язування радіоактивного 35S до фільтрувального паперу вимірюють рідинним лічильником сцинтиляцій (1272 Clinigamma, LKB/Wallach). 1.6. Процедура експерименту з визначення зв'язувальної спорідненості дослідної сполуки (арипіпразолу) до рецептора h5-HT1A Дослідну сполуку досліджують у 10 різних концентраціях (0,01, 0,1, 1,5, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 та 10000нМ), кожна по три дублі, з метою визначення її зсуву [ 3Н]8-OH-DPAT (1нМ; (фірми HEH Лайф саєнс продактс (Бостон, штат Массачусетс), каталог NET 929, поз.3406035, специфічна активність 124,9Кі/ммоль) при зв'язуванні до рецепторів h5-НТ1А у клітинних мембранах CHO (15-2мкг білку; HEH Лайф саєнс продактс (Бостон, штат Массачусетс), каталог CRM035, поз.501-60024). 396мкг мембран інкубували у 5мл скляних пробірках з вмістом 396мкг [3Н]8-OH-DPAT, 8мкг дослідної сполуки або носія та буферного розчину А (50мМ трис-НСІ, 10мМ MgSO4 , 0,5мМ ЕДТО, 0,1%мас. аскорбінової кислоти, рН=7,4). Всі аналізи тривали 60 хвилин при кімнатній температурі й закінчувалися прискореною фільтрацією крізь фільтрувальний папір Ватман GF/B (просочений буферним розчином В: 50мМ трис-НСІ, рН=7,4) з використанням харвестера Бранделя та 4 промивками по 1мл крижаного буферного розчину В. Неспецифічне зв'язування визначають у присутності 10мкм (+)8-OH-DPAT. 1.7. Визначені параметри Серотонін (5-HT) є повним агоністом рецептора 5-НТ1А, який стимулює посилене основне зв'язування [35S]GTPgS до рецепторів h5-НТ1А у мембранах рекомбінантних клітин CHO. Дослідну сполуку досліджують у 10 концентраціях, щоб визначати дію на основне зв'язування [35S]GTPgS у порівнянні з 10мкм 5-НТ. Відносну потенцію (ЕС50, довірчий інтервал 95%) та притаманні агоністичну активність (% від Емакс 10мкМ 5-НТ) для кожної сполуки розраховують на комп'ютері шляхом нелінійного регресійного аналізу повних даних по концентрації-дії. Зв'язувальна спорідненість дослідної сполуки на рецепторі h5-HT1A визначають її здатністю запобігти зв'язуванню [3H]8-OH-DPAT до мембран клітин CHO, вираженому цим рецептором. Нелінійний регресійний аналіз даних з протиборства зв'язування використовують для розрахунку сталої інгібування (IC50, довірчий інтервал 95%), тобто концентрації дослідної сполуки, яка займає половину сайтів h5-HT1A, здатних зв'язуватися з [3H]8-OH-DPAT. Спорідненість рецепторів h5-HT1A до дослідної сполуки (Ki, довірчий інтер 25 84692 вал 95%) розраховують за рівнянням Ki=(IC50)/(1+([[ 3H]8-OH-DPAT]/Kd), де Kd для [3Н]8ОН-DPAT на h5-HT1A=0,69нм (NEN Life Sciences). Усі оцінки зв'язувальної спорідненості сполуки, її потенції та притаманної ефективності на рецепторі h5-HT1A виконані з використанням версії 3.00 програми GraphPad Prism для Windows (фірми Graph Pad Software, Сан-Дієго, штат Каліфорнія). 2. Результати Дослідна речовина та 5-НТ демонструють приріст зв'язування вище основного [35S]GTPgS у залежності від концентрації. 1% ДМСО сам по собі не впливає на основне або спричинене препаратом зв'язування [35S]GTP gS. Дослідна сполука (ЕС50=2,12нМ) та 5-НТ (EC50=3,67нМ) міцно стимулюють основне зв'язування [35S]GTP gS. Оцінки потенції та притаманної агоністичної активності одержані нелінійним ре 26 гресійним аналізом з коефіцієнтами кореляції (r2)>0,98 у кожному випадку (таблиця 1). Дослідна речовина посідає часткову агоністичну е фективність у межах 65-70%. WAY-100635 не викликає помітних змін (непарний t-тест Студента) у основному зв'язуванні [35S]GTPgS в усі х досліджених концентраціях (таблиця 1). Втім, WAY-100635 повністю інгібує дію 5-НТ та дослідної сполуки на зв'язування [35S]GTPgS до рецепторів h5-НТ1А у мембранах клітин CHO (таблиця 2). Таблиці 1 та 2 наведені нижче. Дослідна сполука показує високу зв'язувальну спорідненість до рецепторів h5-HT1A у мембранах клітин CHO (IC50, довірчий інтервал 95%) - 2,676,08нМ; (Ki=1,65нМ, довірчий інтервал 95%)= 1,092,48нМ). Таблиця 1 Потенція (ЕС50) та власти ва агоністична ефективність (Емакс) дослідної сполуки та еталонних лікарських засобів при аналізі на зв'язування h5-HTlA [35S]GTPgS у мембранах клітинах CHO Лікарські засоби EC50, н М (довірчий інтервал 95%) Емакс±стандартна помилка Коефіцієнт кореляції (r2) Дослідна речовина 2,12(0,87-5,16) 68,13±3,16 0,986 5-НТ 3,67(1,56-8,63) 98,35±4,47 0,986 WAY-100635 Таблиця 2 Інгібувальна потенція (ІС50) WAY-100635 у порівнянні з концентраціями 1мкм 5-НТ та дослідної сполуки при аналізі на зв'язування h5-HT1A [35S]GTPgS у мембранах клітинах CHO Сполучення ліків 5-НТ+WAY-100635 Дослідна сполука+WAY-100635 Інгібувальна потенція (IC50) WAY-100635, нM Коефіцієнт кореляції (r2) (довірчий інтервал 95%) 217,1 (127,4-369,7) 0,988 392,2(224,1-686,2) 0,989 Приклад 3 Фармакологічні випробування Випробування вимушеним плаванням, запропоноване Порсолтом та ін. [Porsolt R.D. et al., Arch.Int.Pharmacodyn., v.229, 1977, pp.327-336], широко застосовується як експериментальна тваринна модель для прогнозування антидепресивної дії у клінічних обставинах. У цій експериментальній моделі мишу вміщують до циліндра, у якому налита достатня кількість води, та визначають антидепресивну дію дослідного лікарського засобу, вимірюючи час, поки миша залишається знерухомленою. Є повідомлення, що ефект скорочення періоду нерухомості корелює з антидепресивною дією, що спостерігається у клінічних умовах [Willner P., Psychopharmacology, v.83, 1984, рр/116]. Криза депресії тісно пов'язана з ефектом зниження нейротрансмісії рецептора серотоніну 5НТ1А, і автори цього винаходу знайшли докази, що антидепресивна дія ліків, які впливають на серотонінову систему, чіткіше виявляється, якщо подовжити період знерухомлення, спричинений WAY-100635, який є селективним антагоністом рецептора серотоніну 5-HT1A. Подовження періоду знерухомлення, спричиненого WAY-100635, визначається як ознака такої дії. Таким чином, антидепресивна дія дослідних антидепресантів визначається подовженням періоду знерухомлення, спричиненого WAY-100635 у випробуванні вимушеним плаванням, як ознака. До циліндру діаметром 9см та вишиною 20см, заповненого водою на 9,5см від днища, вміщують мишу лінії ICR. Після цього вимірюють період знерухомлення 6 хвилин. Під час досліду підтримують температуру води 23-24°C. Дослідний препарат вводять миші орально за 1-2 години до її вміщення у воду. WAY-100635 вводять підшкірно за 30 хвилин до вміщення у воду. Під час цих випробувань арипіпразол використовують у сполученні з циталопрамом, есциталопрамом, флуоксетином, венлафаксином або мілнаципрамом. Після введення таких сполучень спостерігається скорочення періоду знерухомлення (антидепресивна активність) у порівнянні з окремим уживанням одного арипіпразолу, циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, венлафаксину або мілнаципраму відповідно. Далі, при вживанні арипіпразолу у сполученні з циталопрамом, есциталопрамом, флуоксетином, венлафаксином або мілнаципрамом спостеріга 27 84692 ється скорочення періоду знерухомлення (антидепресивна активність) у порівнянні з уживанням відомих атипових антипсихотичних ліків, як оланзапин, кветiапин, рісперідон, у сполученні з циталопрамом, флуоксетином, венлафаксином або мілнаципрамом. Приклад 4 Приклади складання композицій Нижче наводяться кілька невиняткових прикладів складання композицій арипіпразолу, дегідроарипіпразолу та інших метаболітів з інгібіторами повторного засвоєння серотоніну. Приклад складання композиції 1 Кристали безводного арипіпразолу В 5мг Флуоксетин 20мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 220мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують за способом, добре відомим звичайним фахівцям. Приклад складання композиції 2 Кристали безводного арипіпразолу В 5мг Дулоксетин 20мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4г Лактоза 60мг Разом 220мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 3 Кристали безводного арипіпразолу В 5мг Венлафаксин 75мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 275мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 4 Кристали безводного арипіпразолу В 5мг Мілнаципрам 50мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 250мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 5 Кристали безводного арипіпразолу В 5мг Циталопрам 20мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 220мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 6 Кристали безводного арипіпразолу В 5мг Флувоксамін 50мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 250мг. 28 Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 7 Кристали безводного арипіпразолу В 5мг Пароксетин 20мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 220мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 8 Кристали безводного арипіпразолу В 5мг Сертралін 50мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 250мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 9 Кристали безводного арипіпразолу В 5мг Есциталопрам 10мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 210мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Нижче наводяться кілька невиключних прикладів з дегідроаріпразолом та інгібіторами повторного засвоєння серотоніну. Треба мати на увазі, що у ци х композиціях будь-який з DM-1458, DM1451, DM-1452, DM-1454 або DCPP, які наведені на Фіг.8,може замінювати дегідроарипіпразол. Приклад складання композиції 10 Дегідроарипіпразол 5мг Флуоксетин 20мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 220мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують за способом, добре відомим звичайним фахівцям. Приклад складання композиції 11 Дегідроарипіпразол 5мг Дулоксетин 20мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 220мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 12 Дегідроарипіпразол 5мг Венлафаксин 75мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 275мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 13 Дегідроарипіпразол 5мг Мілнаципрам 50мг 29 84692 Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 250мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 14 Дегідроарипіпразол 5мг Циталопрам 20мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 220мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 15 Дегідроарипіпразол 5мг Флувоксамін 50мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 250мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 16 Дегідроарипіпразол 5мг Пароксетин 20мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 220мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 17 Дегідроарипіпразол 5мг Сертралін 50мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 250мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад складання композиції 18 Дегідроарипіпразол 5мг Есциталопрам 10мг Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Лактоза 60мг Разом 210мг. Таблетку ви щенаведеного складу готують відомим способом. Приклад 5 Спосіб лікування хворих з діагностованим важким депресивним станом, які раніше не піддавалися або слабо підцівалися антидепресивномумедикаментозному лікуванню Арипіпразол вважається допоміжним терапевтичним засобом при лікуванні хворих з важкими депресивними станами, які раніше не піддавалися або слабо піддівалися антидепресивномумедикаментозному лікуванню шляхом введення інгібіторів повторного засвоєння серотоніну. Ці хворі зараз лікуються шляхом прийому інгібіторів повторного засвоєння серотоніну. 30 Хворих у віці від 18 до 65 років з діагностованим важким депресивним станом, які одержують терапію шляхом введення інгібіторів повторного засвоєння серотоніну, відбирають таким чином, щоб вони мали щонайменше 14 балів за шкалою депресії Гамільтона (позиція 17). Лише такі хворі одержували лікування. їх опитують для складання повноїмедико-психіатричної історії хвороби. Спочатку дають арипіпразол 10мг на добу, збільшуючи дозу до 30мг/добу за вказівкою ведучого психіатра. Такі хворі одержують арипіпразол від 10 до 30мг/добу протягом щонайменше чотирьох тижнів, а ті, що у ці перші тижні добре реагують на цю терапію, одержують її й надалі аж до восьми тижнів. У хворих, які приймають арипіпразол, спостерігається послаблення симптомів депресії, що показують дослідження під час та після курсу лікування арипіпразол ом. їх піддавали тесту Гамільтона та іншим, наприклад, клінічній глобальній імпресії (CGI), тесту за шкалою ненормальних мимовільних рухів (AIMS), тесту за шкалою Сімпсона-Аигуса (SAS) та за шкалою акатезії Барнса, які всі відомі фахівцям. Приклад 6 Спосіб лікування хворих зі щойно діагностованим важким депресивним розладом Оцінюють сполучення арипіпразолу з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну як засіб лікування хворих зі щойно діагностованим важким депресивним розладом. Хворих у віці від 18 до 65 років з діагностованим важким депресивним станом, які одержують терапію шляхом введення інгібіторів повторного засвоєння серотоніну, відбирають таким чином, щоб вони мали щонайменше 14 балів за шкалою депресії Гамільтона (позиція 17). Лише такі хворі одержували лікування. їх опитують для складання повноїмедико-психіатричної історії хвороби. Спочатку дають арипіпразол 10мг на добу, збільшуючи дозу до 30мг/добу завказівкою ведучого психіатра. Такі хворі одержують арипіпразол від 10 до 30мг/добу протягом щонайменше чотирьох тижнів, а ті, що у ці перші тижні добре реагують на цю терапію, одержують її й надалі аж до восьми тижнів. Арипіпразол вводять разом з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну, а саме флуоксетином, дулоксетином, венлафаксином, циталопрамом,мілнаципрамом, циталопрамом, флувоксаміном, пароксетином або сертраліном. Дозування цих інгібіторів повторного засвоєння серотоніну наведені у цій заявці. Можна вводити арипіпразол в одній лікарській формі, наприклад, таблетці, а інгібітор повторного засвоєння серотоніну - в іншій лікарській формі, наприклад, таблетці. Приймати їх можна одночасно або у різний час протягом доби. Або ж можна вводити об'єднану лікарську форму, яка містить арипіпразол у сполученні з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну. Серед таких сполучень можна навести, наприклад, такі: арипіпразол-флуоксетин, арипіпразол-дулоксетин, арипіпразол-венлафаксин, арипіпразол-мілнаципрам, арипіпразолциталопрам, арипіпразол-флувоксамін, арипіпра 31 84692 зол-пароксетин та арипіпразол-сертралін. Переважним є сполучення арипіпразол-циталопрам. У хворих, які приймають арипіпразол та один або кілька інгібітором повторного засвоєння серотоніну, спостерігається послаблення симптомів депресії, що показують дослідження під час та після курсу лікування арипіпразолом та інгібітором повторного засвоєння серотоніну. їх піддавали тесту Гамільтона та іншим, наприклад, CGI, AIMS, SAS та Сімпсон, Аргус та Варне, які всі відомі фахівцям. Результати показують послаблення симптомів депресії. Приклад 7 Спосіб лікування хворих з діагностованим важким депресивним станом, які раніше не піддавалися або слабо піддівалися антидепресивному медикаментозному лікуванню Дігідроарипіпразол оцінюється як допоміжний терапевтичний засіб при лікуванні хворих з важкими депресивними станами, які раніше не піддавалися або слабо піддівалися антидепресивному медикаментозному лікуванню шляхом введення інгібіторів повторного засвоєння серотоніну. Ці хворі зараз лікуються шляхом прийому інгібіторів повторного засвоєння серотоніну. Хворих у віці від 18 до 65 років з діагностованим важким депресивним станом, які одержують терапію шляхом введення інгібіторів повторного засвоєння серотоніну, відбирають таким чином, щоб вони мали щонайменше 14 балів за шкалою депресії Гамільтона (позиція 17). Лише такі хворі одержували лікування. їх опитують для складання повної медико-психіатричної історії хвороби. Спочатку дають дегідроарипіпразол 10мг на добу, збільшуючи дозу до 30мг/добу за вказівкою ведучого психіатра. Такі хворі одержують дегідроарипіпразол від 10 до 30мг/добу протягом щонайменше чотирьох тижнів, а ті, що у ці перші тижні добре реагують на цю терапію, одержують її й надалі аж до восьми тижнів. У хворих, які приймають арипіпразол, спостерігається послаблення симптомів депресії, що показують дослідження під час та після курсу лікування арипіпразолом. їх піддавали тесту Гамільтона та іншим, наприклад, клінічній глобальній імпресії (CGI), тесту за шкалою ненормальних мимовільних рухів (AIMS), тесту за шкалою Сімпсона-Ангуса (SAS) та за шкалою акатезії Барнса, які всі відомі фахівцям. Приклад 8 Спосіб лікування хворих зі щойно діагностованим важким депресивним розладом Оцінюють сполучення дегідроарипіпразолу з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну як засіб лікування хворих зі щойно діагностованим важким депресивним розладом. Хворих у віці від 18 до 65 років з діагностованим важким депресивним станом, які одержують терапію шляхом введення інгібіторів повторного засвоєння серотоніну, відбирають таким чином, щоб вони мали щонайменше 14 балів за шкалою депресії Гамільтона (позиція 17). Лише такі хворі одержували лікування. їх опитують для складання повноїмедико-психіатричної історії хвороби. Спочатку дають дегідроарипіпразол 10мг на добу, збільшу 32 ючи дозу до 30мг/добу за вказівкою ведучого психіатра. Такі хворі одержують дегідроарипіпразол від 10 до 30мг/добу протягом щонайменше чотирьох тижнів, а ті, що у ці перші тижні добре реагують на цю терапію, одержують її й надалі аж до восьми тижнів. Дегідроарипіпразол вводять разом з принаймні одним інгібітором повторного засвоєння серотоніну, а саме флуоксетином, дулоксетином, венлафаксином, циталопрамом,мілнаципрамом, циталопрамом, флувоксаміном, пароксетином або сертраліном. Можна вводити дегідроарипіпразол в одній лікарській формі, наприклад, таблетці, а інгібітор повторного засвоєння серотоніну - в іншій лікарській формі, наприклад, таблетці. Приймати їх можна одночасно або у різний час протягом доби. Або ж можна вводити об'єднану лікарську форму, яка містить дегідроарипіпразол у сполученні з інгібітором повторного засвоєння серотоніну. Серед таких сполучень можна навести, наприклад, такі: дегідроарипіпразол-флуоксетин, дегідроарипіпразол-дулоксетин, дегідроарипіпразол-венлафаксин, дегідроарипіпразол-мілнаципрам, дегідроарипіпразол-циталопрам, дегідроарипіпразол-флувоксамін, дегідроарипіпразол-пароксетин, дегідроарипіпразол-сертралін. Переважним є сполучення дегідроарипіпразол-циталопрам. У хворих, які приймають дегідроарипіпразол та один або кілька інгібіторів повторного засвоєння серотоніну, спостерігається послаблення симптомів депресії, що показують дослідження під час та після курсу лікування дегідроарипіпразолом. їх піддавали тесту Гамільтона та іншим, наприклад, CGI, AIMS, SAS, Сімпсон, Ангус та Барнс, які всі відомі фахівцям. Результати демонструють послаблення симптомів депресії. Усі патенти, патентні заявки, наукові та медичні публікації включені до цього документа як цілісні джерела. Треба мати на увазі, що вищенаведене стосується переважних варіантів здійснення винаходу і що до ни х можуть бути внесені численні модифікації або зміни при збереженні сутності та обсягу винаходу, викладених у доданій формулі. Приклад 9 Фармакологічні випробування Тест підвішування за хвіст (TST) вперше описали Стеру та ін. (1985) (1). Миша, підвішена за хвіст, демонструє періоди пожвавлення та нерухомості. Дія дослідного антидепресанту може служити показником скорочення періодів нерухомості. Цей тест широко застосовується як експериментальна твариннамодель прогнозування антидепресивної дії дослідного препарату у клінічних умовах. Автори TST запропонували автоматичний пристрій для проведення тесту (1989) (2). Ми вдосконалили цей пристрій та розробили власний пристрій, який містить електричні ваги, аналого-цифровий перетворювач, випробувальну скриньку (30´25´25см) та персональний комп'ютер. Мишу підвішують на гачок на кришці випробувальної скриньки на липкій стрічці, яку прикріплюють у 20мм від кінця хвоста. Тривалість періоду нерухомості визначає комп'ю 33 84692 тер протягом 15 хвилин з моменту підвішування. Оцінюють час нерухомості за період 10 хвилин (515 хвилин). Експеримент провадять у звуконепроникному приміщенні. Арипіпразол суспендують у розчині 0,5% гуміарабіку та 0,9% солі, а циталопрам розчиняють у 0,9% розчині солі. 3мг/кг арипіпразолу та 3мг/кг 34 циталопраму вводятьмиші орально за 60 хвилин до початку підвішування. У цьому випробуванні сполучення арипіпразолу з циталопрамом чинить статистично значиму синергічну дію на скорочення часу нерухомості у порівнянні з групами, які одержували лише арипіпразол або лише циталопрам (таблиця 3). Таблиця 3 Дія арипіпразолу та циталопраму та тривалість періодів нерухомості у тесті підвішування за хвіст у мишей Препарат Носій Арипіпразол Циталопрам Аріп.+циталопрам Доза (мг/кг, орально) Період нерухомості (с, ± сер. помилка) 3 3 3+3 499,2±13,6 486,4±12,3 468,7±24,2 380,6±19,2** Скорочення часу нерухомості, % 3 6 24 N=7-9, **р