Стабільні фармацевтичні композиції у вигляді розчинів для інгаляторів з дозатором, що знаходяться під тиском

1. Аерозольна композиція, яка містить 8гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил-2(1Н)хінолінон або його сіль, зріджений ГФА пропелент, співрозчинник, вибраний із фармацевтично прийнятних спиртів, та фосфорну кислоту, де згадана композиція представлена у формі розчину, згадана фосфорна кислота присутня в кількісному еквіваленті 0,0004-0,040 % мас./мас. 15 М фосфорної кислоти, виходячи із загальної маси композиції, а 8-гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил-2(1Н)хінолінон або його сіль присутні у кількості 0,00050,0032 % мас./об., виходячи із загального об'єму композиції. 2. Композиція за п. 1, у якій згаданий зріджений ГФА пропелент є принаймні одним представником, вибраним із групи, що складається із ГФА 134а, ГФА 227 і їх сумішей. 3. Композиція за п. 1, у якій згаданим співрозчинником є етанол. 4. Композиція за п. 1, у якій згадана фосфорна кислота присутня в кількісному еквіваленті 0,0008 2 (19) 1 3 88894 4 0,0005-0,0032 % мас./об., виходячи із загального об'єму композиції. 14. Інгалятор за п. 13, в якому згаданий зріджений ГФА пропелент є принаймні одним представником, вибраним із групи, що складається із ГФА 134а, ГФА 227 і їх сумішей. 15. Інгалятор за п. 13, в якому згаданим співрозчинником є етанол. 16. Інгалятор за п. 13, в якому згадана фосфорна кислота присутня в згаданій композиції в кількісному еквіваленті 0,0008-0,020 % мас./мас. 15 М фосфорної кислоти, виходячи із загальної маси композиції. 17. Інгалятор за п. 13, в якому згадана фосфорна кислота присутня в згаданій композиції у кількісному еквіваленті 0,001-0,010 % мас./мас. 15 М фосфорної кислоти, виходячи із загальної маси композиції. 18. Інгалятор за п. 13, в якому мнимий рН згаданого розчину знаходиться між 2,5 і 5,5. 19. Інгалятор за п. 13, в якому мнимий рH згаданої композиції становить 3,0-5,5. 20. Інгалятор за п. 13, в якому мнимий рН згаданої композиції становить 3,0-5,0. 21. Інгалятор за п. 13, в якому згаданий 8-гідрокси5-[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1метилетил]аміно]етил]-2(1Н)-хінолінон або його сіль присутні у згаданій композиції у кількості від 0,0005 до 0,0016 % мас./об., виходячи із загального об'єму композиції. 22. Інгалятор за п. 13, в якому 8-гідрокси-5-[(1R)-1гідрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1метилетил]аміно]етил]-2(1Н)-хінолінон або його сіль присутні у згаданій композиції у кількості від 0,001 до 0,0016 % мас./об., виходячи із загального об'єму композиції. 23. Інгалятор за п. 13, в якому згаданий співрозчинник присутній у згаданій композиції у кількості від 6 до 30 % мас./мас., виходячи із загальної маси композиції. 24. Інгалятор за п. 13, в якому згаданий співрозчинник присутній в згаданій композиції у кількості від 6 до 25 % мас./мас., виходячи із загальної маси композиції. 25. Інгалятор за п. 13, в якому внутрішні металеві поверхні повністю або частково ламіновані інертним органічним покриттям. 26. Інгалятор за п. 25, в якому ламіноване інертне органічне покриття вибрано із групи, що складається із епоксифенольних смол, перфторалкоксіалканів, перфторалкоксіалкіленів, перфторалкіленів, поліетерсульфонів, співполімерів фторованого етилен-пропілен поліетерсульфону і їх сумішей. 27. Спосіб наповнення аерозольного інгалятора, який включає: (a) виготовлення розчину одного або декількох активних інгредієнтів в одному або більше співрозчинниках; (b) наповнення згаданого інгалятора згаданим розчином; (c) додавання до згаданого розчину попередньо визначеної кількості фосфорної кислоти; (d) додавання пропеленту, що містить гідрофторалкан (ГФА), до згаданого розчину; і (e) обвальцьовування з встановленням клапанів та наповненням газом, в якому принаймні одним із згаданих активних інгредієнтів є 8-гідрокси-5-[(1R)1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1метилетил]аміно]етил]-2(1Н)-хінолінон або його сіль, які присутні у кількості від 0,0005 до 0,0032 % мас./об., виходячи із загального об'єму композиції, а фосфорна кислота присутня в кількісному еквіваленті 0,0004-0,040 % мас./мас., виходячи із загальної маси композиції. 28. Спосіб за п. 27, в якому 8-гідрокси-5-[(1R)-1гідрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1метилетил]аміно]етил]-2(1Н)-хінолінон або його сіль присутні у згаданій композиції у кількості від 0,0005 до 0,0016 % мас./об., виходячи із загального об'єму композиції. 29. Спосіб за п. 27, в якому 8-гідрокси-5-[(1R)-1гідрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1метилетил]аміно]етил]-2(1Н)-хінолінон або його сіль присутні у згаданій композиції у кількості від 0,001 до 0,0016 % мас./об., виходячи із загального об'єму композиції. 30. Спосіб за п. 27, в якому фосфорна кислота присутня в кількісному еквіваленті 0,0008-0,020 % мас./мас. 15 М фосфорної кислоти, виходячи із загальної маси композиції. 31. Спосіб за п. 27, в якому фосфорна кислота присутня в кількісному еквіваленті 0,001-0,010 % мас./мас. 15 М фосфорної кислоти, виходячи із загальної маси композиції. Даний винахід стосується стабільних фармацевтичних композицій у вигляді розчинів, які використовуються в інгаляторах з дозатором, що знаходяться під тиском (ІДТ), які є прийнятними для інгаляційного введення. Зокрема, даний винахід стосується розчинів, які використовуються в інгаляторах з дозатором, що знаходяться під тиском (ІДТ), які є придатними для інгаляційного введення та які містять b 2-агоніст - 8-гідрокси-5-[(1R)-1гідрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1метилетил]аміно]етил]-2(1Н)-хінолінон або його сіль (гідрохлоридна сіль надалі згадується як ТА 2005) і які є стабільними при кімнатній температурі протягом фармацевтично прийнятного терміну зберігання. Інгалятори з дозатором, що знаходяться під тиском - добре відомі пристрої для введення фармацевтичних продуктів в респіраторний тракт шляхом інгаляції. Ліки, що зазвичай доставляються інгаляційним шляхом включають бронходилататори, такі як, наприклад, b 2-агоністи і антихолінергічні засоби, кортикостероїди, антилейкотрієни, антиалергічні і інші речовини, які можуть ефективно вводитись інгаляційним шляхом, таким чином збільшуючи терапевтичну ефективність і зменшуючи побічні ефекти. ІДТ використовують пропелент (газ 5 витіснювач) для витиснення у респіраторний тракт крапельок, що містять фармацевтичний продукт, у вигляді аерозолю. Композиції для аерозольного введення через ІДТ можуть бути розчинами або суспензіями. Перевагою композицій у вигляді розчинів є їх гомогенність, при цьому активний інгредієнт та ексціпієнти повністю розчиняються в носії - пропеленті або його суміші з придатними співрозчинниками, такими як етанол. Композиції у вигляді розчинів також уникають проблем фізичної стабільності, пов'язаних з композиціями у вигляді суспензій, таким чином забезпечуючи більш однорідне дозоване введення. Протягом багатьох років переважними пропелентами, використовуваними в аерозолях для фармацевтичного застосування, була група хлорфторвуглеців, які зазвичай називаються фреонами або CFCs як, наприклад, CCI3F (Фреон 11 або CFC-11), CCI2F2 (Фреон 12 або CFC-12) та CCIF2CCIF2 (Фреон 114 або CFC-114). Нещодавно хлорфторвуглецеві (CFC, ХФВ) пропеленти, такі як Фреон 11 і Фреон 12 були залучені в руйнування озонового шару і їх виробництво було поетапно зупинено. Гідрофторалкани ((ГФА), відомі також як гідрофторвуглеці (HFCs, ГФВ)), не містять хлор і вважаються менш деструктивними щодо озону, і вони були запропоновані як замінники CFCs. ГФА і, зокрема, 1,1,1,2-тетрафторетан (ГФА 134а) і 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ГФА 227) були визнані кращими кандидатами для не-ХФВ пропелентів і був запропонований ряд композицій лікарських аерозолів, що використовують такі ГФА системи пропелентів. Завдяки вищій полярності ГФА пропелентів, зокрема ГФА 134а (діелектрична константа D>9,5), щодо CFC носіїв (D