Фармацевтичні композиції, що містять a hmg coa інгібітор редуктази

1. Фармацевтична композиція, що містить (Е)7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт і неорганічну сіль, в якій катіон є полівалентним, за умови, що аніон неорганічної солі не є фосфатом. 2. Фармацевтична композиція за пунктом 1, в якій катіон неорганічної солі вибирають з кальцію, магнію, цинку, алюмінію і заліза. 3. Фармацевтична композиція за пунктом 1 або 2, в якій аніон неорганічної солі вибирають з карбонату, силікату, оксиду і метасилікату. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-3, в якій аніон неорганічної солі вибирають з силікату, оксиду і метасилікату. 5. Фармацевтична композиція за пунктом 1 або 2, в якій неорганічна сіль являє собою метасилікат алюмінію-магнію. 6. Фармацевтична композиція за пунктом 1, що являє собою таблетку або порошок. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить більше 5 мг активного інгредієнта. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить більше 10 мг активного інгредієнта. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, в якій співвідношення між неорганічною сіллю і активним інгредієнтом знаходиться в інтервалі 1:80-50:1 за масою. 2 (19) 1 3 77156 4 дин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кисфторфеніл)-6-ізопропіл-2лоти або її фармацевтично прийнятної солі, за [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]умови, що аніон неорганічної солі не є фосфатом. (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енову кислоту або її 21. Застосування за пунктом 20, в якому аніон нефармацевтично прийнятну сіль як активний інгреорганічної солі вибирають з карбонату, силікату, дієнт і неорганічну сіль, катіон якої є полівалентоксиду і метасилікату. ним, за умови, що аніон неорганічної солі не є фо22. Застосування за пунктом 20, в якому аніон несфатом. органічної солі вибирають з силікату, оксиду і ме26. Спосіб за пунктом 25, в якому аніон неорганічтасилікату. ної солі вибирають з карбонату, силікату, оксиду і 23. Застосування за пунктом 20, в якому аніон неметасилікату. органічної солі, в якій катіон є полівалентним, яв27. Спосіб за пунктом 25, в якому аніон неорганічляє собою метасилікат алюмінію-магнію. ної солі вибирають з силікату, оксиду і метасилі24. Застосування за пунктом 20 або 21, де неоргакату. нічна сіль, катіон якої є полівалентним, не є синте28. Спосіб за пунктом 25 або 26, де неорганічна тичним гідрокальцитом. сіль, катіон якої є полівалентним, не є синтетич25. Спосіб одержання стабілізованої фармацевтиним гідрокальцитом. чної композиції, що включає введення неорганіч29. Спосіб за пунктом 25, в якому неорганічна сіль, ної солі, катіон якої є полівалентним, в фармацевв якій катіон є полівалентним, являє собою метатичну композицію, що містить (Е)-7-[4-(4силікат алюмінію-магнію. Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій і, більш конкретно, до фармацевтичної композиції, що містить (Е)-7-[4-(4фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідрокси-гепт-6-енову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль (що згадується далі в тексті як «Агент»). Зокрема, до натрієвих і кальцієвих солей, особливо до кальцієвої солі, тобто кальцієвої солі біс[(Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти (Формула І якої представлена нижче). Агент розкритий, як. інгібітор 3-гідрокси-3метилглютарил СоА редуктази (HMG СоА редуктаза) в [заявці на Європейський патент, Публікація №0521471 і в Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444] і він використовується для лікування гіперхолестеринемії, гіперліпідпротеїнемії, і атеросклерозу. Проблема, пов'язана з вказаним Агентом полягає в тому, що ця речовина особливо чутлива до деградації в певних умовах. Основними продуктами розкладання є відповідний (3R, 5S) лактон (далі в тексті «лактон») і продукт окислення (далі в тексті «В2»), в якому гідрокси група, сусідня з вуглець-вуглецевим подвійним зв'язком окислюється до кетонної функціональної групи. Існуюча можливість значної деградації Агента утрудняє одержання і виробництво фармацевтичної композиції з прийнятним терміном зберігання як ринкового продукту. Фармацевтичні рецептури деяких солей 7заміщених-3,5-дигідрокси-6-гептенової кислоти, які є інгібіторами HMG СоА редуктази, розкриті в UK Patent 2262229 і зазначається, що вони чутливі до розкладання під дією рН середовища. Рецептури, що розглядаються вимагають присутності лужного середовища (наприклад, карбонату або бікарбонату), яке здатне створювати рН, щонайменше, 8 у водному розчині або дисперсійному середовищі композицій, що розглядаються. Однак, автори встановили, що для Агента, що розглядається недостатнє підвищення стабільності тільки за допомогою регулювання рН рецептури. Заявники виявили, що стабільність Агента підвищується внаслідок вибору неорганічної солі, яку додають в композицію, і яка містить один або більше полівалентних неорганічних катіонів. Не обмежуючись конкретною теорією, Заявник вважає, що полівалентний неорганічний катіон стабілізує структуру Агента і робить його менш чутливим до окислення і/або лактонізації. Відмітними ознаками винаходу є (1) Фармацевтична композиція, що включає Агент як активний інгредієнт і неорганічну сіль з полівалентним катіоном. (2) Застосування неорганічної солі з полівалентним катіоном як стабілізуючий агент фармацевтичної композиції, що включає Агент. Переважними відмітними ознаками винаходу є наступні: (1) Агент присутній в композиції в кількості більше за 5мг, переважно, більше за 10мг. Виключаються композиції, в яких Агент присутній в кількості 1мг, 2мг, 5мг і 10мг. Переважні композиції являють собою такі, в яких кількість Агента становить 20мг, 40мг або 80мг. (2) Стабілізуюча сполука не є синтетичним гідротальцитом. (3) Фармацевтичну композицію формують у вигляді таблетки або порошку. Переважна фармацевтична композиція даного винаходу являє собою таблетку. Полівалентний катіон неорганічної солі може бути вибраний з наступних елементів: кальцію, магнію, цинку, алюмінію і заліза або їх сумішей. Переважними полівалентними катіонами є: кальцій, алюміній і магній або їх суміш. Особливо переважні полівалентні катіони являють собою алюміній і магній або їх суміш. Протианіон неорганічної солі може бути вибраний з фосфату, карбонату, силікату, оксиду і 5 77156 6 метасилікату. Переважні протианіони вибирають з приклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, пакарбонату, силікату, оксиду і метасилікату. Найльмітинову кислоту, стеарат кальцію, тальк, карбільш переважні протианіони вибирають з силіканаубський віск, гідровані рослинні олії, мінеральне ту, оксиду або метасилікату. масло, поліетиленгліколі і стеарилфумарат натрію. Індивідуальні аспекти даного винаходу вклюДодаткові традиційні ексципієнти, які можуть чають неорганічну сіль з полівалентним катіоном, додаватися в композицію, включають консерванти, вибраним з будь-якого з вказаних вище, а протиастабілізатори, антиоксиданти, кондиціонери на ніон також вибирають з будь-якого з вказаних виоснові текучих оксидів кремнію, антиадгезиви, або ще. гліданти. Переважними неорганічними солями, признаІнші відповідні наповнювачі, зв'язуючі агенти, ченими для використання в даному винаході, модезінтегратори, змащувальні речовини і додаткові жуть служити: алюміній-магній метасилікат ексципієнти, які можуть використовуватися, описані в [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd (Neusolin , Fuji Chemical Industry Limited), двоосEdition, American Pharmaceutical Association; The новний або триосновний фосфат кальцію, триосtheory and practice of industrial pharmacy, 2nd новний фосфат магнію і триосновний фосфат Edition, Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical алюмінію. Особливо переважними сполуками є dosage forms: Tablets Volume 1, 2nd edition, алюміній-магній метасилікат і триосновний фосLieberman, Hebert Α., et al, 1989; Modern фат кальцію. pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Також переважно, щоб композиція, що розгляChristopher T, 1979; and Remington's дається володіла хорошою текучістю для полегPharmaceutical Sciences, 15th Edition, 1975]. шення переробки в одиничні дозовані форми, приЗвичайно Агент присутній в кількості в інтерзначені для перорального застосування, валі 1-50%, наприклад, 1-25%, або 1-20%, і перенаприклад, в таблетки, а також хорошими харакважно 5-18%мас. теристиками, що стосуються дезінтеграції і розчиЗвичайно, неорганічна сіль, така як триосновнення при формуванні таблеток для перорального ний фосфат кальцію, присутня в кількості 1-25%, застосування, причому такі таблетки можуть вклюнаприклад, 1-20%, або 5-18%мас. чати різні ефективні дози. Як правило, один або більше наповнювачів Співвідношення між неорганічною сіллю і Агеприсутні в композиції в кількості 30-90%мас. нтом в фармацевтичній композиції знаходиться в Звичайно, один або більше зв'язуючих агенти інтервалі 1:80-50:1 маси., наприклад, 1:50-50:1 присутні в кількості 2-90%мас. маси., аж до 1:10-10:1 маси., і більш переважно Як правило, один або більше дезінтеграторів 1:5-10:1 маси. присутні в кількості 2-10%, особливо, 4-6%мас. Переважно, фармацевтичну композицію даноПотрібно мати на увазі, що конкретний ексциго винаходу формують в пероральну лікарську пієнт може виконувати функції, як зв'язуючого агеформу, наприклад, в таблетки. Згідно з додатконта, так і наповнювача, або зв'язуючого агента, вим аспектом, даний винахід включає фармацевнаповнювача і дезінтегратора. Звичайно, загальна тичну композицію, що містить Агент, неорганічну кількість наповнювача, зв'язуючого агента і дезінсіль з полівалентним катіоном, і один або більше тегратора становить, наприклад, 70-90% від маси наповнювачів, зв'язуючих агентів, дезінтеграторів композиції. або змащувальних агентів. Інший аспект даного Як правило, в композиції присутні одна або бівинаходу відноситься до фармацевтичної компольше змащувальних речовин в кількості 0,5-3%, зиції для перорального застосування, що включає особливо, 1-2%мас. Агент, один або більше наповнювачів, одне або Фармацевтична композиція даного винаходу більше зв'язуючих, один або більше дезінтегратоможе бути одержана з використанням стандартних рів, один або більше змащувальних агентів і неорметодик і способів виробництва, звичайно відомих ганічну сіль з полівалентним катіоном. в даній області техніки, наприклад, внаслідок сухоВідповідні наповнювачі включають, наприклад, го змішування компонентів. Так наприклад, Агент і лактозу, цукор, крохмаль, модифікований крохнеорганічна сіль з полівалентним катіоном, один маль, маніт, сорбіт, неорганічні солі, похідні целюабо більше наповнювачів, одна або більше зв'язулози (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, цеючих речовин і один або більше дезінтеграторів, а люлозу), сульфат кальцію, ксиліт і лактит. також додаткових ексципієнтів, якщо бажано, зміВідповідні зв'язуючі агенти включають, напришують один з одним. Компоненти суміші перед клад, полівінілпіролідон, лактозу, крохмаль, модиперемішуванням, або сама суміш можуть бути фікований крохмаль, цукор, аравійську камедь, пропущені через отвори сита, наприклад, сита з трагакант, гуарову смолу, пектин, зв'язуючі на осотворами 400-700мкм. Змащувальну речовину, яка нові воску, мікрокристалічну целюлозу, метилцетакож може пропускатися через сито, потім додалюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілють в суміш і перемішування продовжують до одеметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, ржання гомогенної суміші. Потім одержану суміш гідроксипропілцелюлозу, співполівідон, желатин і пресують в таблетки. З іншого боку, можна викоальгінат натрію. ристати техніку вологого гранулювання. Так наВідповідні дезінтегратори включають, наприприклад, Агент і неорганічну сіль з полівалентним клад, кроскармелозу натрію, кросповідон, полівінікатіоном, один або більше наповнювачів, одну або лпіролідон, натрійкрохмальгліколят, кукурудзяний більше зв'язуючих речовин і частину дезінтегратокрохмаль, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипра, а також інші додаткові ексципієнти, якщо бажаропілметилцелюлозу і гідроксипропілцелюлозу. но, змішують один з одним, наприклад, з викорисВідповідні змащувальні агенти включають, на 7 77156 8 танням гранулятора, і одержаний порошок грануМікрокристалічна целюлоза 47,0мг люють в присутності невеликого об'єму очищеної Маніт 47,0мг води. Гранулят сушать і пропускають через млин. Натрійкрохмальгліколят 3,00мг Кількості, дезінтегратора, що залишилися і змащуБутоксильований гідрокситолуол 0,05мг вальної речовини додають до розмолотого грануСтеарат магнію 1,00мг ляту і, після перемішування, одержану в результаАгент, повідон, маніт, мікрокристалічну целюті гомогенну суміш пресують в таблетки. Потрібно лозу, бутоксильований гідрокситолуол, триосновмати на увазі, що різні модифікації способу сухого ний фосфат кальцію і натрійкрохмальгліколят (у перемішування і вологої грануляції, що включають вказаних вище кількостях) перемішували протягом порядок додання компонентів і їх скринінгу і пере5-60 хвилин. Стеарат магнію пропускали через мішування до пресування в таблетки, можуть здійсито #40меш (425мкм) і додавали в суміш, після снюватися відповідно до принципів, відомих в дачого перемішування продовжували протягом трьох ній області техніки. хвилин. Одержану в результаті гомогенну суміш Далі, на таблетки може бути нанесене покритпресували в таблетки. На пресовані таблетки натя, наприклад, методом розпилення плівкоутвоносили покриття шляхом розпилення суміші з гідрюючих композицій на водній основі. Таке покритроксипропілметилцелюлози, поліетиленгліколю тя може містити, наприклад, лактозу, 400, діоксида титана і оксиду заліза (що випускагідроксипропілметилцелюлозу, триацетин, діоксид ється під маркою Spectrablend фірмою Warnerтитана і оксиди заліза. Комбінації інгредієнтів покJenkinson) і води в місткості для нанесення покриття є комерційно доступними продуктами, нариття. Приріст за рахунок нанесеного покриття приклад, ті, що описані в наступних нижче прикластановив 1-6%, переважно, 2-3%мас./мас. дах. Покриття, що розглядаються можуть Таблетки зберігали при 70°С/відносний волостановити, наприклад, 0,5-10% від маси складу гості 80% протягом одного тижня. Через тиждень для таблетування, особливо, 1-6%, і переважно, 2було встановлено, що утворилося всього лише 3%. Покриття, що містять оксиди заліза особливо 0,06%мас./мас., продукту окислення В2 і лише переважні, оскільки вони зменшують швидкість 2,22%мас./мас., лактону. утворення продуктів фотодеградації Агента. Приклад 3 Відповідно до сказаного вище, відмітною ознаАгент 2,60мг кою винаходу є фармацевтична композиція, що Кросповідон 3,75мг містить Агент, причому вказана композиція має Триосновний фосфат кальцію 5,66мг світлозахисне покриття на основі оксидів заліза. Мікрокристалічна целюлоза 15,5мг Інший аспект даного винаходу відноситься до Моногідрат лактози 46,5мг способу одержання стабілізованої фармацевтичСтеарат магнію 0,94мг ної композиції, який полягає в змішуванні Агента з Агент і кросповідон змішували один з одним неорганічною сіллю з полівалентним катіоном. Ще протягом 5 хвилин і одержану суміш пропускали один аспект даного винаходу, відноситься до спочерез сито з розміром отворів 400-700мкм. Після собу одержання стабілізованої фармацевтичної цього, через сито пропускали невелику кількість композиції, який полягає у введенні в фармацевмікрокристалічної целюлози. Просіяний матеріал тичну композицію, що містить Агент, неорганічної протягом 10 хвилин перемішували з іншими інгресолі з полівалентним катіоном. дієнтами, виключаючи змащувальну речовину. Приклад 1 Стеарат магнію пропускали через #40меш Агент 2,50мг (425мкм) сито і додавали до суміші, після чого пеТриосновний фосфат кальцію 20,0мг ремішування продовжували ще протягом 3 хвилин. Мікрокристалічна целюлоза 47,0мг Одержану в результаті гомогенну суміш пресували Моногідрат лактози 47,0мг в таблетки. На спресовані таблетки наносили покНатрійкрохмальгліколят 3,00мг риття шляхом розпилення по поверхні суміші з Бутоксильований гідрокситолуол 0,05мг моногідрату лактози, гідроксипропілметилцелюлоСтеарат магнію 1,00мг зи, триацетину і оксиду заліза (що випускається Агент, мікрокристалічну целюлозу, моногідрат фірмою Colorcon, як Opadry II ), а також води в лактози, натрійкрохмальгліколят, триосновний місткості для нанесення покриттів. Приріст за рафосфат кальцію і, бутоксильований гідрокситолухунок покриття становив 1-6%мас./мас., переважол перемішували один з одним протягом 10 хвино, 2-3%мас./мас. лин. Стеарат магнію пропускали через сито з Одержані таблетки зберігали при 70°С/80% віотворами #40меш (425мкм) і додавали в суміш, дносній вологості протягом тижня. Після закінченпісля чого перемішування продовжували протягом ня вказаного часу було зафіксоване утворення трьох хвилин. Одержану в результаті гомогенну лише 0,19%мас./мас., продукту окислення В2 і суміш пресували в таблетки. тільки 2,71%мас./мас. лактону. Вказані таблетки зберігали при 70°С/80% відПриклад 4 носній вологості протягом одного тижня. Через Агент 2,50мг тиждень було встановлено, що суміш містить Повідон 2,50мг всього 0,11%мас./мас., продукту окислення В2 і Триосновний фосфат кальцію 20,0мг тільки 0,50%мас./мас., лактону. Мікрокристалічна целюлоза 34,5мг Приклад 2 Моногідрат лактози 34,0мг Агент 2,50мг Натрійкрохмальгліколят 6,00мг Повідон 2,50мг Стеарат магнію 1,00мг Триосновний фосфат кальцію 20,0мг Бутоксильований гідрокситолуол 0,05мг 9 77156 10 Частину триосновного фосфату кальцію і бурез млин (наприклад, Соmil ). Розмолотий гранутоксильованого гідрокситолуолу змішували протялят і кількість натрійкрохмальгліколяту, що залигом 30 секунд в мішку. Агент, повідон, кількість шилася, перемішували протягом 5 хвилин. Стеатриосновного фосфатату кальцію, що залишилася, рат магнію пропускали через #40меш (425мкм) мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози, сито і додавали до суміші, після чого перемішусуміш триосновний фосфат кальвання продовжували протягом трьох хвилин. Одецію/бутоксильований гідрокситолуол і частину наржану в результаті суміш пресували в таблетки. трійкрохмальгліколяту змішували протягом 30 сеОдержані таблетки зберігали при 70°С/80% вікунд в грануляторі. Порошкоподібну суміш дносній вологості протягом одного тижня. Після гранулювали в присутності очищеної води протязакінчення вказаного часу утворювалося лише гом 1 хвилини при швидкості додання 0,23%мас./мас., продукту окислення В2 і тільки 70мг/таблетка/хвилина. Гранулят сушили в суша0,28мас./мас. лактону. рці з псевдозрідженим шаром при 50°С доти, поки втрати від сушки не досягали величини менше за 2%мас./мас. Висушений гранулят пропускали че Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601