Композиція для лікування діабетичного періодонтиту

1. Застосування екстракту частини рослини якого-небудь з видів роду Solidago, де вказана частина виросла над землею, або твердого залишку, що залишається після видалення розчинника, що міститься в екстракті, як активного інгредієнта C2 2 (19) 1 3 може мати місце локально (локальний періодонтит або запалення періодонтальної кишені). Істотні чинники ризику утворення періодонтиту включають вік, екологічні чинники (наприклад, куріння) і різні системні хвороби [Mealey, B.L.: Periodontal Implications: Medically Compromised Patients, Ann Periodontol., 1, 256-321 (1996)]. Серйозний періодонтит зустрічається набагато частіше серед пацієнтів, страждаючих на діабет, ніж в середньому по населенню [Axelsson, P.: Diagnosis and Risk Prediction of Periodontal Diseases, Quintessence Publishing Co., Inc., 2002, p.175]. Періодонтит є частим ускладненням діабету, і він, ймовірно, пов'язаний з хронічним запаленням, зниженням формування кістки і порушенням мікроциркуляції в кістці, що зменшує регенерацію тканини, - все це розвивається при діабеті. [Kathryn, Ε. et al.: Inflammation, stress, and diabetes, J. Clin. Invest, 115, 1111-1119 (2005); Hongbing, H. et al.: Diabetes Causes Decreased Osteoclastogenesis, Reduced Bone Formation, and Enhanced Apoptosis of Osteoblastic Cells in Bacteria Stimulated Bone Loss, Endocrinology, 145, 447 (2005); McMullen, J.A. et al.: Microangiopathy within the gingival tissues of diabetic subjects with special reference to the prediabetic state, Periodontics, 5, 6169 (1967)]. Діабетичний періодонтит є серйозною проблемою особливо у разі цукрового діабету типу 1 (IDDM - insulin dependent diabetes mellitus - інсулінозалежний цукровий діабет), який має місце особливо у молодому віці, так що пацієнт може позбутися зубів ще до досягнення тридцятирічного віку. Проте взаємодія між діабетом і періодонтитом має два напрями: на додаток до того факту, що поганий метаболічний стан, який є типовим при діабеті, привертає пацієнта до періодонтиту, результатом останнього є погіршена метаболічна рівновага [Losche, W. et al.: Plasma lipid and blood glucose levels in patients with destructive periodontal disease, J. Clin. Periodontal., 2000 Aug. 27 (8), 53741]. Для лікування гінгівіту широко використовують розчини для полоскання порожнини рота, зубні пасти або зубні гелі, що містять екстракти лікарських трав. Наприклад, публікація DE-P 19 59 275 описує композицію для догляду за порожниною рота, що містить екстракт ромашки для зменшення запалення в порожнині рота. Публікація HU-P 207 792, описує зубну пасту і розчин для полоскання порожнини рота для ослаблення запалення порожнини рота і гінгівіту, що містить екстракти Plantago lanceolata і Solidago canadensis в масовому співвідношенні 1:5-5:1, а також лікувальну воду, що має значення рН 7,0 - 8,2, на додаток до звичайних носіїв. У разі композицій для догляду за порожниною рота і за зубами, лікарських трав, що містять екстракти, метою є, звичайно, ослаблення гінгівіту, кровоточивості ясен (тобто гінгіви) і утворення зубного каменя. Періодонтит є набагато серйознішим станом, на який може бути націлена композиція для догляду за порожниною рота і за зубами. Декілька наукових публікацій оцінюють дію екстрактів лікарських трав. Pistorius, А. та інші досліджували розчин для полоскання порожнини рота, що 90354 4 містить екстракти лікарських трав (Salvia officinalis, Mentha piperia, menthol, camomile, Commiphora myrrha, Carvum carvi, Eugenia caryophyllus і Echinacea purpurea) при промиванні протягом 3 місяців. В кінці дослідження кровоточивість ясен зменшилася, проте глибина запаленої періодонтальної кишені не зменшувалася [Pistorius, A. et al.: Efficacy of Subgingival Irrigation Using Herbal Extracts on Gingival Inflammation, J. Periodontol., 74, 616-622 (2003)]. Проте van der Weijden, G.A. та ін. досліджували розчин для полоскання порожнини рота, що містить екстракт трьох лікарських трав (Juniperus communis, Urtica dioca i Achillaea millefolium) і не виявили ніякого впливу на утворення зубного каменя і стан ясен [Van der Weijden, G.A. et al.: The effect of herbal extracts in an experimental mouth rinse on established plaque and gingivitis, J. Clin. Periodontol., 25, 399-403 (1998)]. Chan, Υ та ін. досліджували дію китайських препаратів на основі лікарських трав на періодонтит у тварин і встановили, що при лікуванні експериментально викликаного періодонтиту не виявляється ніякої істотної відмінності між тими, що піддаються лікуванню і контрольними тваринами відносно запалення, резорбції альвеолярної кістки і ослаблення періодонтиту [Chan, Y. et al: The evaluation of Chinese herbal medicine effectiveness on periodontal pathogens, Am. J. Chin. Med., 31(5), 75161 (2003)]. Таким чином, очевидно, що відомі композиції для догляду за порожниною рота і за зубами, що містять екстракти лікарських трав, можуть ослабляти гінгівіт або в кращому разі запобігати процесу його утворення, але вони не придатні для лікування наявного періодонтиту. У клінічній практиці в ході лікування діабетичного періодонтиту спочатку покращують поганий гігієнічний стан порожнини рота шляхом лікування бактерицидними агентами і видалення зубного каменя. Після або паралельно з цим лікуванням сам періодонтит лікують за допомогою якогонебудь антибіотика, наприклад, доксициклину. Проте лікування антибіотиком, особливо коли його проводять протягом довгого часу, має несприятливі побічні ефекти, і пацієнти звичайно хочуть уникнути таких побічних ефектів. Метою даного винаходу є виготовлення композиції, яка не є антибіотичною, практично не має несприятливих побічних ефектів і придатна для ефективного лікування діабетичного періодонтиту. Було виявлено, що фармацевтична композиція, виготовлена з екстракту частини рослини якого-небудь з видів роду золотарник (Solidago), де вказана частина виросла над землею, або твердого залишку, що залишається після видалення розчинника, що міститься в екстракті, може бути використана як активний інгредієнт для ефективного лікування діабетичного періодонтиту. Цей факт є несподіваним, оскільки, ґрунтуючись на вищезазначених результатах досліджень, виконаних на композиціях, що містять екстракти лікарських трав, фахівець не стане припускати, що періодонтит, особливо діабетичний періодонтит, можна лікувати за допомогою екстракту лікарських трав. 5 Таким чином, винахід полягає у використанні екстракту частини рослини якого-небудь з видів роду Solidago, де вказана частина виросла над землею, або твердого залишку, що залишається після видалення розчинника, що міститься в екстракті, як активний інгредієнт для виготовлення фармацевтичної композиції, придатної для лікування діабетичного періодонтиту. Опис переважних втілень Під виразом "вид роду Solidago" розуміють головним чином наступні лікарські рослини на основі таксономічного опису: Клас: Magnoliopsida Підклас: Asteridae Родина: Asteraceae Рід: Solidago L. Вид: Solidago alpestris S. alpicola S. cambrica S. canadensis S. gigantea S. gigantea ssp. serotina Solidago graminifolia (L.) Salisb. S. Hartmanniana Solidago xhirtipes Fern S. Horvatii S. jailarum S. lapponica S. longifolia S. macrhorriza S. maritima S. minuta S. monicola Solidago х Niederederi S. scepusiensis Solidago pauciflosculosa S. Pritcheri S. serotina S. Shortii S. taurica S. valesiaca S. virgaurea S. virgaurea ssp. alpestris S. virgaurea ssp. macrorrhiza S. virgaurea ssp. Minuta S. virgaurea ssp. vulgaris S. vulgaris Solidago arguta Ait. ssp. caroliniana (Gray) G. Morton Solidago arguta Ait. ssp. pseudoyadkinensis G. Morton Solidago boottii Hook. var. caroliniana (Gray) Cronq. Solidago yadkinensis (Porter) Small Solidago arguta Ait. var. ham'sii (Steele) Cronq. Solidago harrisii Steele Solidago arguta Ait. var. neurolepis (Fern.) Steyermark Solidago neurolepis Fern. Solidago xasperula Desf. (pro sp.) [rugosa χ sempervirens] Solidago auriculata Shuttlw. ex Blake Solidago amplexicaulis Torr. & Gray ex Gray, non Martens 90354 6 Solidago notabilis Mackenzie Solidago xbeaudryi Boivin [rugosa χ uliginosa] Solidago bicolor L. Solidago brachyphylla Chapman Solidago boottii Hook. var. brachyphylla (Chapman) Gray Solidago buckleyi Torr. & Gray Solidago caesia L. Solidago caesia L. var. caesia Solidago axillaris Pursh Solidago caesia L. var. axillaris (Pursh) Gray Solidago caesia L. Var. curtisii (Torr. & Gray) Wood Solidago caesia L. var. hispida Wood Solidago curtisii Torr. & Gray Solidago curtisii Torr. & Gray var. pubens (M.A. Curtis) Gray Solidago lancifolia Torr. & Gray Solidago monticola Torr. & Gray Solidago pubens M.A. Curtis Solidago calcicola Fern. Solidago californica Nutt. Solidago canadensis L. Solidago canadensis L. var. canadensis Solidago canadensis L. var. gilvocanescens Rydb. Solidago altissima L. var. gilvocanescens (Rydb.) Semple Solidago gilvocanescens (Rydb.) Smyth Solidago pruinosa Greene Solidago canadensis L. var. hargeri Fern. Solidago canadensis L. var. lepida (DC.) Cronq. Solidago canadensis L. var. subserrata (DC.) Cronq. Solidago lepida DC. Solidago lepida DC. var. molina Fern. Solidago canadensis L. var. salebrosa (Piper) M.E. Jones Solidago canadensis L. ssp. elongata (Nutt.) Keck Solidago canadensis L. var. elongata (Nutt.) M.E. Peck Solidago canadensis L. ssp. salebrosa (Piper) Keck Solidago dumetorum Lunell Solidago elongate Nutt. Solidago lepida DC. var. elongate (Nutt.) Fern. Solidago lepida DC. var. fallax Fern. Solidago canadensis L. var. scabra Torr. & Gray Solidago altissima L. Solidago altissima L. var. pluricephala M.C. Johnston Solidago altissima L. var. procera (Ait.) Fern. Solidago hirsutissima P. Mill. Solidago lunellii Rydb. Solidago cutleri Fern. Solidago deamii Fern. Solidago discoidea Ell. Solidago xerskinei Boivin [canadensis χ sempervirens] Solidago fistulosa P. Mill. Solidago flaccidifolia Small Solidago graminifolia (L.) Salisb. Solidago graminifolia (L) Salisb. var. major (Michx.) Fern. 7 Solidago xhirtipes Fern. Solidago graminifolia (L.) Salisb. var. nuttallii (Greene) Fern. Solidago graminifolia (L) Salisb. var. polycephala (Fern.) Fern. Solidago hirtella (Greene) Bush Solidago nuttallii (Greene) Bush Solidago polycephala Fern. Solidago camporum (Greene) A. Nels. Solidago chrysothamnoides (Greene) Bush Solidago graminifolia (L.) Salisb. var. gymnospermoides (Greene) Croat Solidago graminifolia (L) Salisb. var. media (Greene) S.K. Harris Solidago gymnospermoides (Greene) Fern. Solidago gymnospermoides (Greene) Fern. var. callosa S.K. Harris Solidago media (Greene) Bush Solidago moseleyi Fern. Solidago perglabra Friesner Solidago texensis Friesner Solidago leptocephala Torr. & Gray Solidago occidentalis (Nutt.) Torr. & Gray Solidago galetorum (Greene) Friesner Solidago graminifolia (L.) Salisb. var. galetorum (Greene) House Solidago tenuifolia Pursh var. pycnocephala Fern. Solidago caroliniana B.S.P. Solidago minor (Michx.) Fern. Solidago microphylla (Greene) Bush Solidago microcephala (Greene) Bush Solidago remota (Greene) Friesner Solidago tenuifolia Pursh Soiidago sarothrae Pursh Solidago ptarmicoides (Nees) Boivin Solidago xbemardii Boivin Solidago houghtonii Torr. & Gray ex Gray Solidago xkrotkovii Boivin Solidago xlutescens (Lindl. ex DC.) Boivin Solidago nitida Torr. & Gray Solidago ohioensis Frank ex Riddell Solidago riddellii Frank ex Riddell Solidago corymbosa Ell. Solidago jacksonii (Kuntze) Fern. Solidago rigida L. var. glabrata E.L. Braun Solidago rigida L. ssp. glabrata (E.L. Braun) Heard & Semple Solidago rigida L. var. laevicaulis Shinners Solidago canescens (Rydb.) Friesner Solidago jacksonii (Kuntze) Fern. var. humilis (Porter) Beaudry Solidago parvirigida Beaudry Solidago rigida L. var. humilis Porter Solidago rigida L. ssp. humilis (Porter) Heard & Semple Solidago grandiflora Raf. Solidago rigida Solidago parryi (Gray) Greene Solidago graminea (Woot. & Standl.) Blake Solidago petradoria Blake Solidago L. Solidago albopilosa E.L. Braun Solidago altiplanities C.& J. Taylor 90354 8 Solidago puberula Nutt. var. pulverulenta (Nutt.) Chapman Solidago pulverulenta Nutt. Solidago pulchra Small Solidago radula Nutt. Solidago radula Nutt. var. laeta (Greene) Fern. Solidago radula Nutt. var. radula Solidago pendula Small Solidago rotundifolia DC. Solidago scaberrima Torr. & Gray Solidago radula Nutt. Var. stenolepis Fern. Solidago roanensis Porter Solidago maxonii Pollard Solidago roanensis Porter var. monticola (Torr. & Gray) Fern. Solidago rugosa P. Mill. Solidago rugosa P. Mill. ssp. aspera (Ait.) Cronq. Solidago aspera Ait. Solidago celtidifolia Small Solidago drummondii Torr. & Gray Solidago rugosa P. Mill. var. celtidifolia (Small) Fern. Solidago rugosa P. Mill. ssp. rugosa Solidago rugosa P. Mill. ssp. rugosa var. rugosa Solidago scabra Muhl. ex Willd., non Muhl. Solidago rugosa P. Mill. ssp. rugosa var. sphagnophila Graves Solidago aestivalis Bickn. Solidago rugosa P. Mill. ssp. rugosa var. villosa (Pursh) Fern. Solidago rupestris Raf. Solidago canadensis L. var. rupestris (Raf.) Porter Solidago sciaphila Steele Solidago sempervirens L. Solidago sempervirens L. var. mexicana (L.) Fern. Solidago angustifolia Ell. Solidago mexicana L Solidago petiolata auct. non P. Mill. Solidago sempervirens L. var. sempervirens Solidago shortii Torr. & Gray Solidago simplex Kunth Solidago simplex Kunth ssp. randil (Porter) Ringius Solidago simplex Kunth ssp. randii (Porter) Ringius var. gillmanii (Gray) Ringius Solidago gillmanii (Gray) Steele Solidago glutinosa Nutt. var. gillmanii (Gray) Cronq. Solidago racemosa Greene var. gillmanii (Gray) Fern. Solidago spathulata DC. var. gillmanii (Gray) Gleason Solidago simplex Kunth ssp. randii (Porter) Ringius var. monticola (Porter) Ringius Solidago randii (Porter) Britt. var. monticola (Porter) Fern. Solidago simplex Kunth ssp. randii (Porter) Ringius var. ontarioensis (Ringius) Ringius Solidago glutinosa Nutt. var. ontarioensis Ringius 9 Solidago simplex Kunth ssp. randii (Porter) Ringius var. racemosa (Greene) Ringius Solidago glutinosa Nutt. var. racemosa (Greene) Cronq. Solidago racemosa Greene Solidago spathulata DC. var. racemosa (Greene) Gleason Solidago simplex Kunth ssp. randii (Porter) Ringius var. randii (Porter) Kartesz & Gandhi Solidago glutinosa Nutt. ssp. randii (Porter) Cronq. Solidago randii (Porter) Britt. Solidago spathulata DC. ssp. randii (Porter) Gleason Solidago simplex Kunth ssp. simplex Solidago simplex Kunth ssp. simplex var. nana (Gray) Ringius Solidago bellidifolia Greene Solidago decumbens Greene Solidago decumbens Greene var. oreophila (Rydb.) Fern. Solidago glutinosa Nutt. var. nana (Gray) Cronq. Solidago oreophila Rydb. Таким чином, вид роду Solidago, екстракт якого використовується згідно винаходу, є рослина виду, що відноситься до роду Solidago L. Переважним видом є Solidago canadensis. Під "частиною рослини або трави, яка виросла над землею", розуміють лист і/або стебло і/або квіти (суцвіття) рослини. Переважно екстракт готують з кінцевої частини рослини, що містить багато квіток і деяку кількість листя. Особливо переважно готувати екстракт з квіток рослини. Екстракт одержують будь-яким способом, який відомий як такий. З цією метою піддають екстракції частину рослини, яка виросла над землею, можливо, після сушіння і подрібнення. Екстракцію здійснюють водою або органічним розчинником, наприклад, спиртом, наприклад, етанолом, або водним розчином органічного розчинника, наприклад, водним етанолом (що містить 10-60мас.% води), звичайно при 0-100°С, переважно при 20-100°С. Протягом екстракції в більшості випадків застосовують перемішування, проте також можуть використовувати ультразвук. Екстракт відокремлюють від частин рослини відомими способами з використанням, наприклад, седиментації, пресування частин рослини, фільтрації, центрифугування або комбінації перерахованих технологічних операцій. Виготовлений екстракт може використовуватися як є, або його можуть перетворювати в рідку композицію або фармацевтичну композицію, наприклад, водний розчин або сироп.Проте переважно видаляти розчинник з екстракту, наприклад, шляхом упарювання, розпорошуючої сушки або сушки (ліофілізації), сублімації, і твердий залишок застосовувати як активний інгредієнт для виготовлення композиції або фармацевтичної композиції. (У описі і формулі винаходу вираз "активний інгредієнт" використовують в цьому сенсі, і він відноситься до твердого залишку, який розчинений в екстракті і може бути виготовлений з екстракту лікарських трав.) І екстракт, і твердий 90354 10 залишок, отриманий з екстракту, можна охарактеризувати, визначаючи вміст флавоноїдів. Наприклад, вміст флавоноїдів в твердому залишку складає 2,7-4,1г/100г. Під "фармацевтичною композицією" розуміють відомий склад або лікарську форму, які традиційно використовують для профілактики або лікування хвороб, і які надають системну або місцеву дію. Звичайно фармацевтична композиція придатна для перорального, парентерального, ректального або трансдермального застосування або для місцевої терапії. Таким чином, фармацевтична композиція за винаходом є твердою або рідкою і на додаток до активного інгредієнта, одержаного з лікарської трави шляхом екстракції, можливо, містить один або більше ніж один фармацевтичний носій(ї). Фармацевтична композиція за винаходом містить звичайно 0,1-100мас.%, переважно 150мас.%, найпереважніше 5-30мас.% активного інгредієнта. Слід зазначити, що 100%-й вміст активного інгредієнта можливо тільки в певних випадках, наприклад, в капсулах, де розбавлення не є абсолютно необхідним. У більшості лікарських форм для отримання фармацевтичної композиції необхідні носії, тобто розбавлювачі і/або інші допоміжні речовини. Тверді фармацевтичні композиції, придатні для перорального застосування, можуть бути порошки, капсули, пігулки, покриті плівкою пігулки, мікрокапсули, пігулки для розсмоктування і т.д., і можуть включати зв'язуючі речовини, наприклад, желатин, сорбіт, полі(вінілпіролідон) і т.д.; наповнювачі, наприклад, лактозу, глюкозу, крохмаль, фосфат кальцію і т.д.; допоміжні речовини для таблетування, наприклад, стеарат магнію, тальк, полі(етилгліколь), силікагель і т.д.; змочувальні агенти, наприклад, лаурилсульфат натрію і т.д. як носій. Переважні лікарські форми включають пігулки для системної або для місцевої терапії. Як носій пігулки містять, наприклад, один або більше ніж один наповнювач(и), що зв'язує речовину(и), ковзаючу речовину(и), ароматизатор(и) і т.д. Наповнювачем переважно є цукор, наприклад, ксиліт, маніт, ізомальтол або лактоза, які також додають солодкий присмак. Звичайно наповнювач присутній в кількості 30-60мас.%. Наповнювач може включати додатково вуглевод, наприклад, крохмаль або мікрокристалічну целюлозу в кількості звичайно 10-40мас.%. В більшості випадків зв'язуюча речовина включає полі(вінілпіролідон) або гідроксипропілметилцелюлозу в кількості звичайно 1-5мас.%. Ковзаючі речовини включають, наприклад, від 0,2 до 3мас.% стеарата магнію, 1-5мас.% тальку або від 0,1 до 2мас.% силікагелю. У разі потреби ароматизатором є штучний підсолоджувач або ароматизатор в кількості звичайно від 0,01 до 1мас.%. Штучні підсолоджувачі включають, наприклад, аспартам [метиловий ефір N-L-αаспартил-L-фенілаланіну], сахарин-натрій [натрієву сіль 1,2-бензізотіазол-3(2Н)-он-1,1-диіксиду], натрій цикламат [натрій циклогексилсульфамат] або калієву сіль ацесульфаму [калієву сіль 6метил-1,2,3-оксатіазин-4(3Н)-он-2,2-діоксиду], ароматизатором звичайно є м'ята, ментол і т.д. 11 Капсули можуть містити тільки активний інгредієнт або один або більше ніж один носій, описаний детально вище для пігулок. Ще одна переважна лікарська форма включає фармацевтичні композиції у виді гелю, який може використовуватися локально в порожнині рота. Носії гелю включають, відповідно, один або більше ніж один розчинник(и), речовину(и), що забезпечує желеподібну консистенцію, консервант(и), штучний підсолоджувач(и), ароматичні речовини і т.д. Розчинником звичайно є дистильована вода або демінералізована вода в кількості звичайно 50-95мас.%. Також можуть бути присутніми додаткові розчинники, що включають гліцерин, етиловий спирт або пропіленгліколь в кількості звичайно 120мас.%. Речовина(и), що забезпечує желеподібну консистенцію, включає, наприклад гідроксипропілцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу, полі(вінілпіролідон) або смолу гуарову в кількості звичайно від 0,5 до 5мас.%. Переважною речовиною, що забезпечує желеподібну консистенцію, є натрій карбоксиметилцелюлоза. Консервантом є, наприклад, сорбінова кислота або метилпарабен (метил пгідроксибензоат) в кількості звичайно від 0,1 до 2мас.%. Штучними підсолоджувачами і ароматизаторами звичайно є вищезазначені речовини в кількості звичайно від 0,1 до 2мас.%. Гель за винаходом можуть вводити в періодонтальну кишеню за допомогою відповідного пристрою, наприклад, ін'єкційної голки, для досягнення корисного місцевого ефекту. Пігулки для розсмоктування є пігулками, пілюлями, мікрокапсулами, драже, бісквітами, вафлями і т.д., які поволі розчиняються в роті, таким чином, активний інгредієнт вивільняється в порожнині рота протягом тривалішого періоду. Звичайно пігулки для розсмоктування містять вуглевод(и) і желатин як носій, крім того ковзаючу речовину(и), штучний підсолоджувач(і) і ароматичні речовини, як вказано для пігулок. Пігулки для розсмоктування містять по суті звичайні компоненти на додаток до 1-30мас.% активного інгредієнта. Рідкі фармацевтичні композиції, придатні для перорального застосування можуть бути розчинами, сиропами, суспензіями або емульсіями і можуть включати, наприклад, суспендуючі речовини, наприклад, желатин, карбоксиметилцелюлозу і т.д.; емульгатори, наприклад, сорбітан моноолеат і т.д.; розчинники, наприклад, воду, масла, гліцерин, пропіленгліколь, етанол і т.д.; консерванти, наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоат і т.д. в якості носія. Переважні рідкі лікарські форми, придатні для перорального застосування, включають розчини, що містять як носій, наприклад, розчинник(и), консервант(и), підсолоджувач(и), ароматичні речовини і т.д. Розчинники звичайно включають дистильовану або демінералізовану воду звичайно в кількості 70-95мас.%, крім того, гліцерин, етиловий спирт або пропіленгліколь у якості співрозчинника, звичайно в кількості 1-20мас.%. Консерванти, підсолоджувачі і ароматизатори включають головним чином речовини, згадані вище. Розчин можна за 90354 12 стосовувати у вигляді розчину, що розпиляється, таким чином, вводячи аерозоль в порожнину рота. Фармацевтичні композиції, придатні для парентерального застосування, звичайно містять стерильний розчин активного інгредієнту. Фармацевтичні композиції, придатні для місцевої терапії, включають нитки, що абсорбуються або не абсорбуються, або чіпи, просочені активним інгредієнтом. Такі нитки або чіпи дантист поміщає в періодонтальні кишені для лікування періодонтиту. У періодонтальній кишені активний інгредієнт поволі абсорбується, можливо разом з ниткою або чіпом. Нитки, що не абсорбуються, або чіпи дантист пізніше видаляє. Згадані вище лікарські форми, а також інші лікарські форми самі по собі відомі, див., наприклад, керівництво Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990). Фармацевтична композиція звичайно містить одиницю лікарської форми. Щоденну дозу можна призначати в один або більше ніж один прийом. Фактичне дозування залежить від багатьох чинників і визначається лікарем. Звичайно типова доза для дорослих пацієнтів з масою тіла 70кг складає від 0,01 до 10г, переважно від 0,1 до 5г активного інгредієнта щодня. Звичайно фармацевтичну композицію готують шляхом додавання активного інгредієнта до одного або більше ніж одного носія(їв) і перетворення одержаної суміші у фармацевтичну композицію будь-яким способом, відомим як такий. Способи, які можуть використовуватися, відомі з літератури, наприклад, з посібника Remington's Pharmaceutical Sciences, що цитується вище. Звичайно, як додаткова можливість, твердий залишок, одержаний з екстракту, можна безпосередньо помістити в капсули, або сам екстракт можна перетворити на рідку фармацевтичну композицію додаванням додаткових носіїв, якщо це необхідно. Переважна фармацевтична композиція за винаходом є одиничною лікарською формою, перш за все системної дії, наприклад, капсулу, пігулку, покриту плівкою пігулку і т.д. Дію екстракту частини рослини якого-небудь з видів роду Solidago, де вказана частина виросла над землею, на діабетичний періодонтит досліджували на щурі як вказано нижче. У тварин індукували діабет, викликаючи таким чином діабетичний періодонтит, потім шийку зуба лігували, щоб збільшити діабетичний періодонтит, і досліджували дію екстракту Solidago canadensis на діабетичний періодонтит. Тяжкість періодонтального захворювання оцінювали на підставі кількості зафіксованого барвника Еванс блакитного. Чим більша кількість барвника присутня в тканині слизової оболонки ясен, тим більше серйозним є діабетичний періодонтит. Діабет викликали у щурів лінії Spraque-Dawley (Charles River, Угорщина) тих, що мають масу тіла 270-290г шляхом внутрішньовенного введення стрептозоцину (2-дезокси-2{[(метилнітрозоаміно)карбоніл]аміно}-Dглюкопіранози) в дозі 60мг/кг. Дослідження проводили через 6 тижнів після індукції діабету. У ви 13 90354 пробовуваних тварин рівень цукру в крові був стійко високим, вище 20мМ/л, і класичні симптоми діабету (поліфагія, поліурія, полідипсія, глюкозурія, втрата ваги) спостерігалися у кожної тварини. Крім того, спостерігалася помірна атрофія ясен. Періодонтит, який супроводжував діабет, підсилювали згідно Lohinai [Lohinai, Ζ., J. Dent. Res., 82, 987 (2003)]. Щурів ділили на дві групи, що складаються з 7 тварин кожна. Одна з груп була випробовуваною групою, тоді як інша служила контрольною групою. Щурам давали легку анестезію пентобарбіталом натрію (5-етил-5-(1-метилБутил)-2,4,6-(1Н,3Н,5Н)-піримідинтріону натрієвої солі), який вводили в дозі 35мг/кг. Стерильну плетену шовкову нитку поміщали навколо шийки першого нижнього корінного зуба з лівого боку і зав'язували у середині з отриманням лігатури. Для прискорення запального процесу шовкову нитку заздалегідь просочували водною суспензією Salmonella typhimurium з концентрацією 1міліграм/мл, потім сушили. Після того, як щури опам'ятовувалися після анестезії, їх поміщали в контрольовані лабораторні умови і забезпечували необмежено живленням для гризунів і питною водою. Тваринам випробовуваної групи згодовували 50мг/кг ліофілізованого активного інгредієнта, одержаного з Solidago canadensis за Способом А Прикладу 1 один раз в день протягом 8 днів. Тварин контрольної групи таким же чином обробляли фізіологічним сольовим розчином. На 8-й день, через одну годину після останньої обробки щурів 14 повторно піддавали анестезії, як описано вище, і в праву стегнову вену вводили катетер. Швидкість запалення оцінювали на підставі проникності судин ясен і пародонту шляхом внутрішньовенного введення 50мг/кг барвника Еванс блакитного, розчиненого у фізіологічному сольовому розчині. П'ять хвилин опісля інший катетер вводили в черевну аорту. Через 10 хвилин вирізали праву пазуху, і фарбу, що залишається в капілярах слизової оболонки ясен, видаляли шляхом ретроградної внутрішньоаортальної ін'єкції 40мл ізотонічного сольового розчину. Потім нижню щелепу вирізували, відокремлювали від навколишніх тканин і розрізали навпіл в сагітальній площині між різцями. З обох мм товщиною від половини медіальноязичної сторони другого корінного зуба навколо нижньощелепного першого корінного зуба до половини медіально-щічної сторони другого корінного зуба для визначення змісту барвника Еванса блакитного. Барвник Еванс блакитний, що витік з судин вирізаних зразків тканини слизової оболонки ясен, екстрагували за допомогою 0,5мл формаміду протягом 48 годин при кімнатній температурі, потім проводили спектрофотометричне визначення при 620нм. Вміст барвника виражали в мкг і відносили до 1г тканини слизової оболонки ясен з лівої і правої сторони, відповідно. Визначали середнє значення для отриманих результатів для випробовуваної групи і контрольної групи. Отримані результати представлені в Таблиці. Таблиця Лікування Контроль 50 мг/кг активного інгредієнту, отриманого з екстракту Solidago canadensis На Таблиці можна бачити, що в контрольній групі, в якій діабетичний періодонтит підсилювали лігатурою на шийці першого корінного зуба з лівого боку, але ніякого лікування тестованим екстрактом лікарських трав не проводили, вміст барвника Еванс блакитного було високим - аж до 563мкг/г, що вказувало на дуже серйозний періодонтит. У тій же самій контрольній групі в першому корінному зубі на правій стороні, в якому мав місце тільки періодонтит унаслідок діабету, викликаного шляхом обробки стрептозоцином, але знову ж таки не було проведено ніякого лікування тестованим екстрактом лікарських трав, вміст барвника Еванс блакитного складало 265мкг/г, що вказувало на менш виражений діабетичний періодонтит. У випробовуваній групі, в першому корінному зубі на правій стороні, в якому діабетичний періодонтит не підсилювали лігатурою на шийці, лікування тестованим екстрактом лікарських трав привело приблизно до 20%-го ослаблення періодонтиту, супроводжуючого діабет, щодо контрольного значення. У той же самий час, в першому корінному зубі на лівій стороні діабетичний періодонтит, посилений лігатурою, ослаблявся дуже Вміст фарбника Еванс блакитний, мкг/г В тканині ясен (лігованих) В тканині ясен правої лівої сторони строни (без лігування) 563 265 372 208 значно в результаті перорального лікування тестованим екстрактом лікарських трав - вміст барвника Еванс блакитного в яснах зменшувався приблизно до 65% контрольного значення після лікування протягом 8 днів. Тести на токсичність 5-ти самцям білої миші лінії NMRI з масою тіла 23-25г вводили інтраперитонеально єдину дозу 200мг/кг ліофілізованого активного інгредієнту, одержаного з Solidago canadensis за Способом А Прикладу 1, потім за поведінкою тварин спостерігали протягом тижня. Не спостерігали ніяких змін ні в поведінці, ні в масі тіла тварин. Таким чином, можна констатувати, що навіть надзвичайно висока інтраперитонеальна доза активного інгредієнта, одержаного з лікарської трави Solidago canadensis, не викликає гострого токсичного ефекту. Як випливає з вищезазначених тестів, екстракт частини лікарської трави Solidago (рід Solidago L.), де вказана частина росла над землею, або твердого залишку, що залишається після видалення розчинника, що міститься в екстракті, може використовуватися як активний інгредієнт 15 для ефективного лікування діабетичного періодонтиту. Таким чином, одне втілення винаходу є застосуванням екстракту частини рослини якого-небудь з видів Solidago, де вказана частина росла над землею, або твердого залишку, що залишається після видалення розчинника, що міститься в екстракті, як активний інгредієнт для виготовлення фармацевтичної композиції, придатної для лікування діабетичного періодонтиту. Ще одне втілення винаходу є способом лікування діабетичного періодонтиту, який включає введення пацієнту, що страждає на діабетичний періодонтит, ефективної нетоксичної дози екстракту частини рослини якої-небудь із видів роду Solidago як активний інгредієнт, де вказана частина виросла над землею, або твердого залишку, що залишається після видалення розчинника, що міститься в екстракті. Винахід далі ілюструється за допомогою наступних прикладів. Приклад 1 Виготовлення екстракту Спосіб А 100г сухих мілко подрібнених частин рослини Solidago canadensis, що виросли над землею і включали головним чином квітки, екстрагують водою в масовому співвідношенні 5:200 при 60°С при інтенсивному перемішуванні на водяній лазні. Одержаний водний екстракт фільтрують, рослинний матеріал піддають пресуванню, потім екстракт залишають відстоюватися протягом 4-8 годин і фільтрують знову. Вміст сухого залишку у водному екстракті складає 6,2-6,9міліграм/мл. Воду видаляють ліофілізацією, підтримуючи температуру піддону нижче -50°С. Одержаний сухий залишок зберігають в темноті при кімнатній температурі і захищають від вологи. Сухий залишок (тобто активний інгредієнт) має вміст флавоноїдів 3,13,4г/100г. Спосіб Б 100г сухих, подрібнених квіток Solidago canadensis екстрагують водою в масовому співвідношенні 5:150 шляхом кип'ятіння при 100°С. Одержаний водний екстракт обробляють, як описано для способу А. Водний екстракт має вміст сухого залишку 8,5-9,1міліграм/мл. Ліофілізований продукт (тобто активний інгредієнт), одержаний, як описано для способу А, має вміст флавоноїдів 3,84,1г/100г. Спосіб В 100г сухих, подрібнених частин Solidago canadensis, що виросли над землею (тобто лист, стебло, квіти), в холодній ультразвуковій лазні екстрагують водним етанолом, що містить 75об.% етанолу, в масовому співвідношенні 5:200. Екстракт фільтрують, і етанол видаляють випаровуванням під пониженим тиском. Водну фазу, що залишається, сушать шляхом ліофілізації, як описано для способу А. Приклад 2 Виготовлення капсул Порції по 0,6г ліофілізованого активного інгредієнта, виготовленого згідно Прикладу 1, Способу Б, поміщають в тверді желатинові капсули, капсу 90354 16 ли запаюють, поміщають в скляний контейнер, який герметично закривають. Приклад 3 Виготовлення капсул 75г ліофілізованого активного інгредієнта, виготовленого згідно Прикладу 1, Спосіб А, і 40г карбоксиметилцелюлози гомогенізують, і цією сумішшю заповнюють тверді желатинові капсули, капсули запаюють, поміщають в скляний контейнер, який герметично закривають. Кожна капсула містить 75 міліграм активного інгредієнта. Приклад 4 Виготовлення пігулки Пігулки готують з наступних компонентів: ліофілізований активний інгредієнт, виготовлений згідно Прикладу 1 Спосіб А 10,0мас.% лактоза 42,0мас.% мікрокристалічна целюлоза 39,9мас.% полівінілпіролідон 6,0мас.% стеарат магнію 2,0мас.% аспартам 0,1мас.%. Компоненти гомогенізують, і суміш пресують в пігулки. Альтернативно, активний інгредієнт можуть гомогенізувати з лактозою і мікрокристалічною целюлозою, суміш змочують водним розчином полівінілпіролідону, потім до цієї суміші додають стеарат магнію і аспартам. Нарешті, гомогенізуючу суміш пресують в пігулки по 500 міліграм. Приклад 5 Виготовлення сиропу До 1000мл водного екстракту, виготовленого згідно Прикладу 1, Спосіб А (вміст сухого залишку: 6,2міліграм/мл), додають 20мл гліцерину, 100мл 70%-го водного розчину сорбіту, 0,1г ароматизатора і 1г метилпарабену, суміш гомогенізують і поміщають в пляшки місткістю 50мл. Приклад 6 Виготовлення гелю Гель готують з наступних компонентів: ліофілізований активний інгредієнт, виготовлений згідно Прикладу 1 Спосіб А 10,0мас.% демінералізована вода 75,9мас.% гліцерин 8,0мас.% натрій карбоксиметилцелюлоза 5,0мас.% метилпарабен 1,0мас.% м'ята 0,1мас.%. Активний інгредієнт, метилпарабен і м'яту розчиняють в суміші води і гліцерину, потім до суміші домішують натрій карбоксиметилцелюлозу з отриманням гелю, яким заповнюють туби і який використовують для обробки періодонтальних кишень. Альтернативно, гель можуть виготовляти відповідно до наступної методики: активний інгредієнт і м'яту розчиняють в частині води, тоді як до решти частини води додають гліцерин. У теплому водному розчині гліцерину розчиняють метилпарабен, потім додають натрій карбоксиметилцелюлозу, утворений гель перемішують до охолоджування, нарешті, домішують водний розчин активного інгредієнта і ароматизатора. 17 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 90354 Підписне 18 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601