Фармацевтична композиція для аерозольного розпилення з двома діючими речовинами і щонайменше однією поверхнево-активною речовиною

1. Фармацевтична композиція для дозованих аерозолів з пропелентом, яким є фторовуглеводень (HFA), що містить комбінацію з двох або більше діючих речовин, яка відрізняється тим, що вона містить щонайменше одну діючу речовину в розчиненому вигляді, щонайменше одну іншу діючу речовину у вигляді її суспендованих часток і щонайменше одну поверхнево-активну речовину, вибрану з полівінілпіролідону К25, поліоксіетилен20-сорбітанмонолаурату або поліоксіетиленгліцеринтриолеату або комбінації цих поверхневоактивних речовин, і причому пропелентом є TG 134а і/або TG 227. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить комбінацію з двох діючих речовин. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить співрозчинник, вибраний з одного або декількох фармацевтично прийнятних спиртів, фармакологічно прийнятного складного ефіру, води або їх суміші. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що як співрозчинник вона містить етанол. 2 (19) 1 3 93540 4 тить комбінацію діючих речовин з групи, що включає антихолінергічні засоби, бетаміметики, стероїди, інгібітори фосфодіестерази IV, антагоністи LTD4, інгібітори EGFR-кінази, протиалергічні засоби, похідні алкалоїдів ріжків, триптани, CGRPантагоністи і інгібітори фосфодіестерази V. 15. Фармацевтична композиція за одним з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що як комбінацію діючих речовин вона містить сульфат салбутамолу (сульфат албутеролу) і моногідрат іпратропійброміду. 16. Дозований аерозоль, що містить фармацевтичну композицію за одним з попередніх пп. 1-15. Дійсний винахід відноситься до нових, призначених для інгаляційного або назального використання фармацевтичних композицій для аерозольного розпилення з щонайменше двома діючими речовинами і щонайменше однією поверхневоактивною речовиною. Рівень техніки Композиції для аерозольного розпилення (аерозольні композиції) з пропелентом, для використання яких використовуються дозуючі інгалятори, можуть бути розчинами або суспензіями діючих речовин. Як аерозольні композиції, для використання яких використовуються дозуючі інгалятори, і перш за все аерозольні композиції, що містять більше однієї діючої речовини, переважно застосовуються композиції у вигляді суспензії. Композиції ж у вигляді розчину знаходять лише обмежене використання. Подібні композиції у вигляді розчину зазвичай містять лише одну активну діючу речовину. У суспензії хімічна стійкість діючих речовин зазвичай набагато вище, ніж в розчині. Окрім цього в суспензії діючу речовину можна використовувати у вищій концентрації, ніж в розчині, і тому суспензійні композиції дозволяють вводити діючі речовини в організм в підвищеному дозуванні. Проте істотний недолік суспензійних композицій полягає в тому, що завислі частки з часом (наприклад, при зберіганні) об'єднуються в більш менш стабільні, порівняно крупні агрегати, що осідають на дно, або утворюють незв'язані пластівці, що спливають на поверхню суспензії, або в найгіршому випадку починають рости, збільшуючись в розмірах, що істотно погіршує фармацевтичну якість продукту. На розмір часток, що утворюються при цьому, відповідно на швидкість росту часток впливають розчинювальні властивості рідкої фази. Негативний вплив на якість медичного кінцевого продукту і перш за все за наявності в суспендованих частках полярних структурних елементів може, зокрема, надавати проникаюча в упаковку при зберіганні волога або ж навмисне підвищення полярності суспензії, наприклад, додаванням до неї співрозчинників. Зменшити небажаний вплив вологи і/або понизити швидкість росту часток і тим самим довше утримувати суспендовані частки в завислому стані можна шляхом фізичної стабілізації суспензії додаванням до неї поверхневоактивних речовин. Вочевидь, що розглянуті вище проблеми, властиві суспензіям і пов'язані із збільшенням в них розмірів часток або з процесами їх розшарування, такими як седиментація або флокуляції, відсутні у композицій у вигляді розчину. Проте в композиціях у вигляді розчину існує велика небезпека хімічного розкладання діючих речовин, що містяться в них. Ще один недолік композицій у вигляді розчину полягає в тому, що обмежена розчинність діючих речовин може перешкодити їх використанню у високому дозуванні. У минулому як найбільш придатні розчинники зарекомендували себе фторохлоровуглеводні TG 11 (трихлорофторометан), TG 12 (дихлородифторометан) і TG 114 (дихлоротетрафтороетан). Підвищити розчинність діючих речовин можна додаванням співрозчинників. Разом з цим часто необхідно приймати додаткові заходи з хімічної стабілізації розчинених компонентів в композиціях у вигляді розчину. Раніше як пропеленти часто використовували хлорофторовуглеводні (CFC), як, наприклад, вказаний вище TG 11. Оскільки, проте, хлорофторовуглеводні руйнують озоновий шар, їх виробництво і використання поступово скорочуються. З цієї причини замість хлорофторовуглеводнів прагнуть використовувати особливі фторовуглеводні (HFA), які вважаються менш небезпечними для озонового шару, але володіють також абсолютно іншими розчинювальними властивостями. Придатність тих або інших фторовуглеводнів для використання в дозованих аерозолях визначається їх токсикологічним профілем і фізико-хімічними властивостями, такими, наприклад, як тиск пари. До найбільш багатообіцяючих в даний час представників фторовуглеводнів відносяться TG 134а (1,1,2,2тетрафтороетан) і TG 227 (1,1,1,2,3,3,3гептафторопропан). Для інгаляційного лікувального або профілактичного використання може виникати необхідність в аерозольних композиціях з двома або більше діючими речовинами. При цьому на основі діючих речовин, узятих в необхідній концентрації, готують або лише розчин, або лише суспензію, що часто зв'язане з проблемами, пов'язаними з хімічною стійкістю індивідуальних діючих речовин, або з їх максимально досяжною концентрацією в розчині, відповідно суспензії. Особливі складнощі виникають в тих випадках, коли в подібній композиції у вигляді суспензії одна з активних діючих речовин не піддається суспендуванню або не володіє необхідною стійкістю або коли в композиції у вигляді розчину одна з діючих речовин не володіє необхідною хімічною стійкістю або не піддається розчиненню, головним чином при використанні фторовуглеводнів як пропеленту. Виходячи з вищевикладеного, в основу винаходу було покладено завдання запропонувати композицію для дозованих аерозолів з двома або 5 більше активними діючими речовинами і з щонайменше однією поверхнево-активною речовиною, яка дозволяла б усунути розглянуті вище недоліки. Короткий опис винаходу При створенні винаходу несподівано було встановлено, що дві або більше діючих речовин у поєднанні з щонайменше однією поверхневоактивною речовиною можна спільно переробляти в композицію, що одночасно є розчином і суспензією і володіє досконалішими властивостями. Відповідно до цього у винаході пропонується фармацевтична композиція у вигляді стабільної аерозольної композиції з фторовуглеводнями як пропелент, перш за все з TG 134а і/або TG 227, що містить дві або більше активних діючих речовин, щонайменше одна з яких присутня в ній в розчиненому вигляді, а щонайменше одна інша діюча речовина присутня в ній в суспендованому вигляді, а також що містить щонайменше одну поверхнево-активну речовину для поліпшення її властивостей. Пропонована у винаході фармацевтична композиція призначена при цьому для інгаляційного використання, перш за все для лікування захворювань порожнини рота і глотки і захворювань дихальних шляхів, наприклад, астматичних захворювань і хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ). Ще одним об'єктом винаходу є дозовані аерозолі, що містять пропоновану у винаході фармацевтичну композицію. Детальний опис винаходу У одному з варіантів здійснення винаходу для інгаляційного або назального використання використовують доцільну з медичної точки зору комбінацію з двох або більше діючих речовин спільно з щонайменше однією поверхнево-активною речовиною. Як фармацевтично активні речовини, їх композиції або суміші можна використовувати всі придатні для інгаляції сполуки, у тому числі, наприклад, і інгалюючі макромолекули, описані в ЕР 1003478. Переважно ж використовувати фармацевтично активні речовини, їх композиції або суміші, вживані для лікування захворювань дихальних шляхів шляхом інгаляції. Особливо переважні в цьому відношенні лікарські засоби, вибрані з групи, що включає антихолінергічні засоби, бетаміметики, стероїди, інгібітори фосфодіестерази IV (ФДЕІV), антагоністи LTD4, інгібітори EGFR-кінази, протиалергічні засоби, похідні алкалоїдів спориньї, триптани, CGRPантагоністи, інгібітори фосфодіестерази V (ФДЕV), а також комбінації подібних діючих речовин, наприклад, комбінації з бетаміметиків і антихолінергічних засобів або комбінації з бетаміметиків і протиалергічних засобів. При використанні комбінацій діючих речовин, щонайменше одна з них містить хімічно зв'язану воду. Переважно використовувати антихолінергічні засоби, що містять, діючі речовини у вигляді монопрепаратів або у вигляді комбінованих препаратів. Нижче наведені конкретні приклади біологічно активних компонентів або їх солей. Вживані антихолінергічні засоби переважно вибирають з групи, що включає тіотропійбромід, 93540 6 окситропійбромід, флутропійбромід, іпратропійбромід, солі глікопіронію, троспійхлорид, толтеродин, метобромід тропенолового ефіру 2,2дифенілпропіонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 2-фторо-2,2дифенілоцтової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 2-фторо-2,2-дифенілоцтової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 3,3',4,4'тетрафторобензилової кислоти, метобромід скопінового ефіру 3,3',4,4'-тетрафторобензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 4,4'дифторобензилової кислоти, метобромід скопінового ефіру 4,4'-дифторобензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 3,3'-дифторобензилової кислоти, метобромід скопінового ефіру 3,3'дифторобензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9фторофлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9фторофлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-метилфлуорен-9карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід циклопропілтропінового ефіру бензилової кислоти, метобромід циклопропілтропінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти, метобромід циклопропілтропінового ефіру 9-гідроксиксантен-9карбонової кислоти, метобромід циклопропілтропінового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід циклопропілтропінового ефіру 9метилксантен-9-карбонової кислоти, метобромід циклопропілтропінового ефіру 9-гідроксифлуорен9-карбонової кислоти, метобромід циклопропілтропінового ефіру метилового ефіру 4,4'дифторобензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксиксантен-9-карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9гідроксиксантен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-метилксантен-9-карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9метилксантен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-етилксантен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9дифторометилксантен-9-карбонової кислоти і метобромід скопінового ефіру 9-гідроксиметилксантен-9-карбонової кислоти, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів і необов'язково у вигляді їх сольватів і/або гідратів. Вживані бетаміметики переважно вибирають з групи, що включає албутерол, бамбутерол, бітолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, індакатерол, ізоетарин, ізопреналін, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркіпреналін, пірбутерол, прокатерол, репротерол, римітерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренот, сульфонтерол, тіарамід, тербуталін, толубутерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4{6-[2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл)етиламіно]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамід, 5-[2-(5,6-діетиліндан-2-іламіно)-1-гідроксіе 7 тил]-8-гідрокси-1Н-хінолін-2-он, 4-гідрокси-7-[2-{[2{[3-(2-фенілетокси)-пропіл]-сульфоніл}-етил]-аміно}-етил]-2(3Н)-бензотіазолон, 1-(2-фторо-4гідроксифеніл)-2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2бутиламіно]-етанол, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)4-гідроксифеніл]-2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2бутиламіно]-етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-N,N-диметиламінофеніл)-2-метил-2-пропіламіно]-етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]-етанол, 1-[2Н-5гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-нбутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]-етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2{4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл]-2-метил2-бутиламіно}-етанол, 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2ізопропіламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)он, 1-(4-аміно-3-хлоро-5-трифторометилфеніл)-2трет-бутиламіно)-етанол і 1-(4-етоксикарбоніламіно-3-ціано-5-фторофеніл)-2-(трет-бутиламіно)-етанол, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотноаддитивних солей, сольватів і/або гідратів. Вживані стероїди переважно вибирають з групи, що включає преднізолон, преднізон, бутиксокортпропіонат, RPR-106541, флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід, рофлепонід, ST-126, дексаметазон, (S)-фторометиловий ефір 6,9дифторо-17-[(2-фуранілкарбоніл)-окси]-11-гідрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17-карботіонової кислоти, (S)-(2-оксотетрагідрофуран3S-іловий)-ефір 6-дифторо-11-гідрокси-16метил-3-оксо-17-пропіонілоксиандроста-1,4-дієн17-карботіонової кислоти і етипреднолдихлороацетат (BNP-166), необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів і необов'язково у вигляді їх солей і похідних, їх сольватів і/або гідратів. Вживані інгібітори ФДЕIV переважно вибирають з групи, що включає енпрофілін, теофілін, рофлуміласт, арифло (циломіласт), СР-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW842470), N-(3,5-дихлоро-1-оксопіридин-4-іл)-4-дифторометокси-3-циклопропілметоксибензамід, NCS-613, пумафентин, (-)n-[(4аR*,10bS*)-9-етокси1,2,3,4,4а,10b-гексагідро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-іл]-N,N-діізопропілбензамід, (R)-(+)-1-(4-бромобензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-2-піролідон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифеніл)-1-(4-N'-[N-2-ціано-S-метилізотіоуреїдо]-бензил)-2-піролідон, цис-[4-ціано4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-циклогексан-1-карбонову кислоту], 2-карбометокси-4-ціано4-(3-циклопропілметокси-4-дифторометоксифеніл)-циклогексан-1-он, цис-[4-ціано-4-(3-циклопропілметокси-4-дифторометоксифеніл)-циклогексан1-ол], (R)-(+)-етил-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-піролідин-2-іліден]-ацетат, (S)-(-)-етил-[4(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-піролідин-2іліден]-ацетат, CDP840, Вау-198004, D-4418, PD168787, Т-440, Т-2585, арофілін, атизорам, V11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-циклопентил-5,6-дигідро-7 93540 8 етил-3-(2-тієніл)-9Н-піразоло[3,4-c]-1,2,4-тріазоло [4,3-а]-піридин і 9-циклопентил-5,6-дигідро-7-етил3-(трет-бутил)-9Н-піразоло[3,4-с]-1,2,4-тріазоло [4,3-а]-піридин, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-аддитивних солей, сольватів і/або гідратів. Вживані антагоністи LTD4 переважно вибирають з групи, що включає монтелукаст, 1-(((R)-(3-(2(6,7-дифторо-2-хінолініл)-етеніл)-феніл)-3-(2-(2гідрокси-2-пропіл)-феніл)-тіо)-метилциклопропаноцтову кислоту, 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-дихлоротієно[3,2-b]-піридин-5-іл)-(Е)-етеніл)-феніл)-3-(2(1-гідрокси-1-метилетил)-феніл)-пропіл)-тіо)-метил)-циклопропаноцтову кислоту, пранлукаст, зафірлукаст, [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тіазоліл)-5-бензофураніл]-оксиметил]-феніл]-оцтову кислоту, МСС847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 і L-733321. необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів, необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-аддитивних солей, а також необов'язково у вигляді їх солей і похідних, їх сольватів і/або гідратів. Вживані інгібітори EGFR-кінази переважно вибирають з групи, що включає цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-хлоро-4фторофеніл)-аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2бутен-1-іл]-аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)-аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1оксо-2-бутен-1-іл]-аміно}-7-циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-{[4-((R)-6метил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)-(тетрагідрофуран-3-іл)-окси]-хіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-[2-((S)-6метил-2-оксоморфолін-4-іл)-етокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-({4-[N(2-метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1іл}-аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)(1-фенілетил)-аміно]-6-({4-[N-(тетрагідропіран-4іл)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл} -аміно)-7циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-({4-[N-(2-метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}-аміно)-7-циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-{[4(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]-аміно}-7[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)-метокси]-хіназолін, 4[(3-етинілфеніл)-аміно]-6,7-біс-(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)-аміно]-6-(4-гідроксифеніл)-7Н-піроло[2,3-d]-піримідин, 3-ціано-4-[(3хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]-аміно} -7-етоксихінолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)-аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-2оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]-аміно}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(тетрагідрофуран-2-іл)-метокси]-хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)-аміно]-6-{[4-(5,5-диметил-2оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]-аміно}-хіназолін, 4- [(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-{2-[4(2-оксоморфолін-4-іл)-піперидин-1-іл]-етокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(транс-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(транс-4-метансульфоніламіноциклогексан-1 9 ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(тетрагідропіран-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6{1-[(морфолін-4-іл)-карбоніл]-піперидин-4-ілокси}7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)аміно]-6-(піперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-[1-(2-ацетиламіноетил)-піперидин-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-{транс-4-[(морфолін-4-іл)-карбоніламіно]-циклогексан-1-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-{1-[(піперидин-1-іл)-карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6(цис-4-{N-[(морфолін-4-іл)-карбоніл]-N-метиламіно}-циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(транс-4-етансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)-хіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6[1-(2-метоксіацетил)-піперидин-4-ілокси]-7-(2-метоксіетокси)-хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)-аміно]-6(тетрагідропіран-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(цис-4-{N-[(піперидин-1-іл)-карбоніл]-N-метиламіно}-циклогексан1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-{цис-4-[(морфолін-4-іл)-карбоніламіно]-циклогексан-1-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-{1-[2-(2-оксопіролідин-1-іл)-етил]-піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)-аміно]-6-(1-ацетилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)-аміно]-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)-аміно]-6-(1метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(1метилпіперидин-4-ілокси)-7(2-метоксіетокси)-хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)-аміно]-6-{1-[(морфолін-4іл)-карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-{1-[(N-метил-N-2-метоксіетиламіно)-карбоніл]-піперидин-4ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(1-етилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6[цис-4-(N-метансульфоніл-N-метиламіно)-циклогексан-1-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4фторофеніл)-аміно]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламіно)-циклогексан-1-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(транс-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-[транс-4-(N-метансульфоніл-N-метиламіно)-циклогексан-1-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)аміно]-6-(транс-4-диметиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(транс-4-{N-[(морфолін-4-іл)-карбоніл]-N-метиламіно}-циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)-етокси]-7[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)-метокси]-хіназолін, 4[(3-хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3хлоро-4-фторофеніл)-аміно]-6-(1-ціанопіперидин 93540 10 4-ілокси)-7-метоксихіназолін і 4-[(3-хлоро-4фторофеніл)-аміно]-6-{1-[(2-метоксіетил)-карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-аддитивних солей, їх сольватів і/або гідратів. Під кислотно-аддитивними солями, які перераховані вище, сполуками здатними за певних умов утворювати з фармакологічно прийнятними кислотами солі, маються на увазі, наприклад, солі з групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат, переважні серед яких гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і гідрометансульфонат. Як протиалергічні засоби можуть використовуватися динатрійкромоглікат і недокроміл. Як похідні алкалоїдів спориньї можуть використовуватися дигідроерготамін і ерготамін. Для інгаляції використовуються лікарські засоби, лікарські композиції і лікарські суміші з вказаними вище діючими речовинами а також їх солями, складними ефірами і комбінаціями з таких діючих речовин, солей і складних ефірів. Які з розглянутих вище діючих речовин мають бути присутніми в пропонованій у винаході композиції в розчиненому, а які - в суспендованому вигляді, залежить від відповідної комбінації діючих речовин, і можна порівняно швидко визначити проведенням експериментів з їх розчиненням і суспендуванням. У одному з переважних варіантів в пропонованій у винаході композиції в суспендованому вигляді присутня одна або декілька наступних діючих речовин: будесонід, кромогліцинова кислота, недокроміл, репротерол і/або салбутамол (албутерол), відповідно похідні цих сполук у вигляді їх складних ефірів, солей і/або сольватів,а в розчиненому вигляді присутня одна або декілька наступних діючих речовин: беклометазон, фенотерол, іпратропійбромід, оркіпреналін, окситропійбромід і/або N-((2,2-диметил-4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-6трифторометил-2Н-1-бензопіран-3-іл)-метил)-Nгідроксіацетамід, відповідно похідні цих сполук у вигляді їх складних ефірів, солей і/або сольватів. Переважні пропоновані у винаході композиції з двома різними діючими речовинами. У переважному варіанті пропонована у винаході фармацевтична композиція містить комбінацію діючих речовин з групи, що включає беклометазон, будесонід, кромогліцинову кислоту, фенотерол, флунісолід, флутиказон, іпратропій, недокроміл, оркіпреналін, окситропійбромід, репротерол, салбутамол (албутерол), салметерол, тербуталін і N-((2,2-диметил-4-(2-оксо-2Н-піридин1-іл)-6-трифторометил-2Н-1-бензопіран-3-іл)-метил)-N-гідроксіацетамід, а також їх складні ефіри, солі і/або сольвати. У особливо переважному варіанті пропонована у винаході фармацевтична композиція містить розчинений моногідрат іпратропійброміду перш за 11 все в комбінації з сульфатом салбутамолу (сульфатом албутеролу) як суспендована діюча речовина. У всіх варіантах діючі речовини використовують в терапевтично ефективній кількості, тобто в кількості, що забезпечує досягнення лікувального ефекту. Концентрацію діючих речовин і об'єм однієї порції препарату, що видається у вигляді аерозольного струменя, задають при цьому з таким розрахунком, щоб при аерозольному розпиленні препарату однією або декількома порціями в організм потрапляла терапевтично необхідна, відповідно рекомендована кількість відповідної діючої речовини. У одному з варіантів здійснення винаходу в ньому пропонуються композиції, в яких суспендовані частки стабілізують додаванням поверхневоактивних речовин. Пов'язана з додаванням поверхнево-активних речовин перевага полягає в тому, що розміри часток суспендованої діючої речовини навіть впродовж тривалішого періоду часу, наприклад, при зберіганні, залишаються фармацевтично стабільними і прийнятними. Згідно винаходу розмір часток суспендованої діючої речовини переважно повинен складати до 20 мкм, переважніше від 5 до 15 мкм, найпереважніше максимум 10 мкм. Перевага часток таких розмірів полягає в тому, що вони досить малі для глибокого проникнення в легені, але не настільки малі, щоб їх можна було знов видихнути з повітрям, що виходить з легенів. Для включення до складу пропонованих у винаході фармацевтичних композицій придатні всі ті фармацевтично прийнятні поверхнево-активні речовини, які містять ліпофільний вуглеводневий залишок і одну або декілька функціональних гідрофільних груп, перш за всі жирні спирти з С5-С20, жирні кислоти з С5-С20, ефіри жирних кислот з С5С20, лецитин, гліцериди, складні ефіри пропіленгліколю, поліоксіетилен, полісорбати, сорбітанові ефіри і/або вуглеводи. Переважні жирні кислоти з С5-С20, діефіри пропіленгліколю і/або тригліцериди і/або сорбітани жирних кислот з С5-С20, а особливо переважні натрієва або калієва сіль жирної кислоти з С5-С20, олеїнова кислота і сорбітанмоно-, -диабо -триолеат, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, сорбітановий ефір поліоксіетилену, складний ефір поліоксіетилену і гліцерину, ефір поліоксіетилену і жирної кислоти, ефір поліоксипропілену і жирної кислоти, блокспівполімер поліоксіетилену і поліоксипропілену, алкілполіглікозид, бензалконійхлорид і/або цетилпіридинійхлорид. Переважніші згідно винаходу полівінілпіролідон К25 (Povidon 25®), сорбітанмонолаурат поліоксіетилену 20, поліоксіетиленгліцеринтриолеат або комбінація цих поверхнево-активних речовин. Найбільш переважні згідно винаходу сорбітанмонолаурат поліоксіетилену 20 і поліоксіетиленгліцеринтриолеат, що відомі і є на ринку під торгівельними найменуваннями Tween® 20 і Tagat® TO V. Концентрація поверхнево-активних речовин в пропонованих у винаході композиціях переважно повинна складати від 0,001 до 5 мас. %, найпереважніше від 0,01 до 3 мас. %. У одному з особливо переважних варіантів здійснення винаходу концентрація одного або декількох з вказаних вище по 93540 12 верхнево-активних речовин, переважно однієї з вказаних вище поверхнево-активних речовин, складає від 0,02 до 0,2 мас. %, переважно від 0,05 до 0,15 мас. %, перш за все 0,1 мас. %. У іншому переважному варіанті здійснення винаходу концентрація одного або декількох з вказаних вище поверхнево-активних речовин, переважно однієї з вказаних вище поверхнево-активних речовин, складає від 0,3 до 2,5 мас. %, переважно від 0,4 до 2 мас. %, переважніше від 0,5 до 1,5 мас.%, особливо переважно від 0,75 до 1,25 мас.%, перш за все 1,0 мас. %. Ще одна перевага, пов'язана з включенням розглянутих вище поверхнево-активних речовин до складу пропонованих у винаході композицій, полягає в можливості їх використання також як змащувальні матеріали для дозуючих клапанів. Відповідно до цього в ще одному варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються фармацевтичні композиції, в які вказані вище поверхневоактивні речовини додають як змащувальні матеріали для дозуючих клапанів. У наступному варіанті здійснення винаходу розчинність одного або декількох розчинюваних діючих речовин підвищують додаванням співрозчинників. Перевага, пов'язана з додаванням співрозчинників, полягає в можливості підвищити таким чином концентрацію однієї або декількох розчинюваних діючих речовин у фармацевтичній композиції. Додавання співрозчинників не повинно при цьому приводити до перевищення критичного порогу полярності рідкої фази, починаючи з якого виникає одна з описаних вище проблем, властивих суспензіям часток діючої речовини. Для використання як співрозчинників придатні фармакологічно прийнятні спирти, такі як етанол, складні ефіри або вода або їх суміші, а переважним співрозчинником є етанол. Концентрація співрозчинника в перерахунку на всю масу композиції може складати від 0,0001 до 50 мас. %, а переважно повинна складати від 0,01 до 25 мас. %. У одному з переважних варіантів концентрація співрозчинника складає від 1 до 20 мас. %, переважно від 5 до 15 мас. %. Особливо переважні ті пропоновані у винаході композиції, в яких концентрація співрозчинника складає від 8 до 12 мас. %, перш за все 10 мас. %. Згідно дійсному винаходу приведені у відсотках дані про концентрацію завжди є масовими відсотками (мас.%) в перерахунку на всю масу композиції. У наступному варіанті здійснення винаходу до фторовуглеводневого пропеленту додають інші широко використовувані пропеленти. Як подібні додатково додавані пропеленти разом з іншими фторовуглеводнями можна також використовувати насичені нижчі вуглеводні, такі як пропан, бутан, ізобутан або пентан, за умови, що отримувана суміш пропелентів фармакологічно безпечна або нешкідлива. У ще одному варіанті здійснення винаходу до пропонованої у винаході композиції додають стабілізатори, що робить позитивний вплив на фармацевтичну стабільність активних діючих речовин, які залишаються фармацевтично стабільними на 13 93540 віть впродовж тривалішого періоду часу, наприклад, при зберіганні. Згідно винаходу під стабілізаторами маються на увазі ті речовини, які дозволяють поліпшити збереження і продовжити термін придатності фармацевтичної композиції за рахунок того, що вони запобігають або уповільнюють процеси хімічної зміни індивідуальних компонентів фармацевтичної композиції, перш за все активних діючих речовин, наприклад, унаслідок вторинних реакцій або реакцій розкладання, або запобігають біологічному забрудненню фармацевтичної композиції. В цьому відношенні до переважних стабілізаторів відносяться такі, які впливають на значення рН рідкої фази, як, наприклад, кислоти і/або їх солі. До найбільш придатних для використання в пропонованих у винаході фармацевтичних композиціях кислот як стабілізатори відносяться соляна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, аскорбінова кислота, лимонна кислота і їх солі. Як бактерицидні, фунгіцидні і такі, що володіють іншою аналогічною активністю засоби разом з вказаними стабілізаторами переважні бензалконійхлорид і етилендіамінтетраацетат. Найбільш переважне використання лимонної кислоти. Концентрація вказаних вище стабілізаторів переважно повинна складати від 0,0001 до 0,02 мас. %, переважніше від 0,0005 до 0,01 мас. %. Особливо переважні згідно винаходу композиції містять вищеописані стабілізатори в концентрації від 0,001 до 0,008 мас. %, а найбільш важливе згідно винаходу значення мають композиції з вмістом стабілізаторів від 0,002 до 0,006 мас. %, перш за все приблизно 0,004 мас. %. Найбільш переважні пропоновані у винаході фармацевтичні композиції, що містять суспендований сульфат салбутамолу (сульфат албутеролу), розчинений іпратропійбромід, етанол як співрозчинник і лимонну кислоту як стабілізатор. Такі особливо переважні згідно винаходу композиції містять діючу речовину, сульфат салбутамолу в концентрації переважно від 0,1 до 0,3 мас. %, переважніше від 0,15 до 0,25 мас. %, особливо переважно від 0,18 до 0,22 мас. %. Подібні особливо переважні згідно винаходу композиції містять далі моногідрат іпратропійброміду в концентрації пере 14 важно від 0,02 до 0,05 мас. %, особливо переважно від 0,03 до 0,04 мас. %. До особливо переважних відносяться перш за все ті пропоновані у винаході композиції, в яких співвідношення між вказаними вище концентраціями обох діючих речовин, - сульфатом салбутамолу і моногідратом іпратропійброміду - складає від 5:1 до 6:1, особливо переважно від 5,5:1 до 5,9:1. Найбільш же переважні пропоновані у винаході композиції, в яких співвідношення між вказаними вище концентраціями обох діючих речовин, - сульфатом салбутамолу і моногідратом іпратропійброміду - складає від 5,60:1 до 5,85:1, перш за все від 5,70:1 до 5,80:1. У всіх варіантах здійснення винаходу пропоновані в ньому композиції розливають по прийнятних металевих ємностях для дозованих аерозолів. Такі металеві ємності потім закривають ковпачками з відповідними дозуючими клапанами. Як приклад придатних для заповнення пропонованими у винаході композиціями металевих ємностей можна назвати аерозольні моноблочні балончики з високоякісної сталі (DIN 1.4539) фірми Presspart Manufacturing Ltd., Блекберн, Великобританія, номінальним об'ємом 17 мл. Як приклад придатних дозуючих клапанів можна назвати дозуючі клапани ВК 357 або ВК 361 фірми Bespak Europe Ltd., Кінгс Лінн, Великобританія. Пропонований у винаході дозований аерозоль в переважному варіанті містить фармацевтичну композицію з комбінацією діючих речовин, вибраних з групи, що включає беклометазон, будесонід, кромогліцинову кислоту, фенотерол, флунісолід, флутиказон, іпратропій, недокроміл, оркіпреналін, окситропійбромід, репротерол, салбутамол (албутерол), салметерол, тербуталін і N-((2,2-диметил4-(2-оксо-2Н-піридин-1 -іл)-6-трифторометил-2Н-1бензопіран-3-іл)-метил)-N-гідроксіацетамід, а також їх складні ефіри, солі і/або сольвати. У особливо переважному варіанті пропонований у винаході дозований аерозоль містить фармацевтичну композицію з комбінацією діючих речовин з сульфату салбутамолу (сульфату албутеролу) і моногідрату іпратропійброміду. Приклади Приклад 1 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Сорбітанмонолаурат поліоксіетилену 20 Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2-тетрафтороетан (HFA 134а) Всього Маса з розрахунку на одну ємність [г] 0,0312 0,0055 1,4824 0,0741 0,0006 13,2302 14,8240 Концентрація [мас.%] 0,210 0,037 10,000 0,500 0,004 89,249 100,000 15 93540 16 Приклад 2 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Сорбітанмонолаурат поліоксіетилену 20 Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2-тетрафтороетан (HFA 134а) Всього Маса з розрахунку на одну ємність [г] 0,0312 0,0055 1,4818 0,1482 0,0006 13,1508 14,81800 Концентрація [мас.%] 0,211 0,037 10,000 1,000 0,004 88,749 100,000 Маса з розрахунку на одну ємність [г] 0,0312 0,0055 1,4805 0,2961 0,0006 12,9912 14,8050 Концентрація [мас.%] 0,211 0,037 10,000 2,000 0,004 87,748 100,000 Маса з розрахунку на одну ємність [г] 0,0312 0,0055 1,6874 0,0844 0,0007 15,0649 16,87400 Концентрація [мас.%] 0,185 0,032 10,000 0,500 0,004 89,279 100,000 Маса з розрахунку на одну ємність [г] 0,0312 0,0055 1,6853 0,1685 0,0007 14,9618 16,85300 Концентрація [мас.%] 0,185 0,032 10,000 1,000 0,004 88,778 100,000 Приклад 3 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Сорбітанмонолаурат поліоксіетилену 20 Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2-тетрафтороетан (HFA 134а) Всього Приклад 4 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Сорбітанмонолаурат поліоксіетилену 20 Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2,3,3,3-гептафторопропан (HFA 227) Всього Приклад 5 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Сорбітанмонолаурат поліоксіетилену 20 Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2,3,3,3-гептафторопропан (HFA 227) Всього Приклад 6 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Сорбітанмонолаурат поліоксіетилену 20 Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2,3,3,3-гептафторопропан (HFA 227) Всього 0,0312 0,0055 1,6810 0,3362 0,0007 14,7555 16,81000 Концентрація [мас.%] 0,186 0,032 10,000 2,000 0,004 87,778 100,000 Маса з розрахунку на одну ємність [г] 0,0312 0,0055 1,4824 0,0741 0,0006 13,2302 14,8240 Концентрація [мас.%] 0,210 0,037 10,000 0,500 0,004 89,249 100,000 Маса з розрахунку на одну ємність [г] Приклад 7 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Поліоксіетиленгліцеринтриолеат Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2-тетрафтороетан (HFA 134а) Всього 17 93540 18 Приклад 8 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Поліоксіетиленгліцеринтриолеат Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2-тетрафтороетан (HFA 134а) Всього Маса з розрахунку на одну ємність [г] 0,0312 0,0055 1,4818 0,1482 0,0006 13,1508 14,81800 Концентрація [мас.%] 0,211 0,037 10,000 1,000 0,004 88,749 100,000 Маса з розрахунку на одну ємність [г] 0,0312 0,0055 1,4805 0,2961 0,0006 12,9912 14,8050 Концентрація [мас.%] 0,211 0,037 10,000 2,000 0,004 87,748 100,000 Маса з розрахунку на одну ємність [г] 0,0312 0,00551,6874 0,0844 0,0007 15,0649 16,87400 Концентрація [мас.%] 0,185 0,032 10,000 0,500 0,004 89,279 100,000 Маса з розрахунку на одну ємність [г] 0,0312 0,0055 1,6853 0,1685 0,0007 14,9618 16,85300 Концентрація [мас.%] 0,185 0,032 10,000 1,000 0,004 88,778 100,000 Маса з розрахунку на одну ємність [г] 0,0312 0,0055 1,6810 0,3362 0,0007 14,7555 16,81000 Концентрація [мас.%] 0,186 0,032 10,000 2,000 0,004 87,778 100,000 Приклад 9 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Поліоксіетиленгліцеринтриолеат Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2-тетрафтороетан (HFA 134а) Всього Приклад 10 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Поліоксіетиленгліцеринтриолеат Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2,3,3,3-гептафторопропан (HFA 227) Всього Приклад 11 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Поліоксіетиленгліцеринтриолеат Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2,3,3,3-гептафторопропан (HFA 227) Всього Приклад 12 Компонент Сульфат салбутамолу Моногідрат іпратропійброміду Етанол, абсолютний Поліоксіетиленгліцеринтриолеат Лимонна кислота, безводна 1,1,1,2,3,3,3-гептафторопропан (HFA 227) Всього Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601