Спосіб фармакотерапії травматичного пошкодження головного мозку

Реферат: Спосіб фармакотерапії травматичного пошкодження головного мозку базується на введенні координаційної сполуки біс(цитрато)германату заліза (Цереброгерм) у вигляді 1 % водного розчину внутрішньоочеревинно. Після цього наносять дозований по силі та орієнтований по локалізації удар вільнопадаючим вантажем на тім'яну ділянку черепа щура, який знаходиться під легким ефірним наркозом та зафіксований у вдосконаленій камері Когана. UA 96363 U (12) UA 96363 U UA 96363 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до рішення методичних питань лікарської тактики у лікуванні травматичного пошкодження головного мозку. Важливою проблемою сучасної медицини залишається пошук та розробка засобів адекватної фармакокорекції багатокомпонентних порушень при травматичному пошкодженні головного мозку, що виникає внаслідок закритої черепно-мозкової травми (ЗЧМТ). Травматична хвороба головного мозку є проблемою, актуальність якої постійно зростає у зв'язку зі збільшенням травматизму. Проблема ЗЧМТ за останні десятиліття набула неабиякого соціального значення. Травматичне пошкодження головного мозку як причина інвалідизації та смертності беззаперечно лідирує серед травм людини різних локалізацій, а у осіб молодого віку ЗЧМТ займає перше місце у структурі смертності, випереджаючи навіть пухлини та серцевосудинні захворювання [1]. Відомо, що травматичне ушкодження головного мозку запускає складний каскад метаболічних порушень, результатом якого стає розвиток енергетичного дефіциту та процесів клітинної інтоксикації, внаслідок чого виникають вторинно зумовлені зміни нервової тканини, які носять найчастіше ішемічний характер [2, 3]. Цей каскад метаболічних порушень реалізується за допомогою цілого ряду біохімічних, патофізіологічних зрушень і проявляється тяжким перебігом клінічної симптоматики та змінами на ультра-, мікро- та макроструктурному рівнях [4, 5]. Саме на їх корекцію і спрямована патогенетична та симптоматична медикаментозна терапія. Важко визначити пріоритетний напрямок у лікуванні травматичного пошкодження головного мозку, оскільки цей стан характеризується різнонаправленістю патологічних змін та великою кількістю ускладнень, а інтенсивна фармакотерапія ЗЧМТ на теперішній час, носить, головним чином, симптоматичний характер і має наступні суттєві недоліки: 1. Результати лікування черепно-мозкових ушкоджень визначаються своєчасністю надання медичної допомоги на дошпитальному етапі, при цьому основне завдання медперсоналу (якнайшвидше доставити потерпілого із ЗЧМТ живим до стаціонару) виконується здебільшого особами, які не мають елементарної медичної підготовки, тож оптимальний засіб фармакотерапії має бути доступним та легким у використанні. Нажаль, існуючі засоби лікування ЗЧМТ такими властивостями не володіють. 2. Основу медикаментозної терапії травм голови згідно з протоколами лікування хворих зі струсом та забоєм легкого ступеня, є судинні та ноотропні препарати, які не забезпечують корекцію різних ланок багатовекторного патогенезу ЗЧМТ. 3. Мембранопротекторна активність сучасних засобів захисту головного мозку при оксидативному стресі, що розвивається за умов ішемії головного мозку є недостатньою. 4. Існуючі церебропротектори далеко не завжди здатні корегувати та підтримувати в організмі постраждалих на необхідному рівні енергетичний гомеостаз, якому належить одна з провідних ролей у патогенезі травматичного пошкодження головного мозку. 5. Бажаний лікувальний ефект церебропротекторних препаратів з різних фармакологічних груп, що нині застосовуються, реалізується лише за умов їх комбінованого застосування в силу недостатності монотерапевтичної ефективності окремих лікарських засобів, що, у відомому сенсі, є суттєвим недоліком. 6. Наявність значної кількості побічних ефектів, особливо в умовах комбінованого використання існуючих препаратів з церебропротекторною дією, коли є велика вірогідність їх фізико-хімічної взаємодії, а також небезпека розвитку небажаних наслідків фармакотерапії. Задача корисної моделі - розробити новий спосіб фармакотерапії травматичного пошкодження головного мозку за допомогою патогенетично-обґрунтованого, високоефективного та безпечного засобу на основі скринінгу серед оригінальних координаційних сполук германію. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб фармакотерапії ЗЧМТ базується на введенні координаційної сполуки біс(цитрато)германату заліза (робоча назва - Цереброгерм) у вигляді 1 % водного розчину внутрішньоочеревинно через 30 хвилин після нанесення дозованого за силою та орієнтованого за локалізацією удару вільнопадаючим вантажем масою 45 г на тім'яну ділянку черепа щура, який знаходиться під легким ефірним наркозом та зафіксований у вдосконаленій камері Когана [6]. На кресленні зображена структурна формула Цереброгерму. Фармакологічні дослідження проводили на скринінговій моделі ЗЧМТ. Для виявлення найбільш активної, з точки зору церебропротекції, сполуки в ряду оригінальних сполук германію та подальшого поглибленого вивчення її фармакотерапевтичної ефективності за умов ЗЧМТ, нами був використаний комплексний методичний підхід із застосуванням набору біохімічних, математичних та фармакологічних методів дослідження. В скринінгових дослідженнях використовувались наступні сполуки: різнометальні біс(цитрато)германати(станати): № 1 - біс(цитрато)германат магнію, № 2 - біс(цитрато)германат 1 UA 96363 U 5 10 15 20 25 30 35 40 марганцю, № 3 - біс(цитрато)германат заліза, № 4 - біс(цитрато)германат кобальту, № 5 біс(цитрато)германат нікелю, № 6 - біс(цитрато)германат цинку, № 7 - біс(цитрато)станат магнію, № 8 - біс(цитрато)станат кобальту, № 9 - біс(цитрато)станат нікелю, № 10 біс(цитрато)станат цинку. Дослідження проводилося на білих безпородних щурах масою 200-220 г обох статей в лабораторії кафедри фармакології ДЗ "Луганський державний медичний університет", сертифікованій Державним підприємством "Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України" згідно з методичними рекомендаціями ДП "Державний експертний центр МОЗ України" [7]. Всі тварини були поділені на 4 групи по 7 щурів в групі: інтактну, контрольну, дослідну та референтну. Щурам дослідної серії внутрішньоочеревинно вводили досліджувані сполуки у вигляді 1 % розчину у дозі 120 мг/кг через 30 хв після нанесення дозованого удару. Як препарат порівняння було вибрано загальновідомий та добре вивчений фармакотерапевтичний засіб церебропротекторної дії, що широко застосовується у неврологічній практиці та експериментальній фармакології - пірацетам (Дарниця, Україна), котрий тварини референтної групи отримували у дозі 100 мг/кг у вигляді 20 % розчину також через 30 хв після моделювання патології. Контрольній серії щурів після нанесення ЗЧМТ внутрішньоочеревинно вводили еквіоб'ємну кількість ізотонічного розчину натрію хлориду. При виборі режиму дозування вищезазначених сполук виходили з багаторічного досвіду роботи співробітників кафедри фармакології ЛугДМУ у сфері пошуку та розробки засобів фармакокорекції екстремальних станів гіпоксичного генезу [8-10], а також вивчення фармакодинаміки препаратів метаболічного типу дії [11, 12]. Фармакотерапевтичну ефективність всіх досліджуваних сполук оцінювали через 24 години після початку моделювання ЗЧМТ за маркерними показниками ендогенної інтоксикації - рівень молекул середньої маси (МСМ) [13] та кінцевих продуктів ПОЛ - ТБК-реактантів у крові щурів [14]. Отримані результати обробляли за допомогою критерію t Ст'юдента [15]. Слід в першу чергу наголосити, що у групах щурів із ЗЧМТ, яким вводили сполуки № 4 біс(цитрато)германат кобальту, № 5 - біс(цитрато)германат нікелю, № 6 - біс(цитрато)германат цинку, № 8 - біс(цитрато)станат кобальту, № 9 - біс(цитрато)станат нікелю через дві години дослідження була зареєстрована 100 % загибель щурів, що свідчить про їх досить значну токсичність. Тож, з метою коректності постановки скринінгового експерименту дозу цих сполук було зменшено вдвічі (до 60 мг/кг), але і в цій дозі була зареєстрована летальність: при введенні сполук № 4, № 5 та № 8-67 % (загибель 4 щурів із 6), при введенні сполуки № 6-50 % та на тлі застосування сполуки № 9-83 %. (5 щурів із 6). Такий стан справ спонукав нас знизити дозу до 20 мг/кг, і хоча цей факт вказує на те, що дані сполуки, найімовірніше, є "помірно токсичними" ми ще раз провели визначення концентрацій МСМ та ТБК-реактантів, що отримано при введенні цих сполук у дозі 20 мг/кг. Отримані в експерименті дані, що наведені у таблиці 1, свідчать про наявність у представників досліджуваної групи координаційних сполук германію з біолігандами фармакотерапевтичної ефективності різного ступеню в умовах ендогенної інтоксикації, що формується при травматичному пошкодженні головного мозку. Таблиця 1 Вплив координаційних сполук германію з біолігандами на вміст молекул середньої маси (МСМ) та ТБК-реактантів в крові щурів із ЗЧМТ (n=6) Групи тварин (шифр сполуки) Статистичний показник М ±m М ±m Р1 М ±m Р1 Р2 Хімічна назва сполуки Інтактна Контрольна Пірацетам (100 мг/кг) 2 Рівень МСМ Рівень ТБК(у.о.) реактантів 0,070 152,8 0,003 8,82 0,551 196,6 0,011 14,14