Спосіб виведення радіонуклідів та солей важких металів із організму людини та тварин

Изобретение относится к фармакологии, в частности, к фармакотерапевтическим методам воздействия на организмы людей и животных, пораженных радиацией и солями тяжелых металлов, при острой и хронической интоксикации с целью лечения и профилактики. В качестве прототипа выбран способ выведения радионуклидов и солей тяжелых металлов из организма человека и животных, предусматривающий использование в качестве радиозащитных препаратов, предотвращающих или снижающих поступление радионуклидов в организм человека, сорбентов на основе природных полимеров. а также альгинатов, ферроцина. Например, разработана технология получения пектин* витаминного препарата (ПВП) из отходов переработки цитрусовых. Эти препараты плохо всасываются в желудочно-кишечный тракт, эффективно взаимодействуют с катионами металлов за счет активных функциональных групп, что приводит к блокированию механизмов инкорпорации радионуклидов, поступающих с пищей, однако декорпорирующее действие этих препаратов ограничено. Препарат вводят вместе с пищей перорально. Суточная доза составляет 4-6 г/кг массы. На 30-й день после приема препарата накопление 137 Cs в организме крыс снизилось на 27,6%, а радиоактивность стронция - на 56,5%. Недостатки: препараты резко ограничены и применении ввиду проявления канцерогенных свойств, недостаточно эффективны при сравнительно высокой дозе введения. В основу заявляемого изобретения поставлена задача усовершенствования способа выведения радионуклидов и солей тяжелых металлов из организма человека и животных за счет полного исключения токсичности используемого в нем лечебного препарата, полученного из широко распространенного отечественного сырья, проявляющего сопутствующий лечебный эффект при поражениях желудочнокишечного тракта, дыхательных п утей, улучшения функции почек, печени, что связано с почти полным ее всасыванием через желудочно-кишечный тракт. Лечебное средство не оказывает отрицательного влияния на центральную нервную систему, эндокринную, пищеварительный канал, кроветворную функцию. Не обладает канцерогенным, тератогенным и эмбриотоксическим действием. Препарат не проявляет аллергизирующих свойств, не является местным раздражителем, легко переносится больными при многократном повторном лечении. Быстрый лечебный эффект достигается за счет того, что препарат образует с тяжелыми металлами или изотопами нерастворимые или слаборастворимые комплексы, которые выводятся из организма через мочевыводящие пути, а также со шлаковыми отходами. Биологическая активность препарата объясняется наличием апротонных карбоксильных СОО- групп, в которых и происходит замещение на тяжелые металлы или изотопы. Эти группы эффективно "работают" в нейтральной, щелочной и слабокислой среде, а в кислых растворах (рН меньше 4,5) теряют активность вследствие протонизации до карбоксильного СООН состояния. При применении данных препаратов из организма человека и животных не выводится калий, натрий и ферменты. Препарат почти безвкусный, обладает желирующим свойством. Клинические и амбулаторные исследования больных показали повышенную эффективность карбюлозы как при остром, так и хроническом поражении радионуклидами. Поставленная задача решается тем, что в способе выведения радионуклидов и солей тяжелых металлов из организма человека и животных, включающем пероральное введение в организм человека или животного лечебного препарата на основе природных полимеров с активными функциональными группами, в котором в качестве лечебного препарата используют простые эфиры целлюлозы и их растворимые соли, содержащие карбоксиметильные группы, при этом препарат вводят в виде 0,1-2% водного коллоидного раствора после еды в течение 10-30 дней в зависимости от степени интоксикации, а его суточная доза составляет 1-250 мг/кг массы. Для повышения эффективности лечения и профилактики заболевания организма, пораженного радионуклидами и солями тяжелых металлов, используют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) карбюлозу общей формулы [С6Н7О2(ОН)з-х(ОСН2СООNa) х] п При лечении животных можно использовать частично отходы производства карбюлозы. Карбюлоза представляет собой простой эфир целлюлозы и гликолевой кислоты. Образуется в виде натриевой соли при взаимодействии щелочной целлюлозы с монохлоруксусной кислотой или ее натриевой солью по схеме: Исходным материалом служит природный полисахарид - целлюлоза, из которой путем карбоксиметилирования получают препарат в виде волокнистого мелкодисперсного порошка без запаха и вкуса, белого цвета, устойчивого в хранении. Базисным структурным элементом препаратов, в частности, карбюлозы служит стабильный димер пиранозных колец, соединенных глюкозидным мостиком, технологический процесс карбоксиметилирования и метилирования не приводит к гидролизу целлюлозы, а прививает к целлюлозному базису биологически активные СОО- группы. Схема получения калиевой соли карбоксиметилцеллюлозы аналогична натриевой, отличие состоит в том, что вместо NaOH используют КОН. Синтез простых эфиров, например, метилцеллюлозы осуществляется взаимодействием щелочной целлюлозы с хлористым метилом по реакции: [С6Н7O2(ОН)з×хNаОН] п+пхСН3СІ [С6Н7О2(ОСН3)х(ОН)з-х] п+ nxNaCI+ пхН2 О От примесей препараты очищаются путем промывки водно-спиртовым раствором до показателей качества согласно фарм-статьи. Примеры выполнения изобретения. Пример 1. В серии опытов исследовали токсичность соли кадмия и влияние карбюлозы при пероральном введении мышам. Предварительно установили ЛД50 нитрата кадмия в опытах на мышах. В таблице 1 представлены данные, где 6 мышам перорально вводили нитрат кадмия в дозе 85 мг/кг массы без карбюлозы. В таблице 2 представлены данные по защитному воздействию карбюлозы на организм мышей. Карбюлозу вводили в дозе 250 мг/кг массы в виде 1,8% раствора спустя 10 мин после введения нитрата кадмия в дозе 85 мг/кг массы. Из данных представленных в таблицах следует, что введение нитрата кадмия в организм в дозе 85 мг/кг массы вызывает гибель 33% животных, а при введении карбюлозы выживание 100%. Аналогичные данные получены при введении животным калиевой соли карбоксиметилцеллюлозы, которая была получена в лабораторных условиях и метил целлюлозы. Предварительно проведенная серия опытов на мышах и крысах по выведению радионуклидов (стронция, цезия и др.) из организма позволила провести исследования по выведению радионуклидов из организма овец, находящихся в 30-ти километровой Чернобыльской зоне; II, III, IV. Исследовано влияние карбюлозы, метил целлюлозы, калиевой соли карбоксиметилцеллюлозы на выведение 134Сs и 137Cs из организма овец. Животных контрольной и опытной групп содержали на обычном хозяйственном рационе в 30-ти километровой Чернобыльской зоне, поступление радионуклидов контролировалось. В корм опытных групп животных вносили во II примере - карбюлозу, в III - калиевую соль карбоксиметилцеллюлозы, в IIl - метил-целлюлозу в дозе 250 мг/кг массы, Через 20 и 29 дней определяли суммарное содержание радионуклидов в желудочно-кишечном тракте опытной и контрольной групп животных. Гамма-спектрометрию проводили на установке фирмы "Нокия" (Финляндия), Установлено, что содержание радионуклидов в желудочно-кишечном тракте снижается (табл. 3, 4,5). V. На овцах в Чернобыльской зоне апробированы различные дозы карбюлозы для определения оптимальных. В таблице 6 представлены данные влияния карбюлозы на выведение радионуклидов из организма овец. В корм животных опытных групп вносили карбюлозу в виде 1% раствора, доза составляла 1 мг/кг массы. Через 20 и 29 дней определяли суммарное содержание радионуклидов в органах, тканях, желудочнокишечном тракте контрольных и опытных групп. VI. Опыт, данные которого представлены в таблице 7 исполнен аналогично предыдущему, отличие состоит в том, что карбюлозу вводили в корм в дозе 100 мг/кг массы, в виде 1,5% раствора. VII. Данные представлены в таблице 8 получены путем проведения эксперимента аналогично примеру V. VI, отличие состоит в том, что карбюлозу вводили в корм животным в количестве 250 мг/кг массы, в виде 2% р-ра. VIII. Эксперимент проводили аналогично опыту V, VI, VII, отличие состоит в том, что карбюлозу вводили в корм в дозе 300 мг/кг массы. Результаты исследования представлены в таблице 9. Как следует из данных, представленных в таблицах 6, 7, 8, 9, карбюлоза способствуе т выведению радионуклидов из организма уже при дозе 1 мг/кг массы. Ниже указанного предела карбюлоза тоже может быть использована для профилактики организма животного и человека, которые проживают в местах незначительно загрязненных радионуклидами, чтобы избежать постепенное их накопление в организме. Проведенными исследованиями установлено, что карбюлоза. введенная перорально. в виде раствора активно выводит радионуклиды и соли тяжелых металлов из организма. Решением фармакологической комиссии МЗ Украины от 18.06.1990 г. был направлен на клинические испытания препарат карбюлоза. Клинические исследования проводили на больных с хроническим поражением радионуклидами. Контингент больных - ликвидаторы последствий аварии на Чернобыльской АЭС, а также лица, работающие на ЧАЭС вахтовым методом, Клинические испытания проводились на базе больниц в отделении лучевой патологии. Возраст пациентов составлял от 26 до 55 лет. Уровень накопления ионизирующей радиации в организме больных до и посла приема карбюлозы в одних клиниках определяли на радиометрической установка "Camberra" (производство США), а в други х клиниках при помощи анализатора импульса человека (СИЧ). Количество больных до 100 человек. Программа клинических испытаний: 1. Отбор больных: Критерием для отбора больных служили данные о наличии радионуклидов и солей тяжелых металлов в организме. 2. Ме тодика лечения с применением карбюлозы: Карбюлозу в виде 1-20 г (концентрация 0,1-2% раствор) заливают 1 л охлажденной до 20-30°С отстоянной кипяченной водой или дистиллированной. Перемешивают до получения коллоидного раствора. Принимать препарат необходимо в течение 10-30 дней из расчета 1-250 мг/кг массы, в зависимости от степени интоксикации, для профилактики используют 0,1-1 мг/кг массы 3 раза в день после еды. 3. Критерии оценки действия карбюлозы: - достоверное снижение содержания радионуклидов в биологических средах, организме; - достоверное повышение содержания радионуклидов в моче и кале больных; - улучшение биохимических, гематологических, иммунологических и клинических показателей. Лечение стационарных больных проводили в течение 30 дней. За этот период было произведено полное обследование. В таблице 10 представлены результаты лечения в госпитале СБ Украины. Больные получали карбюлозу в виде 1,8% раствора в расчете 15 мг/кг массы. Непосредственно перед приемом карбюлозы, а также на 14-й день и в конце лечения, т.е. через месяц проводились исследования крови на радионуклиды, что позволили судить за динамикой изотопов. В период лечения больных карбюлозой наблюдается увеличение радионуклидов в биологических средах, это подтверждает то, что карбюлоза с радионуклидами образует нерастворимые комплексы, которые выводятся из организма, а содержание радионуклидов в крови уменьшается. Пример представлен в таблице 11. Прототип - на 30-й день после приема препарата накопление 137Cs в организме крыс снизилось на 27,6 %, а стронция - на 56,5%, при значительно высокой дозе приема препарата. Больной, результаты исследования которого представлены в таблице 11, принимал карбюлозу 1 мг/кг массы в виде 0,1% раствора. Исследовали также наличие ионов калия (К) в сыворотке крови группы больных, принимавших карбюлозу в дозе 50 мг/кг массы, в виде 2% раствора, до лечения и через 15 дней после приема карбюлозы. Данные представлены в таблице 12. При лечении препаратом карбюлоза К+ не выводится из организма. В таблице 13 представлены результаты лечения больных в други х больницах, где уровень ионизирующей радиации определяли на "СИЧ". Больные принимали карбюлозу 250 мг/кг массы, в виде 2% раствора, в течение 21-27 дней. Летательная доза отсутствует при лечении указанными препаратами, так как они не токсичны и не вызывают побочных явлений. На основании клинических испытаний Фармакопейным комитетом Минздрава Украины утверждена фармакопейная статья, которая распространяется на карбюлозу, применяемую в качестве лекарственного средства, способствующего выведению радионуклидов и солей тяжелых металлов (ВФС 42У-80 94 от 25.10.94 г.). Для профилактики интоксикации организма в настоящее время запланирован выпуск пищевых продуктов широкого ассортимента, повышающих резистентность организма к воздействию ионизирующей радиации за счет использования в них растворимых солей простых- эфиров целлюлозы, в частности, карбюлозы. Разработаны рецептуры и технологические инструкции на производство кондитерских, хлебобулочных и други х изделий лечебно-профилактического назначения. Ежедневное употребление продуктов питания с карбюлозой благотворно влияет на организм человека и животного в части снижения накопления радионуклидов, солей тяжелых металлов. Из данных, представленных в таблице 10, радиометрического исследования (содержание радионуклидов в крови больных), следует, что у 1-го больного перед лечением в крови 15.10.90 г. были обнаружены церий144; цезий-134, цезий-137 с суммарной активностью 2, 91869 NaCI/кг. При исследовании крови 28.01.91 г. на содержание изотопов у больного был обнаружен радий-266 с общей активностью 4, 31641 NaCI/кг, который, по-видимому, "вышел из депо в кровь". Спустя 2 недели после дальнейшего приема карбюлозы радий-226, как и остальные радионуклиды, полностью были выведены из организма больного. Аналогичные данные были получены при исследовании крови на содержание радионуклидов и у др уги х больных. Карбюлоза, принимаемая больными в течение месяца в виде растворов, полностью выводит радионуклиды из организма больных. Преимуществом препарата карбюлозы является и то, что она обладает побочными лечебными свойствами. До приема препарата у больных были признаки нарушения функций печени, органа принимавшего активное участив в процессах детоксикации ядов, таких, как протромбино - и белковосинтезирующая, поглотительно-выделительная. В результате применения препарата в течение 30 дней, купировалась нарушения функционального состояния печени, отмечалась нормализация протромбинового индекса, наступала нормализация трансаминаз, билирубина, мочевины, что свидетельствуе т о лечебном эффекте карбюлозы. Изменений электролитного обмена у обследованных больных обнаружено не было. Препарат карбюлоза приводит к коррекции показателей функционального состояния печени, резко нарушенных до введения исследуемого лекарственного средства. Обострений хронических заболеваний во время приема карбюлозы не отмечалось. Кроме того, нормализует функцию желудочно-кишечного тракта. Противопоказаний к применению карбюлозы не имеется, так как побочные явления и осложнения при экспериментальном изучении лечебного действия карбюлозы не выявлены. Согласно решения фармакологической комиссии МЗ Украины препарат карбюлоза рекомендован для широкого клинического применения с целью выведения ионизирующей радиации и солей тяжелых металлов из организма человека (протокол №10 от 26 марта 1991 года). Разработана нормативно-техническая документация на промышленный выпуск предложенных лечебных препаратов на предприятиях Украины, в частности, карбюлозы на Днепродзержинском промышленном объединении "Азот".