Спосіб одержання похідних (1н-імідазол-1-ілметіл)замішаного бензімідазола або їх фармацевтично прийнятих солей кислоти, або солей металів, або стереоізомерів

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных (1Н-имидазол-1-илметил)-замещенного бензимидазола ф-лы где Rj^-H, C^-Cg-алкил, С3-С-7~циклоалкил, фенил, необязательно замещенный двумя заместителями, гиенил, фуранил, Изобретение относится к способу получения новых производных (1Н-имидазол-1-илметил)-замещенного бензимидаэола„ их солям и стереоизомерам, которые могут быть использованы в лечении андрогеннозависимых расстройств. галофуранил, имидазолил или пиридинил; R^~H, С^-С 7 -циклоалкил, фенил, Cj-C^-алкил, необязательно замещенный фенилом, С^-Су-циклоалкилом или пиридинилом, гидрокси, С,--С 4 -алкилокси, необязательно замещенный фенилом, С^-С ? -циклоалкилом, пиридинилом или тиенилом, С 3 ~С & -алкенилокси; А - двухвалентный радикал ф-лы - CR-=N-(a) или С(Х) - NR4 ( b ) , где С в двухвалентном радикале (а) или (Ъ) присоединение к -NR.,' R^ - Н, С^~С^~-олкш1у замещенный тремя атомами галоида, Са-С 7 -циклоалкил, фенил, н е о б я з а т е л ь но замещеншлй галоидом, С^-С^-алкокси, С,-С 4 -алкилоксикарбонилом, карбоксипом, трифторметилом, или т и а з о лил, тиенил, фуранил, пиридинил, аминопиридинил, хинолил, С^-С^д С^-С^алкил, замещенный фенилом, Са-С 7 -циклоалкилом, пиридинилом, индолинилом, тиенилом, имидазолилом или гидроксилом, С,-С^-алкилокси, С 3 - С в а л ке ннл или о^, -фенилметанол, X - 0, или S; R4. - Н, С 1 -С4~алкил или бензил, или нх фармацевтически приемлемых с о лей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров, которые могут быть использованы в лечении андрогеннозависимых расстройств. Цель - р а з р а б о т ка способа получения указанных соединений. Получают N-алкилированием 1Нимидазола бенэимидазолом. 5 т а б л . Цель изобретения - синтез новых соединений, превосходящих по свойствам структурный аналог. Промежуточные продукты получают следующим образом. № СП 1662350 П р и м е р 1. Раствор АО ч. 4хлоро-3-нитробензальдегида н 338 ч. 1-пропанамина перемешивают и кипятят в течение 1,50 ч. Реакционную смесь упаривают, получая 53,7 ч. 2-нитроЫ-пропил-4- £(пропилимино)метил [бензоламина (1) в виде остатка. Смесь 53,7 ч. 2-HHTpo-N-nporiRn-4[^(пропипимііно)метіиГІ-бензоламина, 10 360 ч. концентрированной соляной кислоты и 300 ч. воды перемешивают и кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракты сушат, 15 фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя как элюент трихлорметан. Собирают чистые фракции и элюант упаривают, получая 20,4 ч. 3-нитро~4-(пропиламино)бензальдегида 20 (2), т.пл. 73,6. Смесь 10,4 ч. 3-нитро-4-(пропиламино)бензальдегида и 200 ч. метанола гидрируют в аппарате Парра с 3 ч ни- 25 келя Ренея в качестве катализатора. После пропускания рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат подкисляют 3 ч. уксусной кислоты. Растворитель упари30 вают, получая 12 ч. (100%) ацетата 3~амино-4-(пропиламино)бензолметанола (1:1) в виде остатка (3). Смесь 8 ч. 3-амино~4-(пропиламино)бензолметанола, 14,05 ч. дигидрохлорида этил-3-пиридинкарбоксиимидата, 35 9,8 ч. ацетата натрия и 96 ч. этанола перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, Реакцинную смесь температуре Смесь выливают в измельченный лед, слой дихлорметапа отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в мет илбензоле. Осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 2,3 ч . (66%) .5-(хлорометил)-1-пропил-2-(3-пиридинил)-1Нбензимидазол (16) в виде о с т а т к а . Аналогично получают промежуточные продукты 17-27, приведенные в т а б л . 2 . Аналогично получают 5-(хлорометил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2он ( 2 8 ) . П р и м е р 2. К перемешиваемому раствору 1,4 ч . гидрохлорида этилглицина в 10 ч . воды прибавляют раствор 1,7 ч . 4-фторо-З-нитробензальдегида в 8 ч . этанола. Затем туда же прибавляют 1,76 ч . гидрокарбоната натрия и перемешивание при комнатной температуре продолжают 48 ч . Осадившийся продукт отфильтровывают, эффективно промывают водой, этанолом и 2,2 - о к сибиспропаном, сушат, получив 2 ч . (79%) этил-М-(4-формил-2-нитрофенил)глицина ( 2 9 ) , т . п л . 90°С. К перемешиваемому раствору 47,8 ч . "этил-М-(4-формил-2-нитрофенил)глицина в 280 ч . этанола прибавляют н е большими порциями 3,8 ч. тетрагидробората натрия. Все перемешивают в т е чение 30 мин при комнатной температур е . Реакционную смесь разлагают раствором 12 ч . уксусной кислоты в 50 ч . воды. Смесь концентрируют. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт упаривают. Остаток растворяют в воде , ' „ лп отфильтровывают этил-Н-[_4-гидроксиме34,1 ч (70,6%) и сушат, получив и обрабатывают аммиаком. Высадившийся ^ и тил-2-нитрофенил~|глицина ( 3 0 ) . продукт отфильтровывают, промывают Смесь 2,6 ч . зтил-М-£4-(гидроксиводой и растворяют в дихлорметане. метил) -2-нит рофенил]] глицина, 8,3 ч . Органический слой сушат, фильтруют и карбоната калия и 40 ч . этанола переупаривают. Остаток промывают 2,2 - о к мешивают и кипятят в течение 2 ч . сибиспропаном, получая 9,9 ч . (81,4%) ^ После охлаждения прибавляют раствор дазол-5-метанола (4) в виде о с т а т к а . 1-пропил-2-^3-пиридинил1-1Н-бензими7,2 ч . уксусной кислоты в 8 ч . этаноАналогично получают промежуточные ла и перемешивание продолжают 1 ч . продукты 5-14, приведенные в табл. 1. Реакционную смесь упаривают. Остаток 50 Аналогично получают 1,3-дигидpo•~ очищают колоночной хроматографией на 5-(гидpoкcимeтил-2H-бeнзимидaзoлсиликагеле, используя как злюент 2-он), т . п л . 238,2°С ( 1 5 ) . смесь трихлорметана и этанола (90:10 К перемешиваемому раствору 4,01 ч . по объему). Собирают чистые фракции и упаривают элюент. Остаток перево1-пропил-2-(3-пиридинил)-111-бензимидазол-5-метанола в 65 ч . дихлорметана дят в соль гидрохлорида в 2-пропанои 3 ч . М,Ы-диэтилэтанамина прибавляле. ют 2,23 ч , метансульфонилхлорида. Все Соль отфильтровывают и сушат, поперемешивают 45 мин при комнатной лучив 1,1 ч . (40%) моногидрохлорила 5 1662350 этнл-1-гидроксн-6-(гидроксиметил)-1Н*бенэимидазол-2-карбоксилата (31), т.пл. 178,0°С. К перемешиваемому раствору 0,92 ч, натрия в 32 ч. этанола прибавляют 5,46 ч, моногидрохлорида этил-1-гидрокси-6-(гидроксиметшт)-1Н-бензимидазол-2-карбоксилата. Все перемешивают 10 мин и концентрируют. Прибавляют 18 ч. метилбензола и смесь упаривают. Прибавляют 13,5 ч. ^Ы-диметилформамида и раствор 2,84 ч, подметана в 4,5 ч. И^-диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин реак-^ ционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагале, используя как элюент смесь трихлорметана и ацетонитрила (80:20 по объему). Чистые фракции собирают и упаривают элюент. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 2,2 оксибиспропана (1:4 по объему). Продукт отфильтровывают.и сушат, получив 2,5 ч. (50%) этил-б-(гидроксиметил)1-метокси-И1-бенэимидазол-2-карбоксилата (32), т.пл. 110,1°С. Смесь 4,2 ч. этил-6-(гидроксиметил)-1-метокси-1Н-бензимидазол-2-карбоксилата и 60 ч. концентрированной соляной кислоты перемешивают 1 ч при температуре кипения. Реакционную смесь концентрируют и остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получив 3,1 ч. (79,2%) моногидрохлорида б-(хлорометил)-J-метоксн-IН-бензимидазола (33), т.пл. 158°С. П р и м е р 3. Смесь 20 ч. (3,4диамннофенил)-(3-фторфенил)-метанона, 27 ч. гидрохлорида этилэтанимидата и 80 ч. метанола перемешивают 17 ч при температуре кипения. Реакционную смесь фильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток переносят в 10%-ный раствор карбоната калия и экстрагируют продукт этилацетатом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя как элюент смесь дихлорметана и метанола (95:5 по объему). Собирают чистые фракции и элюент упаривают, получив в виде остатка 15,6 ч. (70,5%) (3-фторфенил) -(2-метил-2-1Н-бензимидазол-5ил)метанон (34). К перемешиваемому раствору 14 ч. (3-фторфенил)-(метил-1Н-6ензимидазол5-ил)-метанона в 80 ч. метанола при бавляют порциями 5 ч. тетрагидробората натрия при комнатной температуре.1 После всего прибавления перемешивание при комнатной температуре продолжают 1 ч. Реакционную смесь выпивают в воду и продукт экстрагируют зтнлацетатом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в со-" лянокислую соль в 80 ч. метанола и 10 этанола. Смесь упаривают досуха, по- , 15 20 25 30 35 40 лучая в виде остатка 15,1 ч. (93,7%) моногидрохлорида 0І-(3-фторфенил)-2метил-1И-бензимидазол-5-метанона (35). Аналогично получают следующие продукты : гидрохлорид-2-нетил-е 300 С (разл.) (36); 1-метил-оС-фенил-1Н-бензимидазол5-метанол, т.пл. 170,7 С (37)', 1, 2-диметил-с^-фенил-1Н-6 ен зимидазол-6-метанол, т. пл. 206,6 °С (38)'; 1 -метші-2-бб-дифенил-1 Н-бензимидазол-6—метанол в виде остатка (39)\ 2-фекил-(/-(2-тиенил)-1х[Г-бензимид— азол-5-метанол, т.пл. 243°С (40)J : 2-(4-тиазолил)-ь£-(2-тненил)-1Нбензимидазол-5-метанол (41); о£-(5-бромо-2-фуранил)-1Н-бенэимидазол-5—метанол в виде остатка (42); о£-(2-фуранил)-1ІЇ-бензнміщазол-5метанол в виде остатка (43)*, о£-(3-фторфенил)-1Н-бензимидазол5-метанол л виде остатка (44). Смесь 13 ч. моногидрохлорида-о£~ £(3-фторфенил)-2-метил]-1Н-бензимид~ азол-5-метанола и 81 ч. тионилхлорида перемешивают ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, получая 12 ч. (86,8%) моногидрохлорида 5-хлоро~(3-фторфенил)метил-2-МЄТНЛ-1Н-бензимидазола (45) в виде остатка. I • • Аналогично получают эфир-2-метил— о£ -фенил-1Н-бензимидазол-5-метанолметансульфоната (46) в виде остатка и 5-Гхлор-(3-фторфеиил)метііл~[-1 Н-бензимидазола (47) в виде о с т а т к а . 50 П р и м е р 4 . К перемешиваемому раствору 16 ч . фенил-(З-амино-4-нитрофенил)метанона в 195 ч . дкхлормета- • на прибавляют 7,8 ч . ацетилхлорида. 55 После перемешивания в течение 1 7 ч при комнатной температуре реакциок- , ную смесь упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и 2,2-оксибиспропаиа. 1662350 8 1-метокси-сс"*2-дифе>пш-1Н-бензимидаэол-6-метанол (52)', , 1-метокси-&£~2-дифеінш-1Н-бензимидазол-5-метанол, т , п л . 142,4 С ( 5 3 ) ; 1-метокси-с*~фенил-1Н-бензимидазол6-метанол (54)\ 1-метокси-о6-2-диметил-1Н-бензимидазол-6-метанол (55); і-метокси-2-метил-оС-фенил-ІН-бензимидазол-6-метанол (56). П р и м е р 5. Смесь 104 ч. гидрохлорида этилбензолкарбимидата 97,1 ч. 3-амино-4-(пропиламино)бензойной кислоты и 1200 ч. уксусной кислоты перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре и 20 ч при кипении. Реакционную смесь упаривают и к остатку прибавляют воду. Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают водой и ацетонитрилом и кристаллизуют из уксусной кислоты, получая 11,55 ч. моногидрата (1-гидрокси58,5 ч. 2-фенил-1-пропил-1Н-бенэимид2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)фенилмеазол~5-карбоновой кислоты (57), т.пл. танона прибавляют к перемешиваемому раствору 1,84 ч. натрия в 80 ч. мета- 25 223,4°С. К перемешиваемому раствору нола. После перемешивания в течение 112,13 ч. 2-фенил-1-пропил-1Н-бенз15 мин при комнатной температуре раимидазол-5-карбоновой кислоты в створитель упаривают и остаток пере525 ч. трихлорметана прибавляют носят в метилбензол. После упаривания 142 ч. тионилзслорида. Перемешивание остаток растворяют в 54 ч. N,N-flHMe30 продолжают 30 мин при температуре китилформамида и прибавляют 6,24 ч. пения. Реакционную смесь упаривают, подметана. Реакционную смесь перемеполучая 134 ч, (100%) моногидрохлоришивают в течение 2 ч при комнатной да 2-фенил-1-пропил-1Н-бензимидазолтемпературе. Слой М,М-диметилформами5-карбонилхлорида (58) в виде остатда упаривают в вакууме. Остаток переносят в воду, и экстрагируют продукт 35 ка. і метилбензолом. Экстракт сушат, фильтК перемешиваемому раствору 134 ч. руют и упаривают. Остаток промывают моногидрохлорйда 2-фенил-1-пропил-1Н2,2 -оксибиспропаном, получая 6,4 ч. бензимидазол-5-карбонилхлорида в (60,0%) (1-метокси-2-метил-1Н-бенз~ 40 300 ч. трихлорметана прибавляют имидазол-5-ил)фенилметанона (50), 240 ч. метанола и продолжают перемет.пл. 67,7°С. шивание в течение 20 мин при температуре кипения. Реакционную смесь упаК перемешиваемому раствору 3,4 ч. ривают. Остаток промывают 4-метил-2(1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол~ 45 пентаноном и растворяют в воде. Сво5-ил)фенилметаиона в 64 ч. метанола бодное основание выделяют обычным меприбавляют 0,6 ч. тетрабората натрия. тодом, действуя гидроксидом аммония После 30-минутного перемешивания при и экстрагируя метилбензолом. Экстракт комнатной температуре метанольный сушат, фильтруют и упаривают. Остаток слой упаривают. К остатку прибавляют кристаллизуют из 175 ч. 2,2 -оксибис— воду и продукт экстрагируют дихлорме- 50 пропана. Продукт отфильтровывают и таном. Экстракт сушат, фильтруют и сушат, получая 91 ч. (77,3%) метил-2упаривают. Остаток кристаллизуют из фенил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-кар45 ч. этилацетата. Продукт отфильтробоксилата (59), т.пл. 79,8°С. вывают и сушат, получая 2,8 ч. (80%) К перемешиваемому и охлажденному 1-метокси~2-метил-о£-фенил-1Н-бензими- 55 раствору (ледяная баня) 103,9 ч. дидазол-5-метанола (51). гидро-бис-(2-мвтоксиэтокси)алюмината натрия в 45 ч. метилбензола прибавляАналогично получают следующие проют по каплям раствор 88,5 ч. метил-2дукты: Продукт отфильтровывают и сушат, получая 15 ч. (31%) N-(5-бензоил~2нитрофенил)ацетамида (48), т.гат. 97,3°С. Спесь 5,6 ч. Ы-(5-бензоил-2-нитрофенил)ацетамида, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле, 200 ч. метанона и 7 ч. 2-пропанола, насыщенного хлористым водородом, гидро- или при 10 нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 1 ч. 5%-ной платины на угле. После пропускания рассчитанного количества водорода катализатор от15 фильтровывают и упаривают фильтрат. Остаток промывают 2-пропаном и сушат, получая 4,2 ч. (73%) моиогидрохлорида (1-гидрокси-2-метил-1Н-бензимидазол5-ил)фенилметанона (49) в виде остат20 ка. ' Ч • 1662350 фешш-1 -пропил-1 Н-бензимидазол-5-карбоксилата в 270 ч. метилбензола. После завершения прибавления перемешивание продолжают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают прибавлением смеси из 200 ч. 7,5 н. раствора гидроксида натрия и 200 ч. воды. Фазу с метилбензолом отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток промывают 210 ч. 2>2'-оксибиспропапа. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 73 ч. (9t%) 2-фенил-1пропил-1И-бензимидазол-5-метанола (60), т.пл. 112,9°С. Раствор 70,5 ч. 2-фенил-1-пропил1Н-бенэимидазол-5-метанола в 300 ч. трихлорметана насыщают газообразным хлористым водородом. Затем прибавляют по каплям 55,9 ч. тионилхлорида 20 (экзотермическая реакция). После ее завершения перемешивание продолжают в течение 30 мин при температуре кипения. Реакционную смесь упаривают, остаток переносят в 90 ч. метилбензо- 25 ла и последний вновь упаривают. Остаток кристаллизуют из 320 ч. 4-метил2-пентенона, получая 80 ч. ноногидрохлорида 5-(хлорофеАил)-2-фенил-1-пропил- 1Н-бензимидазола (61), т.пл. 30 138,5°С. Аналогично получают моногидрохлорид 4-(хлорометил)-1Н-бензимидазола (62) в воде остатка, дигидрохлорид 7-(хлорометил)-2-(3-пиридинил)-1Н35 бензимидазола (63) и 7-хлорметил-2фенил-1Н-бензимидазол (64). П р и м е р 6. Смесь 1 7 ч . этил2,3-диаминобензоата, 14 ч. гидрохлорида этилэтанимидата в 240 ч. этанола перемешивают 19 ч при температуре ки 4 0 пения. Остаток после упаривания переносят в 10%-ный раствор карбоната калия и экстрагируют продукт трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получая 19 ч. (95,6%) этил-1-* 2-метил-1Н-бензимидазол-4-карбокснлата (65) в виде остатка. Охлажденный (0°С) раствор 10 ч. этил-2-метил-Ш-бензимидазол-4-карбоксилата в 45 ч. тетрагидрофурана прибавляют по каплям к суспензии тетрагидроалюмината лития в 45 ч. тетрагидрофурана. После завершения прибавления температура самопроизвольно достигает комнатной. После добавления этнлацетата н воды реакционную смесь отфильтровывают через диатомитную землю. Фильтрат упаривают, получая 10 6,3 ч. (79,42) 2-метил-іН-бензимнцазол-4-метанола (66) в віще остатка. Смесь 10 ч, 2-метил-1И-бенэимидазол-4-метанола, 10 ч. оксида марганца (IV) и 180 ч. этилацетата перемешивают 19 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают через диатомитную землю и промывают смесью этилацетата и метанола (80:20 по объему). Фильтрат упаривают, остаток кристаллизуют из 2-бутанона. Продукт отфильтровывают и высушивают, получая 3,5 ч. (35,2%) 2-метил-1Нбензимидазол-4-карбоксальдегида (67). К перемешиваемому раствору 3 ч. 2-метил-1П-бензимидазол-4-карбоксальдегида в 45 ч. сухого тетрагидрофурана прибавляют при 20 С 15,3 ч. фениллития. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь выливают в воду. Высадившийся продукт отфильтровывают и высушивают, получая 4 ч. (89,7%) 2метил-с^-фенил-1 Н-бензимидаэол-4-метанола (68) . Конечные соединения получают следующим образом. П р и м е р 7. Смесь 6,8 ч. 1Нимидазола, 4,9 ч. моногидрохлорида 5-(хлорометил)-1-этил-1-метил-1Нбензимидазола и 80 ч. ацетонитрила перемешивают и кипятят 3 ч. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата. Продукт отфильтровывают, промывают 2,2'-оксибнспропаном и сушат, получая 2,6 ч. (54%) 2-этил-5-(1Н-имидазол~1-илметил)-1-метил-1Н-бензимидазола, т.пл. 127,3 С (соединение 1). Аналогично получают соединения 220, приведенные в табл. 3. Аналогично получают 5-[ЧЗ-фторфе— ннл)-(1 Н-имидазол-1 -ил) метш-ij- 2-метил- 1Н-бензимидазол, т.пл. 128,8 °С (соединение 21), и 5-ЦЗ-фторфенил)(tH-имидазол-1-ил)метилі- Иї-бензимидазол, т.пл. 85,6°С (соединение 22). П р и м е р 8. Смесь 7,5 ч. 1Нимидазола, 12,6 ч. 2-метил- об-фенилІН-бензимидазол-5-метанолметансульфо-*ната (сложный эфир) и 30 ч. ацетонитрнл перемешивают и кипятят 18 ч. Реакционную смесь упаривают. Прибавляют 11 1662350 воду и отделяют маслянистый слой, который растворяют в дихлорметане. Его высушивают^ отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают дважды колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлорметана, меганола и метанола, насыщенного аммиаком (95:5:5 по объему) . Собирают чистые фракции и упари10 вают элюент. Остаток далее очищают жидкостной reversed phase хроматографией (ФКХ), используя смесь 60%-ного метанола, содержащего 0,8% Ы-(1-метилэтил)-2-пропанамина и 50% воды, ,содержащей 0,5% ацетата аммония. Собирают чистые фракции и упаривают элюент, получая после высушивания в вакууме в течение 12 ч при 95 С 1,8ч. (15%) 5~\\1П-имидазол-1-ил)фенилметил~1-2-метил-1Н~бензпмидазола, т.пл. 118,4°С (соединение 2 3 ) О П р и м е р 9. Смесь 6,35 ч. 5(хлорометил)-1,3~дигидро-2Н-бензимидазол-2'она, И , 9 ч. 1Н-имидазола и 135 ч. П,М-диметил