Похідні 8-заміщених-3-карбоксамідо-5,6-триметилен-4,7-дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-а]піримідинів і спосіб їх одержання

Реферат: Пропонуються нові похідні 8-замiщених-3-карбоксамідо-5,6-триметилен-4,7-дигідро1,2,3-триазоло[1,5-а]піримідину загальної формули R N (CH2)n N N N H O NH2 , UA 105549 C2 (12) UA 105549 C2 де R=С6Н5, 4-СН3-С6Н4, 4-СН3О-С6Н4, 4-Вr-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 3-СН3-С6Н4, 2-СН3-С6Н4, 2,4диСН3-С6Н3, 2-СН3О-С6Н4; n=1, 2, 3, і спосіб їх одержання, що включає конденсацію рівномолярних кількостей 4-аміно-5карбоксамідо-1,2,3-триазолу і відповідного заміщеного 2-бензиліденциклоалканону формули (CH2)n Ar O в органічному розчиннику - диметилформамїді - при кип'ятінні протягом 10-15 хвилин, цільовий продукт виділяють ацетоном. Технічне рішення дозволяє зменшити тривалість технологічного процесу, підвищити якість сполук і виходи реакцій, забезпечує створення широкого асортименту нових похідних триазолопіримідинів для медицини, біології, сільського господарства і т. ін. UA 105549 C2 Винахід стосується галузі хімії і являє собою нові похідні 8-заміщених-3-карбоксамідо-5,6триметилен-4,7-дигідро4,2,3-триазоло[1,5-а]піримідину загальної формули І R N (CH2)n N N N H O NH2 5 10 15 20 ,І де R=С6Н5, 4-СН3-С6Н4, 4-СН3О-С6Н4, 4-Вr-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 3-СН3-С6Н4, 2-СН3-С6Н4, 2,4диСН3-С6Н3, 2-СН3О-С6Н4, n = 1, 2, 3. Сполуки формули І - складні азотовмісні гетероциклічні речовини, які є аналогами багатьох сучасних лікарських препаратів. Наявність фармакофорних фрагментів обумовлює перспективність пошуку у низці цих сполук речовин з різними видами фізіологічної активності, що робить їх корисними в біології і медицині. Сполуки формули І з успіхом використовуються при лікуванні серцево-судинної і ендокринної системи [Заявка ЕР № 267607, C07D 473/06; Заявка ЕР № 203721, C07D 473/06]. Вони проявляють антиалергічну i гіпнотичну [Barrow J.C. et al., J. Med. Chem., 43, 2703 (2000)], антигіпертензивну активність [Alagarsamu V. Et al., Bioorgan. Med. Chem., 15, 3457 (2007)]; використовуються як больові рецептори, що беруть участь у регуляції поведінок мозку [Mustazza С. Et al., Chem. Pharm. Bull., 54, 611(2006)]; ефективні при лікуванні захворювань, викликаних вірусом ВІЛ, урологічних захворюваннях [Andersson K.E. et al., Urology, 50, 74 (1997); Chess-Williams R. et.al., Br. J. Urol., 83, 1050 (1999)]; при лікуванні ангіни, покращують серцевий і церебральний кровообіг [Пат. Японії № 63-1013836, C07D 487/04, А61К 31/505]. Відомий структурний аналог сполук, що заявляються, -6,6-диметил-3-N-(4-метилфеніл)карбоксамідо-9-феніл-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1,2,3-триазоло[3,4-6]хіназолін-8-он формули II і спосіб його одержання [Е. Gladkov et.al., Monatsh. Chem., 141, 773 (2010)] O C6 H5 N N CH3 N N H CH3 O CONHC6H4CH3-4 . II Спосіб одержання сполук формули II здійснюється в одну стадію за схемою: N N NH N + NH2 O R 25 R2CHO O R2 O O R3 1 N R3 N R3 + N H R3 O R1 II . 30 35 Суміш 10 ммоль 4-аміно-5-N-(4-метилфеніл)-карбоксамідо-1,2,3-триазолу, 10 ммоль 5,5диметилциклогексан-1,3-діону (димедону) і 10 ммоль бензальдегіду в 0,5 мл диметилформаміду кип'ятять протягом 5 хвилин; реакційну масу охолоджують до кімнатної температури, додають 10 мл метанолу. Осад, що випав, відфільтровують, промивають метанолом. Після перекристалізації із суміші метанол-диметилформамід вихід сполуки формули II складає 65 %. Авторами описано лише дві сполуки. Недоліком способу одержання сполуки формули II є необхідність очистки як вихідних, так і кінцевих речовин. Ароматичні альдегіди при стоянні окислюються, тому перед застосуванням необхідна їх очистка. Це призводить не тільки до використання додаткових розчинників і здовжує відомий спосіб одержання, але і зменшує вихід цільового продукту. Спосіб одержання 1 UA 105549 C2 5 сполук формули II заснований на використанні трикомпонентної реакції, що також знижує вихід та ступінь чистоти кінцевого продукту. В реакції використовується метанол, який є сильним отруйним розчинником. Відомий структурний аналог сполук, що заявляються, N-заміщені 3-карбоксамідо-9,9циклогексил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1,2,3-триазоло[3,4-b]хiназоліни формули III, і спосіб його одержання [Пат. України № 97933, C07D 487/04] N N N N H O CONHR 10 , III де R = Н, С6Н5, 4-СН3-С6Н4, 2-СН3-С6Н4 і ін. Недоліком структури сполук формули III є те, що циклогексильний замісник, введений у три положення піримідинового фрагмента, не передбачає введення будь-яких інших замісників в його структуру. Спосіб одержання відомого аналога формули III здійснюється за схемою: O N NH N N + 2 NH2 O 15 20 N N N H O CONHR CONHR III . Суміш 0,1 моль 4-аміно-4-карбоксамідо-1,2,3-триазолу та 0,2 моль циклогексанону у 100 мл етанолу кип'ятять протягом 2,5-3 годин. Реакційну масу охолоджують до кімнатної температури, фільтрують, промивають осад етанолом. Вихід складає 65-85 %. Недоліком способу одержання є тривалість синтезу, що призводить до додаткових втрат робочого часу і електроенергії. Відомий структурний аналог сполук формули І, що заявляються, -4,7-дигідро-3-арил-4,4діоксо-9-карбамідотіопірано-1,2,3-триазолопіримідини формули IV і спосіб його одержання [Пат. України № 94674, C07D 513/16] Ar N O O S N N N H O NH2 25 , де Ar=С6Н5, 4-СН3-С6Н4, 4-Сl-С6Н4 і ін. Недоліком структури сполук формули IV є наявність циклічної сульфогрупи, яка робить сполуки досить нестабільними (сполуки формули IV достатньо термічно нестабільні). Спосіб одержання сполуки формули IV складається із однієї стадії і реалізується за схемою: 2 UA 105549 C2 N S NH N + NH2 O 5 10 15 20 Ar O O N + ArCHO O O S N N O N H O NH2 NH2 . Рівномолярну кількість тетрагідропіран-3-он-S,S-діоксиду розчиняють у льодяній оцтовій кислоті, додають рівномолярну кількість 4-карбамоїл-5-аміно-1,2,3-триазолу і ароматичного альдегіду. Суміш витримують в ультразвуковій бані 40-45 хвилин при температурі 35-40 °C і додають 10 мл холодної води. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають холодним етанолом, сушать. Виходи складають 63-85 %. Недоліком способу одержання сполуки формули IV є тривалість синтезу, необхідність використання суміші трьох компонентів, що збільшує вартість цільових продуктів. Використання ультразвукової бані як спеціального приладу для проведення синтезу сполук формули IV замість традиційного нагрівання всіх компонентів реакції також збільшує вартість продуктів і це можна віднести до недоліків синтезу сполук формули IV. Також одним із недоліків способу одержання сполук формули IV є використання як розчинника агресивної льодяної оцтової кислоти, що викликає опіки на шкіряній і слизовій поверхнях. В основу винаходу поставлено задачу пошуку нових сполук - похідних 8-заміщених-3карбоксамідо-5,6-триметилен-4,7-дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-а]пiримідину з варіацією замісників у піримідиновому фрагменті, а також розробки простого способу їх одержання, що дозволяє скоротити час синтезу і підвищити вихід реакції. Рішення поставленої задачі забезпечується розробкою похідних 8-заміщених 3карбоксамідо-5,6-триметилен-4,7-дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]-піримiдину формули І R N (CH2)n N N N H O NH2 25 ,І де R=С6Н5, 4-СН3-С6Н4, 4-СН3О-С6Н4, 4-Br-C6H4, 4-Сl-С6Н4, 3-СН3-С6Н4, 2-СН3-С6Н4, 2,4диСНз-С6Н3, 2-СН3О-С6Н4; n = 1, 2, 3. Рішення поставленої задачі забезпечується також тим, що у способі одержання сполук формули І, згідно з винаходом, конденсують рівномолярні співвідношення 4-аміно-5карбоксамідо-1,2,3-триазолу і відповідного заміщеного 2-бензиліденциклоалканону формули (CH2)n Ar O 30 35 в органічному розчиннику - диметилформаміді, при кип'ятінні протягом 10-15 хвилин, кінцевий продукт виділяють ацетоном. Наявність карбоксамідного замісника в триазольному фрагменті надає сполукам формули І подібність білковим структурам і відкриває можливість появи нових фізіологічних властивостей у речовин. Вибір реагентів (структура бензаліденциклоалканонів одночасно вміщує бензиліденовий фрагмент і карбонільну групу), проведення реакції їх взаємодії у висококиплячому розчиннику диметилформаміді - забезпечує високу швидкість протікання реакції (10-15 хвилин), дозволяє одержувати кінцеві продукти високої чистоти і з високими виходами. Реагенти реакції використовуються в рiвномолярному співвідношенні. Використання будь-якого з компонентів в іншому співвідношенні не приводить до отримання чистих цільових речовин. 3 UA 105549 C2 5 10 15 Можливість модифікації хімічної структури сполук формули І шляхом варіювання замісників в циклоалканоновому фрагменті відкриває перспективу одержання великої кількості нових сполук з новими властивостями і застосуваннями. Спосіб одержання сполук формули І не потребує використання спеціальної апаратури і додаткових енергозатрат. Реакція проходить дуже швидко з утворенням стійких до відносно високих температур сполук, що заявляються. Зменшення або збільшення часу недоцільно, що встановлено експериментальним шляхом. У таблиці 1 надано порівняльні характеристики способу, що заявляється, і способіваналогiв. У таблиці 2 наведено характеристики сполук формули І, що заявляються. В однореакторному способі, що заявляється, одностадійним методом, протягом короткого часу одержують чисті сполуки, що не потребують додаткової перекристалізації. Вихід кінцевих продуктів складає 65-92 %. Спосіб, що заявляється, здійснюється за схемою: Ar N NH N + NH2 O 20 25 30 35 40 45 50 (CH2)n Ar N (CH2)n N N O N H O NH2 NH2 I . Рівномолярні кількості 4-аміно-5-карбоксамідо-1,2,3-триазолу і заміщеного 2бензиліденциклоалканону кип'ятять у 0,5 мл диметилформамiду протягом 5-10 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури i додають 10 мл ацетону. Осад відфільтровують, промивають етанолом, сушать. Приклад 1. Одержання 8-феніл-3-карбоксамідо-5,6-триметилен-4,7-дигідро-1,2,3триазоло[1,5-a]піримідину Суміш 1,27 г (10 ммоль) 4-аміно-5-карбоксамидо-1,2,3-триазолу і 1,72 г (10 ммоль) 2бензиліденцилопентанону у 0,5 мл ДМФА кип'ятять протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та заливають 10 мл ацетону. Осад, що випав, відфільтровують та промивають етанолом при кімнатній температурі. Вихідні дані: Т. пл. - 225-226 °C, вихід - 2,16 г (77 %). 1 Спектр Н ЯМР (DMSO-d6, м. ч.): 1,83 (m, 3Н, СН2); 2,28 (m, 1Н, СН2); 2,57 (m, 2Н, СН2); 6,30 (s, 1Н, 8-Н); 7,16 (m, 2Н, Аr); 7,32 (s, 1H, NH); 7,36 (m, 3Н, Аr); 7,60 (s, 1H, NH); 9,34 (bs, 1H, NH). Приклад 2. Одержання 8-(4-метилфенiл)-3-карбоксамідо-5,6-тетраметилен-4,7-дигідро-1,2,3триазоло[1,5-а]піримідину Суміш 1,27 г (10 ммоль) 4-аміно-5-карбоксамідо-1,2,3-триазолу і 2,01 г (10 ммоль) 2-(4метилбензиліден)цилогексанону у 0,5 мл ДМФА кип'ятять протягом 10 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та заливають 10 мл ацетону. Осад, що випав, відфільтровують та промивають етанолом при кімнатній температурі. Вихідні дані: Т. пл. - 218-219 °C, вихід - 2,84 г (92 %). 1 Спектр Н ЯМР (DMSO-d6, м. ч.):1,50 (m, 5Н, СН2); 1,87 (m, 1Н, СН2); 2,31 (m, 2Н, СН2); 2,37 (s, 3Н, СН3); 6,03 (s, 1Н, 8-Н); 6,95 (d, 2H, Аr); 7,01 (d, 2H, Аr); 7,20 (s, 1H, NH); 7,55 (s, 1Н, NH); 9,20 (bs, 1H, NH). Приклад 3. Одержання 8-(4-метоксіфеніл)-3-карбоксамідо-5,6-пентаметилен-4,7-дигідро1,2,3-триазоло[1,5-а]пiримідину Суміш 1,27 г (10 ммоль) 4-аміно-5-карбоксамидо-1,2,3-триазолу і 2,30 г (10 ммоль) 2-(4метоксибензиліден)цилогептанону у 0,5 мл ДМФА кип'ятять протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та заливають 10 мл ацетону. Осад, що випав, відфільтровують та промивають етанолом при кімнатній температурі. Вихідні дані: Т. пл. - 225 °C, вихід - 2,71 г (80 %). 1 Спектр Н ЯМР (DMSO-d6, м. ч.): 1,31 (m, 7H, СН2); 1,53 (m, 1H, СН2); 2,17 (m, 2Н, Н2); 3,70 (s, 3Н, ОСН3); 6,02 (s, 1H, 8-Н); 6,87 (d, 2H, Аr); 7,16 (d, 2H, Аr); 7,29 (s, 1Н, NH); 7,58 (s, 1H, NH); 9,05 (bs, 1H, NH). Решту прикладів зведено у таблиці 2. Як видно iз опису матеріалів винаходу і даних таблиці 1 і 2, технічне рішення, що пропонується, дає можливість одержувати великий асортимент похідних 8-заміщених-3 4 UA 105549 C2 5 10 15 карбоксамідо-5,6-триметилен-4,7-дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-а]піримідину, стійких до відносно високих температур сполук, з високим ступенем чистоти, яким не потрібна додаткова перекристалізація. Спосіб одержання сполук формули І, що пропонується, дозволяє: широко варіювати R-замісник у пiримідиновому фрагменті молекули; при значному зменшенні тривалості технологічного процесу значно збільшити вихід реакції; за рахунок проведення реакції у висококиплячому розчиннику - диметилформаміді значно покращується якість сполук формули І; за рахунок використання незначної кількості розчинника (0,5 мл), який утилізується розчиненням у воді, зменшується шкідливість технологічних стоків. Спосіб, що заявляється, дає можливість широкого його використання у медицині (розширення асортименту різних лікарських препаратів), в фармації (за рахунок змiнення структури можливій перехід до різних класів органічних сполук), у сільському господарстві (видозмінення структури сполук формули І дозволяє розширити набір нових хімічних засобів захисту рослин). В зв'язку з простотою і доступністю реагентів спосіб може легко відтворюватись і знайде застосування як в лабораторних, так і в промислових умовах. Таблиця 1 Вихід Використання Тривалість Очистка основного реакції, шкідливих синтезу продукту % розчинників 10-15 диметилформамід 65-92 Не потрібна хвилин Розчинник Спосіб, що заявляється Спосіб за аналогом [Е. Gladkov et.al., Monatsh. Chem., 141, 773 (2010)] Спосіб за аналогом [Пат. України № 97933, C07D 487/04] Спосіб за аналогом [Пат. України № 94674, C07D 513/16] диметилформамід 5 хвилин 45-65 Потрібна метанол перекристалізація етанол 2,5-3 години 43-85 Не потрібна льодяна оцтова кислота 40-45 хвилин Не потрібна льодяна оцтова кислота 63-85 Таблиця 2 № Сполука N 1 Час реакції, хв 15 N Т. пл., °C Вихід, % Спектр ЯМР 1H,  (м. ч.) 225-226 N N H O NH2 5 77 1,83 (m, 3Н, СН2); 2,28 (m, 1H, СН2); 2,57 (m, 2Н, СН2); 6,30 (s, 1H, 8-Н); 7,16 (m, 2Н, Аr); 7,32 (s, 1Η,ΝΗ); 7,36 (m, 3Н, Аr); 7,60 (s, 1Η,ΝΗ); 9,34 (bs, 1Η,ΝΗ) UA 105549 C2 O 2 15 N 220 65 1,81 (m, 3Н, СН2); 2,26 (m, 1Н, СН2); 2,58 (m, 2Н, СН2); 6,22 (s, 1H, 8-Н); 6,85 (d, 2H, Аr); 7,10 (d, 2H, Ar); 7,20 (s, 1Η, ΝΗ); 7,53 (s, 1H, NH); 8,90 (bs, 1Η,ΝΗ) 90 1,51 (m, 5H, CH2); 1,89 (m, 1H, CH2); 2,32 (m, 2H, CH2); 6,06 (s, 1H, 8-H); 7,21 (m, 2H, Ar); 7,25 (s, 1Η, ΝΗ); 7,33 (m, 3H, Ar); 7,58 (s, 1Η, ΝΗ); 8.57 (bs, 1Η, ΝΗ) N N N H O NH2 N 3 15 N 234 N N H O NH2 4 N 10 218-219 92 1,50 (m, 5H, CH2); 1,87 (m, 1Η, СН2); 2,31 (m, 2H, CH2); 2,37 (s, 3H, СН3); 6,03 (s, 1H, 8-Н); 6,95 (d, 2H, Аr); 7,01 (d, 2H, Ar); 7,20 (s, 1Η, ΝΗ); 7,55 (s, 1Η, ΝΗ); 9,20 (bs, 1Η, ΝΗ) 65 1,50 (m, 5Η, СН2); 1,79 (m, 1Н, СН2); 2,31 (m, 2Н, СН2); 3,71 (s, 3Н, ОСН3); 6,00 (s, 1H, 8-Н); 6,89 (d, 2H, Аr); 7,13 (d, 2H, Ar); 7,23 (s, 1Η, ΝΗ); 7,56 (s, 1Η, ΝΗ); 8,52 (bs, 1Η, ΝΗ) N N N H O NH2 O 5 10 N N N N H O NH2 6 210-211 UA 105549 C2 N 6 10 N 237-238 76 1,31 (m, 7H, CH2); 1,52 (m, 1H, СН2); 2,17 (m, 2H, CH2); 6,03 (s, 1H, 8-Н); 7,23 (m, 2H, Аr); 7,27 (s, 1H, NH); 7,35 (m, 3Н, Аr); 7,58 (s, 1Η, ΝΗ); 9,05 (bs, 1Η, ΝΗ) 88 1,34 (m, 7H, CH2); 1,50 (m, 1Η, CH2); 2,15 (m, 2H, CH2); 2,35 (s, 3H, CH3); 6,08 (s, 1H, 8-H); 6,61 (d, 2H, Ar); 6,64 (d, 2H, Ar); 7,31 (s, 1Η, ΝΗ); 7,60 (s, 1Η, ΝΗ); 8,89 (bs, 1Η, ΝΗ) 80 1,31 (m, 7H, CH2); 1,53 (m, 1H, CH2); 2,17 (m, 2H, CH2); 3,70 (s, 3H, ОСНз); 6,02 (s, 1H, 8-H); 6,87 (d, 2H, Ar); 7,16 (d, 2H, Ar); 7,29 (s, ΙΗ,ΝΗ); 7,58 (s, ΙΗ,ΝΗ); 9,05 (bs, ΙΗ,ΝΗ) N N H O NH2 7 N 10 221-222 N N N H O NH2 O 8 15 N 225 N N N H O NH2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Похідні 8-заміщених-3-карбоксамідо-5,6-триметилен-4,7-дигідро-1,2,3-триазоло[1,5a]піримiдину загальної формули R N (CH2)n N N N H O NH2 10 , де R=С6Н5, 4-СН3-С6Н4, 4-СН3О-С6Н4, 4-Вr-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 3-СН3-С6Н4, 2-СН3-С6Н4, 2,4ди-СН3-С6Н3, 2-СН3О-С6Н4; n=1, 2, 3. 2. Спосіб одержання сполук загальної формули 7 UA 105549 C2 R N (CH2)n N N N H O NH2 5 , де R=С6Н5, 4-СН3-С6Н4, 4-СН3О-С6Н4, 4-Вr-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 3-СН3-С6Н4, 2-СН3-С6Н4, 2,4диСН3-С6Н3, 2-СН3О-С6Н4; n=1, 2, 3, який відрізняється тим, що конденсують рівномолярні співвідношення 4-аміно-5-карбоксамідо1,2,3-триазолу і відповідного заміщеного 2-бензиліденциклоалканону формули (CH2)n Ar O 10 в органічному розчиннику - диметилформаміді - при кип'ятінні протягом 10-15 хвилин, кінцевий продукт виділяють ацетоном. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8