Засіб для профілактики і лікування патології нервової та серцево-судинної систем “нікорвал”

Засіб для профілактики і лікування патології нервової та серцево-судинної систем, що містить етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти, фенобарбітал, натрію гідроокис, олію м'яти перцевої, спирт етиловий та воду, який відрізняє ться тим, що додатково містить ніфедипін при такому співвідношенні компонентів, мас.%: етиловий ефір альфабромізовалеріанової кислоти 0,5-3 фенобарбітал 1,5-2 натрію гідроокис 0,2-0,4 олія м'яти перцевої 0,08-0,1 ніфедипін 0,8-2 спирт етиловий (96%) 45-65 вода 30-50. Винахід відноситься до медицини, як-то до лікарських засобів, і може бути використаний при пероральному застосуванні для профілактики і лікування стресових станів, неврозів і порушень функціонування серцево-судинної системи. У наш час для профілактики і лікування вказаних захворювань використовуються лікарські засоби для перорального застосування («Валидол», «Корвалол», «Корвалдин», «Валокордин» та ін.), до складу яких входить етиловий ефір альфабромізовалеріанової кислоти або його комбінації із фенобарбіталом, олією м'яти, хмелю. «Корвалол», Валокордин» та інші подібні комбіновані препарати виявляють заспокійливу дію на ЦНС, знижують чутливість організму до стресових впливів. Це обумовлено тим, що основна діюча речовина етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти є седативним і спазмолітичним засобом, що діє подібно препаратам валеріани [1]. Фенобарбітал, що входить також до складу, виявляє легку седативну дію на центральну нервову систему (ЦНС), підсилює дію снотворних препаратів. Важливим компонентом є олія м'яти перцевої, яка також вміщує основний діючий компонент - природний ментол, який також рефлекторно розширює судини і викликає спазмолітичний ефект. Такі комбіновані препарати застосовуються при неврозах із підвищеною дратівливістю, спазмах коронарних судин, безсонні, а також на ранніх стадіях гіпертонічної хвороби. Проте, у більшості випадків, подібні комбіновані препарати діють переважно рефлекторно через нервову систему і майже не виявляють прямого впливу на серцевосудинні механізми і не нормалізують ті порушення, що розвиваються внаслідок стресових реакцій. Тому вказані групи лікарських засобів виявляють недостатній захисний ефект, що потребує збільшення дози препаратів, або значне підвищення частоти повторних прийомів, що пов'язане з небезпечністю зростання кількості і виразності побічних дій, можливості отруєння. Крім того, комбіновані препарати, що вже використовуються, значно знижують частоту серцевих скорочень, що негативно впливає на пацієнтів з вихідною низькою частотою серцевих скорочень, що також негативно впливає на стан пацієнтів з вихідною низькою частотою серцевих скорочень і патологією серцевосудинної системи. Виходячи з недоліків препаратів, що вже застосовуються, виникла проблема знайти сполуки, що можуть усунути наявні недоліки існуючих лікарських засобів і надати їм зовсім нові властивос (19) UA (11) 32319 (13) C2 (21) 99041876 (22) 02.04.1999 (24) 15.05.2002 (46) 15.05.2002, Бюл. № 5, 2002 р. (72) Ярош Олександр Кузьмич, Дзяк Георгій Вікторович, Жебровська Філя Іванівна, Жилеєв Володимир Тимофійович, Братусь Олена Василівна, Хомяк Ніна Володимирівна (73) Відкрите акціонерне товариство "Фармак", Дніпропетровська державна медична академія, Ярош Олександр Кузьмич, Дзяк Георгій Вікторович, Жебровська Філя Іванівна, Жилеєв Володимир Тимофійович, Братусь Олена Василівна, Хомяк Ніна Володимирівна (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, "Торсинг", 1988, Т. 1, С. 85. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, "Торсинг", 1988, Т. 1, С. 409-411. 3 32319 4 ті антиангінальних і антигіпертензивних препаратів ється одержують таким чином. У змішувачі або із пролонгованою кардіотропною ефективністю, колбі, що містить спирт етиловий добавляють що діють зовсім за іншим механізмом. порціями ніфедипін і старанно перемішують до Найбільш близьким до лікарського засобу, що повного розчинення, потім в іншому змішувачі або заявляється, є лікарський засіб «Корвалол», до колбі, що містить воду, добавляють фенобарбітал, складу якого входять: гідроокис натрію та етиловий ефір альфаетиловий ефір альфабромізовалеріанової кислоти невеликими порціябромізовалеріанової кими і потім знову перемішують до повного розчислоти нення компонентів. Отримані два розчини змішу20г фенобарбітал 18,26г ють між собою. натрію гідроокис 3,15г Лікарський засіб, що заявляється є прозорою олія м'яти перцевої 1,2г рідиною із специфічним запахом, виготовленою у спирт етиловий (96%) 580мл вигляді крапель для прийому всередину. Застосовода очищена 420мл вується перорально по 15 - 30 крапель 2 - 3 рази Прототип має слідуючі недоліки: на день. При необхідності дозу можна збільшити не має прямої дії на коронарні судини; до 40 - 50 крапель. Тривалість дії препарату після не виявляє або має слабкий вплив на периоднократного прийому зберігається 6 - 8 годин. феричну судинну систему; До застосування нового лікарського засобу, не проявляє значного гіпотензивного ефекту; що заявляється, ми прийшли в результаті вивченне виявляє антиаритмічної дії; ня його специфічних фармакологічних властивосвикликає суттєве зниження частоти серцевих тей, як-то антистресової, антиангінальної, спазмоскорочень. літичної та антиаритмічної дії з урахуванням Таким чином, приведений аналіз існуючих загальних показників гострої і хронічної токсичноспрепаратів для профілактики і лікування зазначеті, наявності алергенних властивостей. ної патології ЦНС і функцій серцево-судинної сисАнтистресові властивості лікарський засіб, що теми вказує, що вони мають або недостатню ефезаявляється вивчали на щура х на моделі «іммобіктивність, або суттєві побічні ефекти, що лізаційного» стресу, де ефективність дії препарату обмежують їхнє застосування у неврологічній та оцінювалася за показником швидкості виходу зі кардіологічній практиці. стресу і відновленню поведінкових реакцій у тесті В основу нашого винаходу поставлена задача «відкрите поле» [3]. створення такого лікарського засобу, який шляхом Седативну або антиневротичну дію препарату добору відповідних інгредієнтів які внесені до його досліджували на щурах у тесті «відкрите» поле за складу в певному співвідношенні, дозволив би поведінковими реакціями (кількості перетнутих одержати високоефективний медичний препарат з квадратів) [4]. якісно новими властивостями: поряд із антистреАнтиаритмічні ефекти нового лікарського засовим ефектом, виявляв би виразні антиангінальсобу, що заявляється, визначалися на моделі ні, антиаритмічні та гіпотензивні властивості. штучно викликаної адреналінової аритмії. Поставлене завдання вирішується створенням Гіпотензивні властивості лікарського засобу, лікарського засобу, до складу якого входять сліщо заявляється, виявляли в дослідах на щурах із дуючі інгредієнти у такому співвідношенні: прямою реєстрацією рівня артеріального тиску в етиловий ефір альфасонній артерії [5]. бромізовалеріанової кисВплив нового лікарського засобу, що заявлялоти 0,5 - 3% ється і препаратів порівняння на функціональний фенобарбітал 5 - 2% стан центральної нервової системи (ДНС). натрію гідроокис 0,2 - 0,4% Предметом дослідження впливу препаратів на олія м'яти перцевої 0,08 - 0,16% ЦНС була орієнтовно-досліджувальна діяльність у ніфедипін 0,8 - 2% "відкритому" полі. Із вказаних у методиці компонеспирт етиловий (96%) 45 - 65% нтів цієї діяльності, враховували кількість перетнувода очищена 30 - 50% тих квадратів. Були досліджені зразки препаратів Суть винаходу зводиться до синергічної взаєлікарський засіб, що заявляється і «Корвалол». модії компонентів у складі препарату що заявляЕксперименти поставлені на щура х лінії Вістар ється при його дії на центральну нервову та серобох статей масою 180 - 210г, котрим лікарський цево-судинну системи і спроможності запобігати і засіб, що заявляється і «Корвалол» вводили у нормалізувати ті порушення, які розвиваються шлунок через зонд в однократній умовно терапеввнаслідок стресових та інших небезпечних впливів тичній дозі, що дорівнювала 1/10 ЛД50. Для лікарна організм людини. Лікувальний ефект досягаєтьського засобу, що заявляється вона складала ся одержанням не простої суми ефектів кожного із 0,63мл/кг, для «Корвалолу» - 0,69мл/кг маси тіла. компонентів препарату, а розвитком механізмів Врахування результатів дії препаратів здійснювапотенціювання, коли, з одного боку, на виконавчий ли через 45хв. після введення. Одержані фактичні орган (судини, серце, гладенькі м'язи та ін.) комдані представлені в таблиці 1. В ній наведені репоненти препарату діють через центральну нервозультати дослідження орієнтовно-дослідницької ву систему, а з іншого, прямо впливають на серцеактивності щурів у «відкритому полі» за критерієм во-судинні механізми. кількості перетнутих квадратів через 45 хвилин Лікарський засіб лікарський засіб, що заявляпісля введення порівнюваних препаратів. 5 32319 * - суттєві зміни (Р < 0,05) Таким чином, у обох препаратів виявляється седативний ефект приблизно в однаковій мірі як у нового препарату, так і у «Корвалола». Оцінка порівняльних антистресових ефектів нового препарату, що заявляється і «Корвалола». Антистресова дія лікарський засіб, що заявляється оцінювалась по швидкості відновлення функціонального стану тварин (щурів) після «імобілізаційного» стресу і відновлення поведінкових реакцій у тесті «відкрите поле» [3]. Суть методу полягала в слідуючому. Стрес у щурів викликали 6 5-добовою іммобілізацією тварин у спеціальних клітках-пеналах. Протягом цього часу піддослідним групам тварин вводили щодня перорально лікарський засіб, що заявляється і «Корвалол». Поведінку тварин контрольної («Корвалол») і піддослідної (лікарський засіб, що заявляється) груп оцінювали по їх поводженню у «відкритому полі» по дослідницькій активності (горизонтальній і вертикальній руховій активності, кількості актів грумінгу, загальної поведінкової активності). Результати досліджень подані в таблиці 2. * - достовірні розходження (Р < 0,05) відносно інтактних тварин; ** - достовірні розходження (Р < 0,05) відносно «стресованих» тварин. 7 32319 Аналіз результатів, поданих у табл. 2, свідчить, що новий лікарський засіб, що заявляється і «Корвалол» захищають «стресованих» тварин і попереджують порушення поведінки, проте у лікарського засобу, що заявляється цей ефект виявився майже у 2 рази більш виразним, ніж у «Корвалола», що може бути пов'язане з захисним ефектом нового лікарського засобу по відношенню до серцево-судинної системи. Визначення антиаритмічних властивостей препарату. що заявляється. Оцінку антиаритмічних властивостей проводили на моделі порушення ритму, викликаному введенням адреналіну гідрохлориду. Адреналіну гідрохлорид вводили кроликам (масою 3 - 3,4кг) внутрішньовенне у дозі 100мкг/кг маси тіла у вигляді 0,1% розчину. У залежності від вихідного тонусу симпатичної нервової системи, що характеризує рівень продукції катехоламінів і їхні ефекти, тварини були розподілені на 2 групи: 8 А- із ви хідною частотою серцевих скорочень (ЧСС) більш 220уд/хв.; Б - із вихідною ЧСС - біля 150уд/хв.. Електрокардіограму (ЕКГ) реєстрували за допомогою електрокардіографа у 3-х стандартних відведеннях. Після введення адреналіну у тварин виникала брадикардія із політопною екстрасистолією, що змінювалась шлуночковою тахікардією. Аритмія продовжувалася протягом 10 - 15 хвилин, потім ритм відновлювався. Така загальна спрямованість зміни серцевого ритму після введення адреналіну відзначалася у обох групах досліджуваних тварин. Розходження спостерігалися в ступені вираженості вказаних змін (табл. 3, 4): у групі А сильніше були виражені зміни у бік зниження частоти серцевих скорочень (брадикардія до 73% і 41% від вихідного рівня, відповідно, у групах А і Б), в той час як змінююча її тахікардія досягала критичних значень групі Б (16% і 61% у порівнянні з вихідними показниками, відповідно, у групах А і Б). * - достовірні зміни по відношенню до контролю. 9 32319 10 * - достовірні зміни ( Ρ < 0,05 ) Оцінка антиаритмічних властивостей досліджуваних „.препаратів проводилася як по їхній здатності попереджувати виникнення аритмій, викликаних введенням адреналіну гідрохлориду, так і по зміні часу відновлення серцевого ритму після введення адреналіну. Досліджувані препарати «Корвалол» і лікарський засіб, що заявляється тваринам вводили під язик по 10 крапель. У 1-й серії експериментів досліджували порівняльну протективну дію на міокард обох препаратів. Піддослідні тварини (групи А і Б) були розділені на 2 підгрупи. 1-й підгрупі вводили у вказаній дозі під язик лікарський засіб, що заявляється, 2-й підгрупі - еквівалентну кількість «Корвалолу». Че рез 4 - 5хв. тваринам обох груп вводили розчин адреналіну гідрохлориду у дозі 100мкг/кг і враховували характер змін на ЕКГ. Аналіз отриманих даних показав, що в 1 А підгрупі у кроликів, яким вводили лікарський засіб, що заявляється, а потім адреналін, через 1 хвилину виникала синусова аритмія, зниження ЧСС на 17,5% у порівнянні з вихідним рівнем. Через 5 хвилин серцевий ритм відновлювався. Інверсивних змін ЧСС не відбувалося. До 10-ї хвилини ЧСС досягала вихідних значень (табл. 5), тобто час нормалізації серцевого ритму скорочувався на 15 хвилин у порівнянні з контрольною групою А. 11 32319 12 * - достовірні зміни. Таким чином, лікарський засіб, що заявляється захищав міокард від адреноміметичних впливів, і аритмія, хоча і виникала, але швидко зникала. У 2 А гр упі у кроликів із вихідною високою ЧСС після введення «Корвалолу», а потім адреналіну, зміни ЕКГ носили більш виражений характер. У перші 5 хвилин після введення адреналіну виникала синусова брадикардія, ЧСС знижувалася на 66% у по рівнянні з вихідними значеннями, а потім на 72%; з'являлися екстрасистоли. Тільки через 20 хвилин ритм відновлювався, а ЧСС залишалася зниженою на 19% у порівнянні із вихідними показниками (табл. 6). Повна нормалізація серцевої діяльності наставала тільки через 20 хвилин, що практично збігається з динамікою змін у контрольній групі А. 13 * - достовірні зміни Отже, «Корвалол» у гр упі кроликів із вихідним високим .тонусом симпатичної нервової системи практично не захищав міокард від адренергічних впливів. У 1Б підгрупі у кроликів із вихідною ЧСС 146 ± 8,0уд/хв. після введення лікарського засобу, що заявляється, а потім адреналіну гідрохлориду, на 32319 14 1-й і 3-й хвилинах виникала тенденція до розвитку синусової та хікардії (ЧСС збільшувалася на 9,5% і 20,5%, відповідно), але суттєвих порушень ритму не було відзначено. У наступному ритм вирівнювався і практично не відрізнявся від вихідного рівня на фоні правильного синусового ритму (табл. 7). 15 32319 * - достовірні зміни. Як очевидно із приведеного матеріалу, лікарський засіб, що заявляється викликає виразну захисну дію на міокард. У 2 Б групі з вихідною ЧСС до 160уд/хв. захисна дія «Корвалолу» була більш ефективною, чим у 2 А підгрупі. На 1-й хвилині після введення адреналіну виникала синусова тахікардія (ЧСС збіль 16 шувалася на 53% у порівнянні з вихідними значеннями), потім з 2-ї по 5-ю хвилину вона змінювалася синусовою брадикардією; виникали окремі екстрасистоли. До 10-ї хвилини відновлювався правильний синусовий ритм, а ЧСС досягала вихідних значень (табл. 8). 17 32319 * - достовірні зміни. Таким чином, «Корвалол» також ефективний як протиаритмічний засіб у групі тварин із вихідною ЧСС до 160уд/хв., хоча ступінь розвитку тахікардії у цій гр упі більш висока. На підставі результатів експериментів можна зробити висновок, що проведене порівняльне дослідження двох препаратів на достатньо «жорсткій» моделі аритмії (моделі адреналінової аритмії) показало наявність суттєви х відзнак у дії препаратів. У такій ситуації лікарський засіб, що заявляється захищав міокард від адренергічних впливів більш ефективно, ніж препарат порівняння - «Корвалол». У 1 Б групі виникала тахікардія без порушення ритму, що звичайно спостерігається при внутрішньовенному введенні адреналіну у дозі 100мкг/кг. Відомо, що синусова та хікардія є одним із найбільш важливих фізіологічних механізмів підвищення хвилинного об'єму крові. При синусовій тахікардії проведення імпульсів збудження через передсердя і атріовентрикулярний вузол реалізується нормально. Передсердя і шлуночки збуджуються і скорочуються координовано. У 2 Б підгрупі зміни ЕКГ були більш вираженими, виникала синусова аритмія, екстрасистолія. 18 Отже, захисний ефект лікарського засобу, що заявляється, був більш виразним, ніж у «Корвалола». Щодо групи 1 А, то в ній, незважаючи на наявність синусової аритмії і екстрасистолій у перші хвилини після введення адреналіну, можна говорити про ефективність препарату, що не властиво «Корвалолу» (2 А група). У гр упі тварин із вихідним високим симпатичним тонусом «Корвалол» виявився неефективним. Таким чином, на підставі проведених експериментальних досліджень можна сказати, що лікарський засіб, що заявляється, виявився більш ефективним, ніж «Корвалол». Оцінка гіпотензивної дії лікарського засобу, що заявляється і «Корвалолу» Досліди виконувались на наркотизованих нембуталом щурах (60мг/кг маси) обох статей. У тварин препарували загальну сонну артерію, вставляли канюлю і реєстрували рівень AT у ви хідному стані та після внутрішньошлункового введення досліджуваних препаратів. Порівняльні дані, одержані в експериментах, представлені в таблиці 9. 19 32319 20 * - достовірні зміни (Ρ < 0,05) по відношенню до інтактних тварин. Аналіз результатів, представлених у табл. 9 вищувала дію препарату порівняння «Корвалола». свідчить, що лікарський засіб, що заявляється сутТаким чином, одержані нами дані свідчать про тєво знижує рівень артеріального тиску, в той час те, що лікарський засіб, що заявляється є препаяк «Корвалол» також зменшує рівень AT, але ці ратом, що має седативні, антистресові, антиаритзміни носили несуттєвий характер. Лікарський замічні і гіпотензивні властивості, перевищуючі майсіб, що заявляється знижував рівень AT в середже у 2 рази ефекти препарату порівняння. ньому на 28,7% (Р 0,05). В цілому препарату, що заявляється і «Корвалолу» по ефективність гіпотензивного ефекту лікарського впливу на функції організму. засобу, що заявляється більш ніж в 2,5 рази пере ЛІТЕРАТУРА 1. Машковский Μ. Д. Лекарственные средства. - Μ.: Медицина, 1997. 2. Справочник Видаль (Лекарственные препараты в России). - АОЗТ « АстраФармСервис», 1996. - С. 461. 3. Киричек Л. Т. Изучение действия центральных нейротропных средств при эксперименталь ной гипокинезии. - Дисс. Д. м. н. - Киев, 1985. 360с. 4. Шабанов П. Д., Бородкин Ю. С. Нарушения памяти и их коррекция. - Л.: Наука, 1989. -1112с. 5. Гацура В. В. Ме тоды первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 246с. ДП «Український інститут промислов ої в ласності» (Укрпатент) вул. Сім’ї Хохлов их, 15, м. Київ , 04119, Україна (044) 456 – 20 – 90 ТОВ “Міжнародний науков ий коміт ет” вул. Артема, 77, м. Київ , 04050, Україна (044) 216 – 32 – 71