Спосіб одержання ізомерної суміші ціперметрину

Изобретение относится к нитрилам карбоновых кислот, в частности к получению изомерной см"еси циперметрина, содержащей в эквимолярном соотношении энаитиомерную пару 1R транс-S- и 1S TpaHC-R-изомерав структурной Л-лы СІ. ~~^соо- * -сн CN Изобретение относится к способам получения изомерной смеси циперметрина, содержащей в эквимолярном соотношении энантиомерную пару 1R транс-S и 1S транс-К-изомеров структурной формулы которая проявляет инсектицидную активность. Цель - выявление новых более активных соединений указанного класса. Получение ведут из смеси,состоящей из восьми изомеров в иэопропаноле или диизопропиловом эфире, в присутствии антиоксиданти, или растворяют исходную смесь, состоящую из транс-изомеров, в присутствии антиоксиданта в изопропаноле, петролейном эфире, гексане, гептане, циклогексане, метаноле, гексане в смеси с СС1 4 или изопропаноле и петролейном эфире в присутствии антиоксиданта и основания, такого как 2-амино-бензимидазол, основная ионообменная смола, или в изопропаноле и петролейном эфире в присутствии основания такого как диазобицикло-(4,3>0)-ен-5, аммиак, карбонат натрия, гидроксид аммония, или в трет-С,'С4-алкиламине, ди-С^-С^." -алкиламине при 15-60 С. Б полученный раствор или непосредственно в исходную смесь вносят затравку, состоящую из энантиомерной пары 1R-транс-S- и IS-транс-К, охлаждают до температуры от +30 до -30°С, отделяют выпавшие кристаллы с последующим выпариванием маточного раствора. В качестве антиоксиданта используют 2,6~дитрет-бутил-4-метилфенол в изопропаноле или гексане. 1 з.п. ф-лы, 10 табл. С00-С11 CNI ҐГ if) с ел со сл К 1579454 4 из смеси, содержащей восемь изомеров сфере азота при постоянном перемешиваили только транс-изомеры. нии до 60 С І после чего раствор быстУказанная смесь проявляет инсектиро фильтруют и охлаждают до 30°С. В цидную активность. полученный таким образом прозрачный бесцветный раствор вносят затравку в Цель изобретения - разработка сповиде затравочного кристалла смеси изособа получения изомерной смеси ципермеров Ib 1:1, охлаждают до комнатной метрина, которая обладает более высо.температуры и оставляют на день криской активностью и меньшей токсичталлизоваться, Смесь фильтруют в хоностью. 10 лодном состоянии„ Продукт сушат при В примерах использованы следующие комнатной температуре. Таким образом обозначения: 1а - смесь 1R цис-S- и получают 8,4 г белоснежного кристалли1S цис-И-изомеров формулы (I); Ib ческого продукта, т . п л . 7 9 , 5 - 8 0 , 5 С. смесь Ш транс-S- и IS транс-К-изомеСогласно анализу методом газовой хроров; 1с - смесь 1R цис-R- и 1S цисматографии продукт содержит 95% сме-S-изомеров; Id - смесь 1R транс-R и си (1:1). требуемых изомеров I b . Ма1S Tpanc-S-изомеров; If - 1Ц цис-Sточный раствор выпаривают. При повто-изомер; Ig - 1R TpaHc-S-изомер; / рении описанных стадий получают в виIh - 1S uHc-R~H30Mep; li - IS трансде второго сбора 1,05 г белого крис-R-изомер. 20 таллического продукта, т . п л . 79-80°С. П р и м е р 1. 10 г циперметриноОбщий выход 94,5%. вой смеси, состоящей из, %: 1а 18^2; Ib 21,8; Ic 26,8; Id 33,2, раствоСоединенный продукт перекристаллиряют в 50 мл смеси н-гексана и тетразовывают из 50 мл изопропанола. В к а гидрофурана (95:5), Раствор подверга- 25 честве первого сбора получают 8,5 г ют хроматографии на колонке, содержабелоснежного кристаллического продук-' щей 500 г силикагеля G. Фракции т а , т . п л . 80,5°С, содержание а к т и в 25 мл собирают с применением в качестного ингредиента 98%. После дополниве элюента смеси н-гексана и тетрательной перекристаллизации получают гидрофурана (95:5). Собирают фракции, 7,5 г кристаллического продукта, т . п л , соответствующие значениям Rf 0,2, при- 30 81,5 С, содержание активного ингредименяя в качестве жидкости для тонкоента более 99,5%. Общий выход 75%. слойной хроматографии смесь н-гексана ИК (KBr), - 0 c _ Q 1735 см~1 и тетрагидрофурана (95:5). Указанные ЯМР (СП)С1 5 ), ч. на млн: 1,22, фракции выпаривают в вакууме. Получен1,27 СМе*; 1,69, d, 1Н С1; 2,32, т, ный таким образом остаток (2,9 г) ра- 35 IH СЗ: 5,6, d 1Н С1; 6,39, S, 1H, С створяют в 29 мл этанола при 45°С и альфа-протон, . кристаллизуют при 0°С. Выпавший проП р и м е р З . 100 г неочищенной дукт отфильтровывают, промывают дваж(чистота 95%) маслянистой транс-циды (по 10 мл) охлаждаемым льдом этаноперметриновой смеси (содержащей 48% лом и высушивают в вакууме. Получают 40 изомеров 1R транс-R и 1S транс-S 2,6 г белого кристаллического продуки 47% изомеров Ib согласно данным гата, т.шт. 80,2°С. зохроматографического анализа)^ растВыход 26%, чистота 98%. воряют в растворе 150 мл безводного Rf = 0,2 (пластина кизельгур G,\ 45 триэтиламина и 0,2 г трет-бутилоксисмесь н-гёксана и тетрагидрофурана _толуола при перемешивании. Раствор 95:5). . быстро фильтруют, вносят затравку, 1 дважды кристаллизуют и перекриста::ИК.(КВг), }с_0 1735 см" . лизуют, как описано в примере 2. ПоЯМР (CDC1 3 ), ч~ на млн: 1,22, 1,27, Ш е й ; 1,69, d, 1Н С1; 2,32, m, 1H СЗ; 50 лучают 82 г белоснежной кристаллической изомерной пары 1Ь, т.пл. 80 5,6, d, 1Н С1; 6,39, S, 1Н, С альфа80,5 с С, содержание активного ингредипротон. ента 7,5%. Выход 82%. П р и м е р 2. К 10 г кристаллической транс-циперметриновой смеси ( с о с П р и м е р 4„ 10 г маслянистой тоящей из 53,9% изомеров 1R транс-R транп-циперметриновой смеси (содержа55 и 1S транс-S и 43,3% г изомера Ib согшей 85% изомеров 1R транс-R и 1S ласно Данным газохроматографического транс-S и 14% изомеров Ib)растворяют анализа) добавляют 15 мл безводного в 15 мл безводного триэтиламина при триэтиламина. Смесь нагревают в атмрперемешивании при комнатной темпера 579454 туре, после чего раствор фильтруют и та 92% (по результатам газовой хрокристаллизуют, как описано в примере матографии), Из маточного раствора 2. Получают 8 г белоснежной кристалполучают в качестве второго сбора лической изомерной смеси Ib, т„пл. 1,5 г белого кристаллического продукff 79-80,5 C. Выход 80%, чистота 97%. та, т.пл. 78-79°С. Состав продукта второго сбора идентичен составу крисП р и м е р 5. 10 г кристалличесталлов первого поколения. Суммарный кого транс-циперметрина (состоящего выход* 75%. из 52% изомеров 1R транс-R и IS транс-S и 47% изомерной пары Ib) раст- 10 П р и м е р 10. 10 г транс-циперворяют в 15 мл три-н-пропиламина при метрина (содержащего 54% изомеров 50°С. Раствор фильтруют, охлаждают 1R транс-S и 1S транс-R и 45% изомедо 30°С и производят затравку путем ров Id) растворяют в U)0 мл петролейвнесения затравочного кристалла, сосного эфира (т.кип. 60-80°С), после четоящего из смеси 1:1 изомеров Ib. 15 го добавляют 1 мл 0,5 М раствора карСмесь оставляют кристаллизовываться боната натрия и смесь (1:1) воды с на 48 ч„ Получают 8,2 г белоснежного метанолом, содержащую 10 вес/объем кристаллического продукта, т.пл. 78 тетрабутиламмонийбромида. В раствор 80°С. Чистота 95% (согласно результавносят затравку в виде затравочного там газохроматометрического анализа). 20 кристалла, как описано в примере 2, Выход 82%. оставляют кристаллизоваться на 4 дня, П р и м е р 6. Процесс ведут, как фильтруют, промывают петролейным эфиописано в примере 5, за исключением ром и высушивают. Получают 6,8 г бетого, что в качестве основания примелой кристаллической изомерной пэры няют 15 мл трибутиламина. Получают 25 1Ь,т.пл. 78-80°С, чистота 95% (газо- . 7,5 г белоснежной кристаллической изохроматографический анализ). Выход мерной пары Ib, т.пл. 77-79 С, чисто68%. та 93%. Выход 75%„ П р и м е р 11. 10 г кристалличесП р и м е р 7. Процесс проводят, кого транс-циперметрина (содержащего как описано в примере 5, за исключе- 30 52% изомеров 1R транс-S и 1S транс-R нием того, что в качестве основания и 47% изомеров 1R транс-R и 1S применяют 15 мл триизопропиламина. Потранс-S) растворяют в 100 мл петролучают 7,5 г белоснежной кристалличеслейного эфира при 50-60 С. К раствокой изомерной пары Ib, т.пл. 78-80°С, ру добавляют 0,02 г 2,6-дитретбутилчистота 95,5%. Выход 75%. , - -4-метилфенола. После фильтрования в , П р и м е р 8 . Процесс проводят, фильтрат при 30°С вносят затравку в как описано в примере 5, за исключенивиде затравочных кристаллов, состояем того, что в качестве основания прищих из смеси (1:1) изомеров Ib. Крисменяют 15 мл динэопропиламина. Полуталлизацию осугцесгвляюг аналогично чают 8,0 г белоснежной кристалличесд0 описанному. Получают 3,8 г белоснежкой изомерной пары Ib, т.пл. 78-80 С, ной кристаллической изомерной пары Ib чистота 95,5%. Выход 80%. (1:1), т.пл. 77-79°С, чистота 93%. П р и м е р 9 . Ю г транс-циперметПосле перекристаллизации из петролейрина (содержащего 48% изомеров 1R ного эфира температура плавления повытранс-S и 1S транс-R и 49% изомерной 45 шается до 80,5°Со Маточный раствор пары Id) растворяют в 50 мл изопроподвергают эпимеризации на отдельной панола при перемешивании и нагревании, стадии. Чистота после перекристаллипосле чего добавляют 2 мл водного разации 99%. створа гидроксида аммония (уд. вес П р и м е р 12. 10 г кристалличес0,880 г/мл). В раствор вносят затрав- 50 к о г о транс-циперметрина (содержащего, %: 45% изомеров 1R транс-S и 1S ку в виде затравочных кристаллов изотранс-R и 53% изомеров 1R транс-R и мерной смеси Ib, перемешивают при 20 С 1S транс-S) растворяют в 75 мл изов течение 24 ч, охлаждают до 0-5°С пропанола при 50-60°С. Раствор обраи продолжают перемешивание при этой температуре. Суспензию фильтруют, п р о - „ батывают так же, как описано в примедукт промывают изопропанолом и петроре 11. Получают 3,6 г белоснежной лейным эфиром и высушивают. Получают кристаллической изомерной пары Ib, 6 г белой кристаллической изомерной выход 36% О Чистота смеси 1:1 достигапары Ib (1:1), т.пл. 18-19°С, чистоет 94% (по данным гаяохроматографи— 7 1579454 ческого анализа), т.пл, 80°С. Выполняют дополнительную кристаллизацию, как описано в примере 2, Получают продукт с содержанием активного ингредиента более 99%. Маточный раствор подвергают эпимеризации на отдельной стадии. П р и м е р 13. В аппарат, оборудованный мешалкой, вводят маточный раст- _ вор, полученный согласно примеру 11 (раствор, обогащенный изомером I d ) , и 1 г основной ионообменной смолы Dowex Туре 2 x 4 mesh (serva). Гетерогенную суспензию перемешивают при 40°С в те15 чение 12 ч, фильтруют, промывают дважды (по 2 мл) иэопропанолом.. По данным газохроматографического анализа раствор содержит 41% изомерной пары Ib и 46% изомера Id. Раствор выпаривают 20 и кристаллизуют, как описано в примере 1 1 . П р и м е р 14. Процесс ведут аналогично примеру 13, за исключением тоГо л что в качестве растворителя при- 25 меняют петролейный эфир. Согласно данным газохроматографического анализа раствор содержит 39% изомеров ХЪ и 56% изомеров 1R транс-R и 1S транс-S. 30 П р и м е р 15. В 10 г бесцветного маслянист-ого циперметрина (содержащего Ib 30; Id 31; la 18; Ic 21) вносят затравку в виде затравочных кристаллов смеси 1:1 изомеров Ib и оставляют кристаллизоваться при 7°С в течение недели. Полученное вязкое кристаллическое масло охлаждают до -15 С, суспендируют в 10 мл смеси 1:1 изопропанола и диизопропилового эфира, ох40 лажденной до температуры -15°С, и фильтруют в холодном состоянии. Полученные кристаллы промывают 5 мл ох^ лажденного льдом изопропанола и высушивают при комнатной температуре1. 45 Получают 2,5 г белого кристаллического продукта Ib, т.пл. 78-80 С, чистота 96% (газовая хроматография). После* перекристаллизации из 13 мл гексана получают 2,25 г белоснежного кристал- п лического продукта, т.пл. 80-81°С, со-1 держание активного ингредиента 99%. Общий выход 22,5%. 8 рованного угля, фильтруют в теплом состоянии и в фильтрат вносят затравку при 30°С в виде затравочного кристалла, состоящего из смеси 1:1 изомеров Ib. Смесь оставляют кристаллизоваться при 10° С в течение 24 ч, при 0°С в течение 48 ч и в заключение W при -5о, в течение 24 ч (кристаллиC зацию заканчивают так, чтобы избежать появления маслянистого выделения продукта). Кристаллы отфильтровывают в холодном состоянии, промывают иэопропанолом и высушивают при комнатной температуре. Получают 2,6 г белоснежной кристаллической изомерной пары Ib (1:1); т.пл. 78-80°С, чистота 95%. После перекристаллизации из гексана получают 2,3 г белоснежного кристаллического продукта, т.пл. 80-81°С, содержание активного ингредиента 99%. Общий выход 23%. П р и м е р 17. Ю г кристаллического транс-цнперметрина (содержащего 52% изомеров 1R транс-S и 1S транс-R и 47% изомеров 1R транс-R и 1STpaHC~S) растворяют в 150 мл гексана при 50 60°С. В раствор добавляют 0,02 г 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола. После фильтрации в фильтрат вносят затравку при 30°С затравочными кристаллами, состоящими из смеси 1:1 изомеров Ib, и кристаллизуют при 25 С в течение 10 ч. Кристаллы фильтруют, промывают холодным гексаном и сушат. Получают 3,6 г белоснежной кристаллической изомерной пары Ib с т.пл. 77-79 С и чистотой 92%. При перекристаллизации из 36 мл этанола т,пл. поднимается до 80,5°С, а содержание активного ингредиента составляет 98,5%. П р и м е р 18. Повторяют процедуру по примеру 17, за исключением того, что в качестве растворителя используют 150 мл гептана. В результате получают 3,7 г белоснежной кристаллической изомерной пары Ib с т.пл. 77-79°С, чистотой 92%. П р и м е р 19. Повторяют пример 18, за исключением того, что в качестве растворителя используют циклогексан. Получают 3,6 г белоснежной кристаллической изомерной пары Ib с т.пл. П р и м е р 16. Ю г циперметрина 77-79,5°С и чистотой 93%. (содержащего, %: Ib 30; Id 31; la 18; П р и м е р 20. 10 г кристалли55 ческого транс-циперметрина (содержаIc 21) растворяют в 100 мл теплого изопррпанола, после чего добавляют щего 48% изомеров 1R транс-S и 1S 0,02 г 2,5-ди-трет-бутил-4-метилфено~ транс-R и 49% изомеров 1R транс-R и яз. Раствор осветляют 0,0?. г активиIS транс-S) растворяют в смеси раст 1579454 ворителей из 45 мл сухого изопропанола и 10 мл 1,5 диазабицикло [/4,3,0]]'не-5-ена, при 50°С. Раствор фильтруют и вносят в него затравку из изомерной пары Ib (1:1) при 20°С. Суспензию перемешивают при 20°С в течение 2 дней и фильтруют. Кристаллы промывают холодным изопропанолом, содержащим 1% УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И KJO™ !0 0 пропанол, а затем холодным гексаном . После высушивания получают 8,7 г белоснежной кристаллической изомерной пары Ib» Анализ газовой хроматографией показывает содержание активной *$ составляющей 90% при т.пл. 79-81°С. П р и м е р 21. 5 г кристаллического транс-цнперметрина (содержащего 52% изомеров 1R транс-S и 1S транс-R и 47% изомеров 1R транс-R ^о и 1S транс-S) растворяют в 20 мл изопропанола, содержащего 1,8 г 2-аминобснзимидазола и 0,02 г 2,6-ди-третбутил-4-метилфенола при 50 С. После фильтрования в раствор вносят затрав- 25 ку затравочными кристаллами, состоящими из смеси 1:1 изомеров Ib при 30°С, и кристаллизуют при 25 С в течение 24 ч. Раствор фильтруют, промывают холодным изопропанолом, содержащим 30 \% уксусной кислоты, изопропанол и петролэфир. После высушивания получают 3 г белоснежного кристаллического Ib. Содержание активной составляющей 95%, т.пл. 78-81 С. 10 П р и м е р 23. 1 г кристаллического транс-циперметрика (содержащего 52% изомеров 1R транс-S и 1S транс-R и U7% изомеров 1R транс-R и 1S транс-S) растворяют в смеси растворителя из 0,8 мл карбонтетрахлорида четыре?схлористого углерода и 5 мл гексана при 50 С. В раствор вводят 2 мл 2,6-ди-трет-бутил-4-метил-фенол. После фильтрования в фильтрат вводят затравку при 25 С в виде затравочных кристаллов, состоящих из смеси 1:1 изомеров Ib, и кристаллизуют при 20°С в течение 2 суток. Кристаллы фильтруют, промывают холодным гексаном и высушивают. Получают 0,42 г белоснежной кристаллической изомерной пары 1Ь с т.пл, 77-79°^ и чистотой 93%. После кристаллизации из 4 мл этанола получают 0,37 г белоснежного кристаллического продукта с т.пл. 80-81°С и содержанием активной составляющей 99%. П р и м е р 24. ^ г циперметрина (содержащего, %: Ib 30; Id 31; la 18; Ic 21) растворяют в 5 мл диидопропилэфира при 56°С, после чего вносят 0,01 г 2,5-ди-трет--бутил-4-метилфено~ ла. Раствор осветляют 0,-05 г древесного угля, фильтруют в теплом состоянии и в фильтрат вводят затравку яри 30°С в виде затравочных кристаллов, содержащих смесь 1 : 1 изоме'ров Ib.Смеси дают кристаллизоваться при 28 С 35 в течение 2 сут, при 25 С в течение еще 2 сут и, наконец, при 22 С в течеП р и м е р 22. 10 г жирного трансние 2 сут. Кристаллы фильтруют, проциперметрипа (содержащего 48% изомемывают холодным гексаном и высушивают ров 1R транс-S и IS транс-R и 49% изомеров 1R транс-R и 1S трапс-S) раство-*д при комнатной температуре.В результате получают 2 72 мг белоснежной крисряют в 60 мл изопропанола, содержащего таллической пары изомеров Ib (1:1) 2,6 г сухого газа NHa. Раствор насыс т.пл. 77-8О°С, чистотой 92%. При щают посредством непрерывного барботикристаллизации из 3 мл этанола полурования газом NH, и вносят в него чают 215 мг белоснежного кристаллизатравку в виде затравочных крисі ал- 45 ческого продукта, т.пл. 80-81 С, соло в смеси изомеров Ib, перемешивают держание активной составляющей 99%. при 20°С я течение суток и охлаждают 1 р и м е р 25. 16,7 г кристалли1 до 0-5°С. Суспензию фильтруют, проческого транс-цнперметрина (содержадукт промывают холодным изопропанолом, а затем холодным петродеиным 50 щего 51% изомеров 1R транс-S и IS трангс-R и 46% изомеров 1R транс-R эфиром и высушивают. Получают 8 г беи 1S транс-S) растворяют в 83 мл лой кристаллической изомерной пары сухого метанола при 45°С. Ib (1:1), т,лл. 78-79°С, чистота 93% В этот раствор добавляют 0,05 г (данные анализа гззовой хроматографи2,6-ди-трет--бутил-4~метилфенола, Посей) . Продукт рекристаллизуют из 75 мл 55 ле фильтрования в фильтрат вводят гексапа, В результата получают 7,5 г затравку при 30 С в виде затравочбелоснежного кристаллического продукных кристаллов, состоящих" из смеси та с содержанием изомера Ib (1: 1) 1:1 изомеров Ib, и перемешивают при 98%, и т.пл. 80-81 °С. п 1579454 25 °С в течение 24 ч. Кристаллы фильтруют, промывают холодным гексаном и высушивают. В результате получают 5,5 г белого кристаллического продукта. Содержание активных составляющих 97%, т.пл. 77-80 й С. П р и м е р 26. Ю г кристаллического транс-циперметрина (содержащего 48% изомеров 1R транс-S и ІБтранс-R и 49% изомеров 1R транс-К и IS транс-S) растворяют в 80 мл этанола при 50°С. В этот раствор вводят 0,02 г 2,6-ди-трет-бутил-4-метил-фенола. После фильтрования в фильтрат вводят затравку при 30°С в виде затравочных кристаллов, состоящих из смеси 1:1 изомеров Ib, и кристаллизуют при 25 С в течение 24 ч. Кристаллы фильтруют, промывают холодным гексаном и высушивают. В результате получают 3,3 г кристаллической изомерной пары Ib, т.пл, 77,5-79°С, чистота 93%. При рекристаллизации из 30 мл гексана т.пл. поднимается до 80,5°С, содержанием активной составляющей 98,5%. >2 вляют на Т.Confusum. Результаты получены контактным методом для различных доз активного ингредиента. Испытание осуществляют аналогично примеру 27. П р и м е р 29. В табл. 3 представлены значения Ы^зо •П^1Я изомеров Ig и 10 Іі для изомерной пары Ib. Данные получены обычным способом. 15 20 25 Биологическая активность. П р и м е р 27. Сравнительные испытания активности энантиомерных пар 30 1а и Ib против зерновки фасолевой (Acanthoscelides obtectus), хрущака малого мучного (Tribolium confusum) и мухи личинки овцы (Lucilia sericata) показывают, что энантиомерная пара Ib является более активной, чем знан- 35 тиомерная пара 1а. Результаты представлены в табл. 1. Испытания осуществляют следующим образом. 40 Стереоизомеры растворяют в смеси 1:2 минерального масла и ацетона и фильтровальные бумажные диски (Ватман № 1, диаметр 9 см) пропитывают соответствующей дозой раствора активного 45 ингредиента. Ацетону дают испариться и насекомых экспонируют над фильтровальными дисками, помещенными в чашки Петри. Для каждой дозы используют три серии опытов (параллельных) и 15 50 особей помещают в каждую чашку Петри. Скорость поражения определяю^ через 24 ч. Откорректированные данные поражения рассчитаны с помощью формулы Abbot а. Приведенные данные доказывают синергизм между транс-изомерами на обеих особях. Испытания осуществляют следующим образом. a) Musca domestica. Активные ингредиенты растворяют в 2-этоксиэтаноле (целлоэольве) и капли растворов объемом 0,3 мкл применяют на спинной кутикулум самок домашней мухи возраста 3-5 дней. Для каждой дозы используют 10 особей и проводят 2 параллельных опыта. Испытания проводят для 5 уровней доз между границами активности от 0 до 100%. После обработки мух помещают в стеклянные сосуды. Поражение определяют через 24 ч. Данные трансформируют к log ,0 дозы и фактической степени поражения. L D 5 0 и доверительные интервалы рассчитывают с помощью линейного регрессионного анализа зависимости log - фактическое поражение. Вычисление величин, требуемых для расчета синергизма, получено с помощью аддитивного среднего,. Синергетический фактор есть частное от деления вычисленной величины на измеренную величину. в) Т. Confusum. Активные ингредиенты растворяют в 2-этоксиэтаноле. 0,3 мкл раствора по каплям наносят на абдоминальную часть взрослых особей в возрасте 1-2 нед. Используют 20 особей и проводят 2 параллельных опыта для каждой дозы