Спосіб одержання ранітідіна або його гідрохлоріду

Изобретение касается замещен ных гетероциклических веществ, в частности получения ранитидина или его гидрохлорида, используемого для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Цель изобретения повышение выхода целевого продукта. Синтез последнего ведут реакцией диметиламина с N-2-{2~ ["(Ь-гидроксиметил)-2-(фуранилме гил )-тио^|-этилJ— -1Я-мегил-2-нитро-1 ,1-этил^ндиамином в присутствии К,М-диметиламинотрифенилфосфониевого галоида Гхлора или брома] с последующим выделением целевого продукта в виде основания или гидрохлорида. Эти условия повышают выход целевого продукта с 50 до 60Z. Изобретение относится к усоверП р и м е р ы 1-7 иллюстрируют получение исходных материалов и прошенствованному способу получения ранитидина или его гидрохлорида, ко- • межуточных соединений. горый является сильно действующим П р и м е р 1. Получение 5-(гидагентом гистамина Н 4 - особенно важроксиметил)-N,N,N-тримегил-2-фура нметанаминобромнда (а). ным агентом против язвы желудка и Бромистый метил (38 г, 400 ммоль) двенадцатиперстной кишки и широко в ацетоне (100 мл) прибавляют в теиспользуется в медицине. чение 30 мин к 5-[Xдиметиламино)меЦель изобретения - повышение вытил!-2-фуранметанолу (52,2 г, хода целевого продукта за счет ис336 ммоль), растворенному в ацетоне пользования в качестве производ(300 мл) при 20-30°С. Через 1 ч при ного N-j_2™ [2-(фуранилметил)-тио~] 25 С образующиеся кристаллы отфильт-этши~Й-метил-2~нитро-1 ,1-этиленровывают, промывают ацетоном, а задиамина N-J2- [(5-гидроксиметил)-2тем высушивают при 60 С с получением -фуранилметил!-тио1-этил-1^-метил-281,4 г (97%) искомого соединения -нитро-1,1-этилендиамина и проведе(а) в виде белых кристаллов, т.пл. ния процесса его взаимодействия с 151-1Ь36С. диэтиламином в присутствии >ї,И-диНайдено,%: С 4 3 , 1 1 ; И 6 , 4 5 ; метиламинотрифенилфосфониевого гаВг 3 2 , 0 0 ; N 5 , 4 b . лоида , Ш^Шт^ —»»-••—»•• ЬРПФ-К 1531854 Вычислено,"*': С 43,21/ Н 6,45; Вг 31,95; N 5,60. Получение 5- 1[(2-аминоэтил)-тио] g метил]-2-фуранметанола (б), 100,0 г (400 ммоль) соединения (а), цистеамингидрохлорид (48,0 г, 420 ммоль) и порошок 85%-иой гидроокиси калия (52,8 г, 800 ммоль) eye- JQ пендируют в смеси 1-бутанола и толуола (1:1) (600 мл) и нагревают в атмосфере азота при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. D После охлаждения до 25 C полученную t5 суспензию промывают смесью, состоящей из воды (160 мл) и 25%-ного раствора хлористого натрия (160 мл). Органическую фазу упаривают в водоструйной вакуумной системе, после 20 чего полученный осадок растворяют в метаноле (150 мл) и прибавляют к раствору дигидрата щавелевой кислоты (50,4 г, 400 ммоль) в метаноле (600 мл) при комнатной температуре. 25 Образуемые кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают. Получают 91,5 г (83%) соединения (б) с щавелевой кислотой в виде "нестандартного" (с оттенком) белого крис30 таллического продукта, т.пл. 137— 138 С (разл.) при степени очистки 95% (HPLG-высокоэффективная жидкост-_ ная хроматография). При рекристаллизации из метанола получают указанный продукт с т.пл. 140—141° С (разл.). 35 П р и м е р 2. N-[2 [[[5-(гидроксиметил)-2-фураЯил] метил! гио] этил"] -1-метилтио-2-нитроэтиленамин (в), К раствору 1,1-бис(метилтио)-2-нитроэтилена (г) (33,0 г,200 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) прибавляют по каплям при нагревании с обратным холодильником в течение 60 мин соединение (б) (37,4 г, 200 ммоль), растворенное в ацетонитриле (60 мл).После нагревания раствора в течение еще 4 ч с обратным холодильником 180 мл его отгоняют, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и через 2 ч после этого вылит вают в ледяную баню, фильтруют, промывают ацетонитрнлом, высушивают с получением 46,2 г (76%) искомого соединения (в) в виде порошка лимонного цвета, т.пл. 97-100°С. Найдено,%: С 43,66; Н 5,41; N 9,39; S 21,03. с« и , 5 ^ о ^ Вычислено, %: С 43,40; Н S , 30; " N 9,21; S 21,07. Строение полученного продукта подтверждено данными 1ЇІ-ЯМР спектра. П р и м е р 3. Ы-[2-[[Г5-(гидроксиметил)-2-фуранил^] метил"] тио] этил^] ~1-метилтио-2-нитроэтиленамин (в), получат из соединения (а) без очист- . ки соединения (б). Смесь, состоящую из соединения (а) (25,0 г, 100 ммоль), гидрохлорида цистеамина (12,0 г, 105 ммоль) и 85%-ного порошка гидроокиси калия Найдено,%: С 43,21; Н 5,42;' (13,2 г, 100 ммоль), суспендируют N 5,08; S 11,65. в смеси 1-бутанола с толуолом в соотCl0H,5NO6S 40 ношении 1:1 (150 мл) и нагревают в Вычислено,%: С 43,31; Н 5,45; атмосфере азота с обратным холодильN 5,05; S 11,57. ником в течение 18 ч. После охлаждения до 25 С, суспензию промывают Выделяют искомое соединение (б) водой (40 мл) и 25%-ным раствором в виде свободного основания. Для ,, хлористого натрия (40 мл). Образовавэтого зернышки гидроокиси калия шуюся органическую фазу выпаривают (30 г, 450 ммоль) прибавляют к укав водоструйной вакуумной сие теме с занной соли щавелевой кислоты (б) выходом 18,5 г неочищенного соеди(55,4 г, 200 ммоль) в воде (350 мл) нения (б). Указанное соединение и смеси, состоящей из 1-бутанола и растворяют в ацетонитриле (60 мл) толуола в соотношении 1:1 (250 м л ) . и в течение 90 мин по каплям прибавОбразуемые фазы разделяют и водную ляют к раствору соединения (г) фазу экстрагируют смесью 1-бутано(16,5 г, 100 ммоль) в ацетонитриле ла и толуола в соотношении 1: 1 (150 мл) при нагревании с обратным ,(250 мл) . Органические фазы объедихолодильником. Продолжают нагреваняют и упаривают в водоструйной ва- -5 ние с обратным холодильником в аткуумной системе, в результате чего мосфере азота в течение 5 ч, заполучают 37,4 г соединения (б) в виде тем перемешивают при комнатной тем- , масла бледно-желтого цвета. пературе в течение ночи, охлаждают 1531854 6 на ледяной бане в течение 4 ч, Вычислено,%: С 4 5 , 9 8 ; Н 5 , 9 7 ; фильтруют, промывают ацетонитрилом N 14,62' S 11,16. и высушивают с получением 19,6 г исСтроение полученного продукта комого соединения (в) (65%, расчет подтверждается 1Н- и 13С-ЇЕГ1Р Спектс рі на соединение (а)) в виде порошка рами. лимонного цвета, т.пл. 97-1ОО°С. П р и м е р 6. ГТ-£2-[[[5-(гидрокП р и м е р 4. Ы-[2-[[[5-(гидроксиметил)-2-фуранил]мегил]тио]этил]снметил)-2-фуранил"]метил]тио] этил]-N -метил-2-нитро-1,1-этилендиамин -1-метилтио-2-нитроэтиленамин (в), (д), полученный из соединения (б) полученный из соединения (а) без без очистки соединения (в). очистки соединения (б). Соединение (б) (9,35 г,50 ммоль) в этаноле (30 мл) прибавляют в атНатрий (9,20 г, 400 ммоль) раствомосфере азота к раствору, состоящему ряют в этаноле (300 мл). Получен.,5 ную смесь охлаждают и прибавляют 15 из соединения (г) ( 8 2 г, 50 ммоль) j в этаноле (150 мл), при нагревании с гидрохлорид цистеамина (22,3 г, обратным холодильником в течение 200 ммоль). После этого смесь пере45 мин. После дополнительного нагремешивают в атмосфере азота в течение вания с обратным холодильником в те1 ч. Далее прибавляют соединение (а) чение 7 ч вводят 33%-ный раствор ме(50,0 г 200 ммоль). 20 тиламина в метаноле (40 мл), а затем Смесь нагревают с обратным холосмесь перемешивают в течение ночи дильником в атмосфере азота в течепри комнатной температуре. После выние 20 ч. После упаривания до 150 мл паривания к образующемуся маслу приосаждаемые соли фильтруют при 20°С. 25 бавляют тетрагидрофуран (100 мл). Полученный фильтрат прибавляют при Смесь перемешивают в течение 24 ч нагревании с обратным холодильником при комнатной температуре, промывают в течение 2 ч к раствору соединения тетрагидрофураном и высушивают с (г) (32,2 г, 195 ммоль) в этаноле получением 9,80 г искомого соедине(320 м л ) . Спустя 3 ч нагревания с ния (д) (выход 68%, расчет на соедиобратным холодильником реакционную 30 нение (б)), т.пл. 98-104 С. В резульсмесь перемешивают в течение ночи тате высокоэффективной * жидкостной при комнатной температуре, а затем хроматографии установлено, что укав течение 1 ч при 0°С. Реакционную занный продукт имеет 95%-ную чистоту. смесь фильтруют, промывают этанолом и высушивают с получением 27,7 г П р и м е р 7. N-[2- Ц[5-(гидрок35 искомого соединения (в) (выход 46%, симе гил)-2-фуранил]метил! тио]этил]расчет на соединение (а)) т.пл. 96-N -метил-2-нитро-1,1-этилендиамин 98° С. (д). Смесь, состоящую из соединения П р и м е р 5. N - [ 2 - [ [ [ 5 ~ ( r * m (о) (2,8 г, 15 ммоль) и соединения 40 роксиметил)-2-фуранил]метил] тио]этил](г) (2,2 г, 15 ммоль), нагревают с -г1~метил-2-нитро-1,1-этиленднамин обратным холодильником в этаноле (д). (25 мл) в атмосфере азота в течение 4 ч. Соединение (в) (39,5 г,130 ммоль) После упаривания до 10 мл и прирастворяют в 33%-ном растворе мебавле.ния тетрагидрофурана (35 мл), тиламина в этаноле (190 мл) и перемешивают при комнатной температуре полученный раствор затравляют крисв течение 20 ч . После упаривания •галлами и охлаждают до U С, Фильтруют, реакционной смеси до 60 мл прибавпромывают тетрагидрофураном и высушиляют тетрагидрофуран (400 мл), Смесь вают с получением 1,7 г (37%) искомоперемешивают в течение ночи при ком- 50 го соединения (д) в виде продукта натной температуре, фильтруют, промыбелого цвета, т.пл. 101-105 С, вают тетрагидрофураном и высушивают П р и м е р 8. N -[2-[[[5-(димес получением 34,6 г (93%) искомого тиламшю)-метил]-2-фураншЛ метил] тио] _ і і J J J соединения (д) в виде порошка белого 55 этилJ-N -метил~2-иитро-1,1-этиленцвета, т . п л . 105,5-108°С. диамин гидрохлорид (гидрохлорид раниНайдено,%: С 4 5 , 9 5 ; Н 6,02; тндина). N 14,72; S 11,20 В трифенилфосфин (23,6 г,90 ммоль) растворенный в диметилформамиде 1531854 (65 мл), прибавляют бром (13,9 г, 87 ммоль) в течение 50 мин. К указанному раствору прибавляют в течение П 30 мин при 2О-ЗО С диметиламин (13,0 г, 290 ммоль) при охлаждении до образования суспензии. Соединение (д) (8,61 г, 30 ммоль) вводят в указанный раствор, и смесь нагревают в герметичном сосуде при 90°С в тече10 ние 24 ч. После охлаждения реакционную смесь упаривают в водоструйной вакуумной системе и вводят в нее смесь из 1-бутанола и толуола в соотношении 1:1 15 (100 мл), 12Й-НОГО раствора хлористого натрия (100 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (примерно 0,2 м л ) , устанавливая рН до 3,5, После этого водную фазу промывают смесью 1-буганола с толуолом O : t , tOO мл) и затем обрабатывают (очищают) активированным углем при комнатной температуре. К профильтрованному раствору прибавляют смесь 25 1-бутанола с толуолом (1:1, 100 мл) и регулируют рН до 9,0 - ]) И-гидроксидом натрия (примерно 2,6 мл). Полученную водную фазу промывают 12%-ным раствором хлористого натрия (100 м л ) . 30 Соединенные органические экстракты выпаривают в водоструйной вакуумной системе и растворяют в пропаноле-2. Полученный раствор фильтруют через слой из силикагеля (15 мл). Слой фильтра прополаскивают 2-пропанолом, 35 а фильтрат упаривают до 110 мл и вводят 8н. хлористоводородную кислоту (примерно 3 мл) для установления рН 4,0. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной темпера- 40 туре , а затем охлаждают в течение 1 ч на ледяной бане. Отделенные кристаллы отфильтровывают и промывают 2-пропанолом. После высушивания получают 7,02 г (Ь7%) гидрохлорида ранитидина в виде продукта бежевого цвета, т.пл. 135-139°С (разл.). 8 продукта, аутентичного гидрохлориду ранитидина. Чистота целевого продукта от 98,599,5 до 99 - 100% после перекристаллизации. П р и м е р 9. Используют метод аналогичный описанному в примере 8, но вместо брома (13,У г,в7 ммоль) оерут хлор (6,2 г, 87 ммоль). Выход 48% гидрохлорида ранитидина. Чистота целевого продукта 97-98%, т.пл. 134136°С (разл.). Добавление Merch Index дает т.пл. V33 - 134°С для гидрохлорнда. П р и м е р 10. Гидрохлорид ранитидина. , Л. N,N-диметиламино)-трифенилфосфониевый бромид (е), Трифенилфосфин (78,6 г,300 ммоль) растворяют в .диметилОюрмамиде (300 мл)'. К образованному раствору прибавляют бром (47,0 г, 294 ммоль) в течение 40 мин при 10-14 С. В образующуюся суспензию вводят в течение 30 мин при 2О-30°С диметиламин (6 7 г, 1,5 моль). Получающийся раствор соединения(е) (0,63 ммоль) применяют непосредственно на стадии (В). В. Н-[2-Г[[5-(димегиламино)-метіш^-2-фуратш] метилі т и с П э т ш Л ^ -мегил-2-нитро-1,1-этилеидиамингидрохлорид (гидрохлорид ранитидина), Соединение (д) (8,61 г, 30 ммоль) нагревают с указанным раствором соединения (е) (98,0 г, 60 ммоль) при 90°С в автоклаве в течение 20 ч.Реакционную смесь выпаривают в водоструйной вакуумной системе и прибавляют к ней смесь 1-бутанола с толуолом в соотношении 1:1 (100 мл), 12%-ного раствора хлористого натрия (100 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (0,5 мл) для установления рН 4,0.'После перемешивания образуемые фазы разделяют, водную фазу промывают дополнительными порциями смеси из ]-бутанола и Найдено,%: С 44,26; Н 6,67; толуола (2x100 мл/г,' соотношение С1 10,2b; N 16,00; S 9,13. 1:1). К полученной водной фазе при50 бавляют смесь 1-бутанола с толуолом в соотношении 1:1 (100 мл), а затем Вычислено,^: С 44,50; Н 6,61; 9н. гидроокись натрия (4 мл) для С1 10,11; N 15,97; S 9,14. установления рН 9,7. Водную фазу После рекристаллизации из смеси экстрагируют смесью 1-буганола с диметилформамида и этилацетата, полученный продукт имеет т.пл. 137-138 С 55 толуолом в соотношении 1:1 (100 м л ) . Соединенные органические фазы выпари(разл.). вают в водоструйной вакуумной систеДанные 1Н-ЯМР и ИК-спектров подме и прибавляют ?.-иропанол (80 м л ) . тверждают идентичность полученного 10 1531854 Полученный раствор фильтруют через перемешивают в течение 10 мин и фазы слой силикагелн (15 г ) . Слой фильтразделяют. Водную фазу экстрагируют ра прополаскивают 2-пропанолом. Укавновь смесью 1-бутанола и толуола занный фильтрат выпаривают до f00 мл (1:3, 350 мл). Два органических эксти для установления рН 4,0 добавляют ракта объединяют и упаривают в ваку8 н. соляной кислоты (3 мл). После уме. Остаток растворяют в 2-пропаноле перемешивания в течение ночи при ком(400 мл) и раствор фильтруют через натной температуре отфильтровывают силикагель. Слой фильтрующего вещестосадок и промывают 2-проЛанолом. 10 ва промывают 2-пропанолом. ОбъедиПосле высушивания получают 6,1 г ненные экстракты затем концентрируют (58%) гидрохлорида ранитидина в виде до 400 мл и прибавляют 8н. раствор продукта бежевого цвета. В результате хлористоводородной кислоты (10 мл) высокоэффективной жидкостной хроматодо рН 4,0, После перемешивания в теграфии установлена 96%-ная степень 15 чение ночи и охлаждении до 0 С крисчистоты, т .пл. 130-134° С (разл.). таллы выделяют и растворяют в 20%-ном растворе гидроокиси натрия (150 м л ) . П р и м е р 1 1 . Ранитидин. К этому раствору прибавляют смесь К раствору трифенилфосфина (84 г, 1-бутанола и толуола (1:3,250 м л ) . 0,32 моль) в диметилформамиде рН доводят до 9,0 32%-ным раствором (230 мл) медленно прибавляют бром 20 гидроокиси натрия и смесь перемеши(50 г, 0,Л моль) при охлаждении до 10—15°С. Диметиламин (47 г, вают в течение 15 мин. Органическую 1,05 моль) вводят при 20-30 С при охфазу упаривают в вакууме и остаток лаждении. Затем прибавляют соедирастворяют в нагретом метилизобутилнение (д) (30,7 г, 0,107 моль) и 25 кетоне (100 мл). После медленного смесь нагревают в автоклаве при 90 С охлаждения до 0 С выделившиеся крисв течение 24 ч, а затем упаривают таллы отфильтровывают и промывают мев вакууме. Остаток перемешивают тилизобутилкетоном. Сушка в вакууме со смесью 1-бутанола и толуола приводит к получению 20,1 г (60%) ос(1:1, 350 мл) и 12^-ного раствора нования ранитидина, т.пл. 63-66 С. хлористого натрия (350 мл), доведен- 30 ного до рН 3,5 концентрированной хлоПредлагаемый способ позволяет пористоводородной кислотой. Водную фавысить выход целевого продукта на зу отделяют и промывают вновь смесью ~ 5 0 % (выход до 60%) по сравнению с 1-бутанола и толуола (1:1, 350 мл), известным способом (выход ^ 1 0 % ) . перемешивают с активным углем и 35 фильтруют. Прибавляют смесь 1-бутаФ о р м у л а и з о б р е т е н и я нола и толуола (1:3, 350 мл) и рН доводят до У,5 посредством 9 н. Способ получения ранитидина форраствора гидроокиси натрия. Смесь мулы 40 CHNO 2 повышения выхода целевого продукта, или его гидрохлорида взаимодействием в качестве производного N -|2-Г2производного Г1-^2-[2-фуранилметил)-(фураннлметил)-гио"[ -этил! -N-метил-тио^-этнл] -N-MeTiin-2-нитро-і , 150 -2-нитро-?,t-этиленднамина исполь-этилендиамина с диметиламином в зуют М-Гі~[Х5-гидроксиметил)-2-фурасреде апротонного органического растнилметшГ|~тио1-этил-М-метил-2-нитроворителя при нагревании, о т л и -1,1-этнлендиамин формулы ч а ю щ и й с я 'тем, что, с целью нон,с CHN0 2 о CH2S-CH2CH2HNCNHCH I» 1531854 н процесс проводят в присутствии Н,Н-диметиламннотрифєнилфосфотїиевого галоида формулы Редактор II. Лербак 12 где H a l " - бром или хлор , и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его гидрохлорида. Составитель И. Дьяченко Техред М.Ходанич Корректор Г. Малец Заказ 7%9/Ъ8 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . 6/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101