Спосіб одержання похідних аміногуанідину або їх кислотноаудитивних солей

Изобретение к а с а е т с я а з о т с о д е р жащих веществ, в частности производных аминогуанидина общей формулы R,R 2 R, -C 6 H^-NH-NH-C(NPj-NR 4 R 5 , где R,-Rз независимо друг от друга Н,С1, С , - С 3 - а л к и л ; R 4 -Rs ' С^-С^-алкил или NR 4 R 5 образуют 5-7-членный насы щенный гетероциклический радикал с одним N-атомом а з о т а или а з о т а и кислорода, который может быть моноили ди-замещенметилом; R6 - H t С , - С э алкил, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих антиаритмическую а к т и в н о с т ь . Цель - изыскание новых соединений, проявляющих более высокую антиаритмическую а к т и в н о с т ь . Получение соединений ведут из производного фенилгидразина формулы R, К 2 ^ э ~ С б Н 2 -NH-NH 2 , где R 4 ~f4 " указаны выше, или его кислой соли и Ы^-двузамещенного цианамида формулы X-NR 4 R F ,rfle X - CN; С Н э - $ - С г М 6 ; R 4 - R 6 - указаны выше, или его кислой солью с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде к и с л о т н о аддитивной с о л и . Способ обеспечивает выход 40-69%. Соединения в ряде случаев проявляют более высокое противоаритмическое д е й с т в и е , чем и з в е с т ный максилепин, не оказывают побочного действия на организм - не вызывают нарушения кровообращения и повышения д а в л е н и я . 6 т а б л . а •Q СО с 00 о СЛ 00 оо 1 1340583 Раствор 3,54 г (0,02 моль) 2 , 6 Изобретение относится к способу дихлорфенилгидразина, 6 мл абсолютнополучения новых производных аминого n-пропанола и 1,56 г (0,022 моль) гуанидина общей формулы диметйлцианамнда перемешивают при 130°С в атмосфере газообразного азота 5 ч , затем раствор охлаждают до 0 С и смешивают частями с 60 мл гексана. Осажденный продукт бежевого цвета фильтруют на стеклянном независимо друг от друга W где фильтре, промывают смесь гексана и обозначают водород или хлор, этанола 9:1 и сушат. Выход 3,20 г С,-С^алкил; (64,8%), т . п л . 153-154°С, С^-С-алкил и л и ^ ^ 5 о б р а з у ю т H,-R, Получение гидрохлорида. Получен5-7-членный нэсышенный г е ное основание растворяют в 10 мл тероциклический радикал с '5 этанола, затем при комнатной темпераодним N-атомом или с одним туре и при постоянном перемешивании - N-атомом и с одним атомом смешивают по каплям с 10 мл кислорода, который может быть замещен одной или дву- раствора этанола, насыщенного НС1, мя метильными группами; О Эту суспензию перемешивают при 70°С R6H Р 7 - водород или C^-Cj-алкил 30 мин. Желтый раствор охлаждают до или их кислотно-аддитивных солей* 40 С и при перемешивании смешивают с 80 мл г е к с а н а . Осажденный белый продукт охлаждают до 0 С и потом Цель изобретения - изыскание новых 25 фильтруют на стеклянном фильтре, п р о соединений общей формулы (і), проявляюмывают смесью гексана - этанола 4:1 щих более высокую антиаритмическую и сушат. Выход 3,59 г (61,5%), т . п л . активность. 255-257°С, П р и м е р 1. 1-(2-Метилфенил)П р и м е р 3 . 1-(2-Хлорфенил)4,4-диметиламиногуанидингидрохлорид, 30 4,4-диэтиламиногуанидин гидрохлорид. Гомогенизированную смесь 2,14 г Метод А.. Смесь 1,59 г (0,01 моль) (0,015 моль) 2-хлорфенилгидразина 2-метилфенилгидразин гидрохлорида, и 4,11 г (0,015 моль) N,N диэтил-S3 мл абсолютного n-пропанола и 1 мл метилизотиокарбамидгидройодида о с т о (0,0125 моль) диметилцианамида п е р е а мешивают в атмосфере азота при 130°С 35 рожно расплавляют при 110 С в атмосфере газообразного а з о т а . Расплав 5 ч , затем раствор охлаждают до 0°С перемешивают 1 ч при 110°С и 2 ч при и смешивают частями с 15 мл гексана. 130°С. Осажденный белый осадок фильтруют на стеклянном фильтре, промывают Во время реакции выделяется г а з о смесью гексана - этанола 4:1 и сушат. 40 образный метшшеркаптан. Когда выдеВыход 1,45 г (63,4%). Т . п л . 219ление газа прекращается, расплав ох221°С. лаждают до комнатной температуры, Метод Б , Проводят аналогично метвердую массу растворяют в 15 мл в о тоду А, но в качестве растворителя ды, раствор охлаждают до 0 С, его используют n-бутанол. Выход 1,33 г 45 величину рН при помощи твердого б и (58,2%) , т . п л . 219-221°С. карбаната натрия устанавливают между Метод В. Проводят аналогично ме8-9, затем осажденные кристаллы бежетоду А, но в качестве растворителя исвого цвета фильтруют на стеклянном пользуют циклогексанол. Выход 1,57 г фильтре и промывают ледяной водой. (60,1%), т . п л . 219-221° С. 50 Влажная масса на фильтре растворяетМетод Г. Проводят аналогично метося при комнатной температуре в 24 мл. ду А, но реакцию проводят без р а с т н.соляной кислоты, раствор обрабатыворителя при 110°С в расплаве. Полувают активированным углем и затем ченный расплав суспендируют в смеси выпаривают в вакууме. Остаток р а с т в о гексана и этанола, фильтруют и сушат.55 ряют в 1 мл абсолютного этанола, з а Выход 1,28 г (55,9%), т . п л . 219тем охлаждают до 40-50 С и смешивают 221°С. частями с 50 мп г е к с а н а . Осажденные белые кристаллические пластины охлажП р и м е р 2, 1-(2,6-Дихлорфедают до 0 С, фильтруют на стеклянном нил)-4,4-диметиламиногуанилин, 1340583 фильтре, промывают смесью гексана на усыпленных наркозом мышах при пеэтанола 4:1 и сушат. Выход 2,55 г роральном назначении испытываемого (38,5Z), т.пл. 191,5-192,5°С. вещества представлены в табл.З» Пример 4, 1-{2-Метилфенил)Измерение порога фибрилляции у 4,4-диэтиламиногуанидин гидрохлорид. усыпленных наркозом кошек. На сердце Смесь 1,59 г (0,01 моль) 2-метилкошки, грудная клетка которой открыта при действии хлорадозы-уретановофенилгидразин гидрохлорида, 3 мл абсого наркоза, пришивают биполярный лютного n-пропанола и 1,3 г (0,013 моль} диэтилцианамида перемешивают в атмос- 10 электрод, в результате чего при повышающейся силе тока получаются раздфере азота при 130°С 5 ч, затем растражения электричеством с частотой вор выпаривают в вакууме, остаток 20 Гц пока в сердце не устанавливаобрабатывают 20 мл абсолютного эфира. ется фибрилляция. Эта сила тока расЗатем эфир декамбируют. Маслянистый сматривается как порог фибрилляции остаток растворяют в 25 мл абсолютноживотного, и проводятся исследования^ го ацетона, в течение ночи хранят в до какой степени известные или предледяной ванне, затем выделившийся лагаемые противоаритмические средсткристаллический продукт фильтруют на ва повышают эту величину при внутристеклянном фильтре, , промывают охвенном ( І . у . ) и л и при внутридуоденальлажденным абсолютным ацетоном и вы20 ном {І ,d.) назначении. сушивают. Выход 1,23 г (48%), т.пл, 174-176°Ct Действие исследованных соединений на порог фибрилляции у усыпленных Пример 5-19. Приведенные наркозом кошек после внутривенного1 в табл.1 соединения получаются по указанным в примерах 1-4 способам. 25 назначения дано в табл.4. Действие исследованных соединений Соединения общей формулы (1) имеют на порог фибрилляции у усыпленных ценное антиаритмическое действие у наркозом кошек после интрадуоденальмыши, кошки, морской свинки и у соного назначения дано в табл.5. баки. В ряде тестов при дозах J050-100 мг/кг антиаритмическая актив- 30 Электрофизиологические измерения ность оказалась значительной и стана изолированном сердце крол;*ка. бильной как при парентеральном, так Правый и левый сердечные клапаны или и при пероральном назначении. полоску правого желудочка самцов и самок кроликов весом 1-2 кг препарируют Антиаритмическое действие испыи помещают в раствор с органам, кототывалось при помощи следующих ме35 рый содержит жидкую питательную сретодов. ду. При помощи биполярных отводящих Аконитиновая аритмия у мышей. У и раздражающих платиновых электродов мышей (самцов) с весом тела 20-25 г измеряют электрический порог раэдрапри непрерывном вливании аконитина, скорость которого 0,2 мл/мин н кон- 40 жения, скорость проведения раздражения и при помощи максимальной приводцентрация 5 мг/кг» вызывают аритмию. ной скорости эффективный рефрактерИспытуемое вещество назначают интраный период. Результаты считывают с перитонеально (вспрыскивали в брюшэкрана осциллоскопа. ную полость) за 15 мин, перорально -Ї за 60 мин до начала вливания. ИзмеРезультаты исследований даны в ' 45 ряют и выражают в процентах момент табл,6. Электрофизиологическая активнаступления аритмии или задержку насность соединений по предлагаемому тупления по сравнению с 0,9%-ным способу демонстрируется на примере раствором хлористого натрия у пред1-(2-метилфенил)-4,4-диметиламиноварительно обработанных контрольных 50 гуанидин гидрохлорида {пример і ) . животных. Табл,6 показывает, что время проРезультаты обобщены в табл.1 и 2. ведения раздражения как в левом серВ качестве вепіества для сравнения дечном клапане, так и' в правом желуприменяют 1 -(2,6-диметилфенокси)-2дочке, в зависимости от дозы удлиняаминопропан гидрохлорид (мексиле55 ется предлагаемыми соединениями, тин) и/или хинидин. Вычисляют величичто означает уменьшение скорости проны острой токсичности (LD 5 0 ). ведения раздражения. Соединение уменьДанные исследований антиаритмичесшает максимальную чистоту привода, кого действия при аконитиновой аритмии что влечет за собой удлинение реф b 134058? ракторного периода, Атриальная способность сокращаться хотя и зависит от дозы, однако только немного уменьшается соединением. Из таблиц видно, что действие н е которых соединений по предлагаемому ' способу превосходит действие и з в е с т ного противоаритмического средства 1 - (2,6-диметилфенб'кси) -2 -аминопропан 10 гидрохлорида (мексилетина) и одновременно никакие (типичные для и з в е с т ных антиаритмических средств) вредные побочные действия не оказывают влияния на кровообращение, не вызываются 15 снижение давления в большом круге кровообращения, повышение давления в малом круге кровообращения, брадикардия у животных с невредимой грудной клеткой или у неусыпленных наркозом, постоянно имеющих канюлю животных, в области дозы 0 , 5 - 4 , 0 м г / к г . Кроме т о г о , они не оказывают влияния на вегетативную нервную систему, с л е довательно, соединения не имеют а к тивности ни oi. -или ft -адренэргических блокаторов, ни активности адренэргических невронблокаторов или парасимпатолитической активности, имеют значительное кардиозащитное действие, 30 их антиаритмическая активность влияет даже на ишемическое сердце. Эта кардиозащитная активность в три р а з а больше кардиозащитной активности диэтиламиноацет-(2,6-диметил)анилида (лидокаина), 35 Соединения по предлагаемому способу вместе с фармацевтическими вспомогательными веществами обычными и з вестными методами могут перерабатываться в фармацевтические готовые продукты. Для терапевтических целей предусматривают ежедневную гуманную дозу 75 мг/70 кг веса т е л а . Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я Способ получения производных аминогуанидина общей формулы 40 где R, -R 3 - независимо друг от друга водород или хлор; С ,-С з-алкил; К.и R - С -С*-алкил или NR4R5 может образовывать 5-7-членный насыщенный г е т е р о циклический радикал или с одним N-атомом или с одним N-атомом и с одним атомом кислорода, который может быть замещен одной или двумя метильными группами; R 6 - водород или С ( - С 3 - а л к и л , или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и й ся тем, что производное фенилгидразина обшей формулы где R(-R 3 имеют указанные значения, или его кислую соль, обрабатывают N,N-двуэамещенным цианамидом общей формулы ' где X - цианогруппа или СН,-S-Ci « NR, R 4 -R c - имеют указанные значения, или его кислой солью с последующим выделением целевого продукта в с в о бодном виде или в виде кислотно-аддитивной сопи. •-л... 340583 Т а б л и ц а 1 Гидрохлоркд, т.пл., Выход, X Пример 1с Н 61 258-260 н н н 69 252-253 н н н 47 258-260 н н н и 45 212-213 Н н 3-С1 н н 39 171-174 10 2-СН3 6-СН, н н и 44 272-275 И 2-С1 5-CI н н н 63 257-258 12 2-СН, 6-С а Н у н и н 53 253-256 13 2-СН, н н и 51 160-163 14 2-СН, 6-СН. н н 40 15 2-Сн, 16 2-С1 Н —£ H 17 2-С1 Н 18 2-СН, 5 2-СН, 6-СН, 6 2-С1 7 н н н 2-СН, н 8 2-С1 9 сн NQ 2-СН 6-СН, Н -I 6-СН, Н H 42 219-221 H --х 236-240 H 35 224-226 CH, я 40 191-192 45 199-200 CH, Т а б л и ц а Соединение примера 1 Доза, мг/кг 2 Задержка наступления аритмии, 3 Число животных, п 81 18 50 + 174 18 25 +79 16 50 3 интраперитонеально 5 + 164 + 156 16 10 + 108 12 2 мг/кг, А 25 276-281 54 CH, 19 . 73 10 1340583 1 1 2 20 Г з Продолжение т а б л . 2 . 1 4 +68* 12 5 +28 5 10 +77* 9 25 + 113 20 50 + 155 20 б 60 + 114 б 7 25 +50 10 50 +128 20 5 +32 б 10 +110* 7 9 50 + 171 12 И 50 +67 б 12 25 + 110 б 50 +86** 9 50 + 100 20 5 +3,5 1 5 20 4 5 8 13 Эталон •диметил- 10 фен о к сн) 2-амино- 25 пропан 50 130 20 +33 20 +33 20 75 + 162 25 +78 б 50 + 120 10 50 + 128 9 25 +55 5 50 + 149 12 И4 НС1 (мексилетин) 10 14 15 125 м 12 Продолжение табл.2 1340583 IZZTZH 16 12,5 + 43 6 17 1 2 + 113 6 + 112 +91 7 18 25 50 19 12.5 + 119* 6 '5 Соединение токсично в повышенной дозе, **Соединение токсично в повышенной дозе и вызывает брадикардию. 11 а б л и ц а Доза, мг/кг Задержка наступления аритмии, % Число животных, п 50 + 102 5 100 + 197 14 25 +39 15 50 +71 5 100 + 150 5 5 100 + 111 20 6 100 +70 6 7 50 +52 6 100 + 137 8 100 + 74 3 6 Соединение примера 8 Эталон (мексилетин) мг/кг, интраперитонеально 203 •220 400 і) 100 + 93 20 .4. t. 390 14 1340583 13 Т а б л и ц а Доза, мг/кг l.v, Соединение примера 4 Процентное изменение в пороге фибрилляции после обработки через, мин Г 20 2 0,5 + 35,2 + 55,2 + 48,4 +101,1 +93,0 +94,15 4,0 +153,3 + Г25,65 +124,0 8,0 +392,8 +354,5 +310,25 2,0 +130,6 +149,0 +163,0 4,0 +176,0 +328,0 +316,0 10,0 Мексилетин +37,6 2,0 10 +40,75 1,0 5 +18,75 +161,2 +92,0 Т а б п я а ш І Соедине- Лоза, ние при- мг/хт I.d. мере Число Процентное изменение в пороге фибрилляции через, мин 10 п 20 ЭО 40 50 S 20 7 . +22,2 +29,0 +94,0 +103,7 10 20 4 +5,8 +22,0 +48,8 Хнниднн 10 5 +0,4 +26,7 +58,5 • I 60 I 70 1 80 »00 +100,4 +105,8 +100,3+121,5 +132,8 +132,3 +79,6 +115 +118 +141+198 +209,5 +272,5 +48,5 +32,1 +20,8 +9,5 +8,8 +3,8 Т а б л и ц а Изменение параметра j 90 0,0 6 Показания при дозе, мг/л 0,25 | 0,5 I 1,0 | 2,0 I 4,0 | 8,0 (процентные соотношения дозы - действия в правом желудочке Время проводимости +0,2 +3,31 +14,85 +36,75 (+11) +52,45 +77,82 Электрический порог раздражения 0 -1,43 +5,42 +20,6 (+6) +23,6 +35,8 Максимальная приводная частота -0,88 -0,38 -1,82 -10,33 (-28) -17,43 -36,8 Время проводимости +0,54 +8,66 +12,55 +28,42 (+24) +47,87 +114,03 15 1340583 (6 Продолжение табл.6 Показания при дозе, мг/л Изменение параметра 2,0 | 4,0 | 8,0 0,25 | 0,5 | 1,0 (процентные соотношения дозы - действия в правом желудочке n Электрический порог раздражения 0 Максимальная приводная частота Сокращаемость -11,8 +30,84 (36) +43,4 +83,9 -0,08 -0,98 -9,21 -17,09 (-32) -28,82 -59,1 -2,61 «7,57 -15,5 -18,12 -27,08 -37,92 П р и м е ч а н и е . Редактор И,Горная Заказ -4355/58 -1,82 В скобках приведены данные по мексилетину. Составитель Н.Гозалова Техред И.Попович Корректор Г.Решетник Тираж 371 Подписное В И П Государственного комитета СССР НИИ по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д.4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4