Спосіб одержання аморфної форми цефуроксім-аксетілу

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУВЛИН (19» SU,,,, 1266471 A3 (51)4 С 07 D 501/34//А 61 К 31/545 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21) 3624504/23_-04 (22) 29.07.83 (31) 8222019 (32) 30.07.82 (33) GB (46) 23.10.86. Бюл. * 39 (71) Глэксо Груп Лимитед (GB) (72) Гарольд Альфред Крипе, Джон Чарльз Клейтон, Леонард Годфри Эллиотт, Эдвард Маккенэи Вильсон (GB) (53) 547.869.1,07(088.8) (56) Патент Великобритании » 1571683, кл. С 07 D 501/34, опублик. 1980. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ФОРМЫ ЦЕФУРОКСИМ-АКСЕТИЛА, содержащего не более 5 мас.% примесей в виде R- или S-изомера или смеси R- и S-нэомеров, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соответствующий изомер цефуроксим-аксетила в кристаллической форме растворяют в органическом растворителе или в гомогенной смеси органических растворителей, или в гомогенной смеси органического растворителя с водой и полученный раствор с концентрацией цефуроксим-аксетила 1-30 мас.% сушат или удаляют из него растворитель путем вытеснения с выделением целевого продукта. t too I' r so4 4Я0 зяо tsoo аоо 19оо то Длима Волны то то юог aoo too моо 126647 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем» что используют органический растворитель, выбранный из группы, включающей ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, спирт, сложный эфир и хлоруглеводород, или их гомогенную смесь, или его гомогенную смесь с водой, 3. Способ по пп. 1 и 2, отлич а ю щ и й с я тем, что получают аморфную форму цефуроксим-аксетила в виде смеси R- и-S-изомеров при соотношении R-и S-изомеров (0,9-1,1):1. 4. Способ по пп. 1-3, отлич а ю щ и й с я тем, что осуществляют распылительную сушку. 5. Способ по п. 4, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что распылительную сушку осуществляют в присутствии инертного газа, такого как аэот. 6. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что осуществляют сушку на валике. 7. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что осуществляют сушку вымораживанием. • 8. Способ по пп. 1-3, отлич а ю щ и й с я тем, что осуществляют сушку осаждением растворителя.» К реакционной смеси быстро добавляИзобретение относится к получеют воду (1,2 л) при 8°С и температунию новой структурной формы антибиора быстро поднимается до 10 С, а эа-i тика цефалоспоринового ряда, а иментем медленно до 17 С. Смесь перемено аморфной формы цефуроксим-аксешивают в течение 60 мин при 15 С тила - 1-ацетоксиэтилового эфира с получением густой белой суспензии. (6R, 7К)-3-карбамоилоксиметил-7Добавляют метилацетат (3,6 л) с по[(г)-2-(фурил-2)-2-метоксииминоацетследующим постепенным добавлением амидоі цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, раствора гидроокиси натрия (288 г) обладающей активностью против грам10 в воде (5,2 л ) . Это дает прозрачную положительных и грамотрицательных двухфазную смесь при 26 С, имеющую микроорганизмов. V рН 2,35. Цель изобретения - получение ноСлои разделяют и верхний органивой аморфной формы цефуроксим-аксеческий слой промывают раствором хлотила, обладающей более высокой эф15 ристого натрия (600 г) в воде (2 л ) . фективностью и повышенной адсорбциДва водных слоя последовательно проонной способностью. мывают метилацетатом (2 л ) . ОрганиС помощью синтезов 1 и 2 получаческие слои сливают в единую массу, ют исходные продукты. перемешивают с древесным углем марСинтез 1. Цефуроксим-натрий. 20 ки "Норит SX Плюс" (76 г) в течение Хлорсульфонилизоцианат (226 мл) 30 мин и фильтруют через слой продукдобавляют к раствору триэтиламина та "Найфло-Суперсел", причем слой (10 мл) в метилацетате (3,8 л ) . Попромывают метилацетатом (1,5 л ) . лученный прозрачный раствор охлаждаФильтрат и смыв комбинируют и переме25 ют до -15°С и*на протяжении 10 мин шивают при 20°С при одновременном добавляют суспензию (6R, 7R)-3-rHflpoKдобавлении на протяжении 20 мин растсиметил-7- [(г)-2-(фур-2-ил)-2-метоквора 2-этилгексаноата натрия (338 г) сииминоацетамидо] цеф-З-ем-4-карбов смеси метилацетата (2 л) и воды новой кислоты (763 г) в метилацета(40 мл) с получением белой суспенте (2,3 л ) , предварительно охлажден- 30 зии, имеющей рН 5,5. Суспензию переном до -15°С. Остаточное твердое мешивают в течение 10 мин и фильтрувещество ополаскивают метилацетатом ют, осадок на фильтре промывают (700 мл). Смесь перемешивают при метилацетатом (5*1 л ) , отсасывают -5°С в течение 30 мин, причем через до сухого состояния и сушат при 30 Г 10 мин получают прозрачный раствор. з • 1 266471 в вакууме в течение 24 ч с получением цефуроксим-натрия (851,9 г)J г М о + 60 с 5 ]м °> > °> » РН4.5 4 ма обозначены как А и В (названия изомеров А и В не установлены). Значения, приведенные для Е ( с ^ и [«Oj, » не скорректированы по содержанию растворителя. П р и м е р 1. tO^-ный (мае, /об.) ацетоновый раствор смеси R- и S-иэомеров цефуроксим-аксетила пропускают через аппарат "Ниро Мобайл Майнор Спрей Драйер" (микрораспылительная сушилка), производства фирмы "Ниро-Копенгаген", Дания, использующий воздух в качестве сушильного газа и вращающийся распылитель на скорости около 35000 об/мин. Температуры на вводе и'выпуске газа составляют 124 и 70 С соответственно. Достигают извлечение 75 мас.% продукта распылительной сушки. Микроскопически внешний вид продукта типичен для продуктов распылительной сушки (полые сферы). Анализом методом ЖХВД установлено: 97 мас.% продукта и 2,0 мас.% примесей, что пересчитано на сухое вещество с учетом измеренного содержания растворителя 0,15 мас.% (ГЖХ), и содержания воды 0,8 м а е ! (прибор фирмы "Карл Фишер"). Отношение изомеров 1,04:1 (ЖХВД). буфер)-, Л м а к с (Н 2 0) 273 Н М І ( Е _ 3 8 7 ) , 5 примеси 2,0% по данным жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Синтез 2. Кристаллический цефурою сим-аксетил. (RS)-1-Ацетоксиэтилбромид (12,5 г) 10 добавляют к перемешиваемой смеси цефуроксим-натрия (20 г) в диметилацетамиде (110 мл) при 0 С. Смесь перемешивают при +1 в течение 90 мин и добавляют карбонат калия 15 (0,5 г ) . Перемешивание продолжают в течение 2 ч при 1-3 С при добавлении реакционной смеси к интенсивно перемешиваемой смеси этилацетата (200 мл) и водного 3%-ной бикарбона- Ю та натрия (200 мл) для разрушения возможного избыточного 1-ацетоксиэтилбромида. Через 1 ч органический слой (1,5Z U -изомера по данным ЖХВД) отделяют, промывают нормаль25 ной (н) хлористоводородной кислотой (100 мл) и водным 20%-ным хлористым натрием, содержащим 2% бикарбоната натрия (30 мл). Все три водные фазы последовательно промывают этилацетаЗо том (100 мл). Скомбинированные оргаИК-спектр (нуджол) : 3 М а к с 3480нические экстракты перемешивают в 3210 (NH, Ш г -комплекс) , 1782 течение 30 мин с древесным углем (р-лактам), 1760 (ацетат), 1720 (4(марка "Норит SK Плюс", 2 г ) , фильтсложноэфирная группа), 1720 и 1594 руют через слой кизельгура, который '(карбамат), 1676 и 1534 см' (7-амипромывают зтилацетатом (2*25 мл).. ^ М (диоксан) + 38°; Е ^ Скомбинированный фильтрат и смыв (МеОН) 398, упаривают в вакууме до 150 г и переРентгеновский анализ порошка в мешивают при температуре окружающей капилляре диаметром 0,3 мм по методу среды в течение 1 ч до установления Дебая-Шерера в камере диаметром устойчивой кристаллизации. На протя- 4 П 114,6 мм при экспозиции в течение жении 45 мин добавляют диизопропило3 ч излучением СиК^ дает простое вый эфир (250 мл) для завершения гало (отсутствие кристаллов, что кристаллизации и перемешивание проподтверждает аморфный характер продолжают еще 1 ч. Продукт собирают дукта). 45 фильтрованием, промывают смесью (2:О диизопропилового эфира и этилП р и м е р 2. Смесь R- и S-изоацетата (150 мл) и сушат в течение меров цефуроксим-аксетила (20,25 г) 2 дн в вакууме при 50 С с полученирастворяют в ацетоне (200 мл) при ем кристаллического цефуроксим-аксе50 температуре окружающей среды. Расттила (19,3). вор осветляют пропусканием через спеченное стекло и прокачивают через Содержание растворителя (ПКХ) распылительную форсунку для двух те0,2 мас.%; примеси (ЖХВД) 1,8%; кучих сред, используя азот под давлеотношение между изомерами (ЖХВД) 2 1,09: 1; [сбЗ^0 (1% в диоксане) + 37°; 55 нием 1 кг/см в качестве распылительной среды, в стеклянную сушильную Е'7;н (278 мм, МеОН) 389. камеру распылительно-сушильного апИндивидуальные R- и S-изомеры парата типа "Мини-Спрей НО", исполь1-ацетоксиэтилового' эфира цефурокси 1266471 ти 24000 об/мин. Температуры газа эуя смесь воздуха и азота (1:1) в качест на вводе и выпуске составляют соотве высушивающего газа. Температуры гаветственно 105 и 70°С. Рециркулируеза на вводе и на выпуске соответ*"" мый газ охлаждают для удаления осственно составляют 75 и 55°С. Получают 14,1 г (70,5%) аморфного мате5 новной массы испаренного ацетона. риала, содержащего 1,1 мас.% ацетоСтепень извлечения аморфного продукна (ГЖХ). Примеси (по данным ЖХВД) та 90% при содержании ацетона 1,7 мас.%, включая 0,2 мас.% цеф-21,0 мас.% (ГЖХ) и воды 0,7 мас.% ем-соединения. Отношение изомеров (прибор "Карл Фишер"), уровень со1,03:1. 10 держания примесей 1,3 мас.% (ЖХВД). ИК-спектр (нуджол)З м а к с аналогиИК-спектр (нуджол) (пластинки чен приведенному -на чертеже1, [tt]j, КВг) приведен на чертеже . И D (диок(диоксан) +35°; Е ['^ (Ме"ОН) 386. сан) +38°; Ъ\1°л (МеОН) 398. П р и м е р 3. 15%-ный ацетоноП р и м е р ы 4 - 1 7 . Получение вый раствор цефуроксим-аксетила 15 аморфного цефуроксим-аксетилаТ Дан(смесь R- и S-изомеров 1:1) пропусные представлены в табл. 1. Методикают через распылительную сушилку ки этих примеров аналогичны методике замкнутого цикла, использующую азот примера 2. ИК-спектры (нуджол) кажв качестве рециркуляционного газа дого из продуктов аналогичны преди вращающийся распылитель на скорос- 20 ставленному на чертеже. Т а б л и ц а 1 Пример Отношение изомеров на выпуске в продукте Температура, С Растворитель на вводе Приме- Диокси, сан (МеОН) мас.% град. 4 Ацетон/вода 62 55 1,05:1 1,8 +35 390 5 Промышленный метилированный спирт 80 70 1,05:1 1,9 +36 386, 6 Ацетонитрил 72 63 1,00:1 1,6 +35 389 7 Тетрагидрофуран 75 65 1,04:1 2,0 +34 384 0,94:1 1.3 +35 387 +9 387 в Метилацетат^ 63 55 9 Хлороформ (безводный) 64 58 1,02:1 1,5 10 Ацетон/вода 70 50 1,05:1 1,2 11 Этилацетат/вода 72 64 1,02:1 1,4 12 Метилацетат/вода 64 57 0,98:1 1,2 13 Метанол/вода 67-70 55-59 1,04:1 1,9 54 1,03:1 1,2 14 Метанол/ацетон 63 65 1,02:1 1,6 , 15 16 Этанол/ацетон Ацетон/метилацетат 63 54 1,02:1 1,6 Ацетон 85-90 75 Чистый В 0,9 I 17 • 83 7 126647 8 Е П р и м е р 18. Раствор очищенМикроскопическое !см ного кристаллического 1-ацетоксиэтиизучение подтверждает аморфный халового эфира цефуроксима (изомер А) рактер продукта. (77 г) в ацетоне (1,8 л) при 45°С П р и м е р 21. Смесь R- и S-иэоподвергают распылительной сушке по 5 меров цефуроксим-аксетила (6 г) взяметодике примера 2 через распылительтых 1:1, растворяют в кипящем диную форсунку для двух текучих сред хлорметане (240 мл), оставляют охпри давлении распыляющего азота лаждаться и фильтруют. Фильтрат рек0,5 кг/см . Температура газа на ввотифицируют до объема 55 мл при атде 85-90 С, а на выпуске - около 10 мосферном давлении и по каплям до75 С. Продукт (39 г) имеет содержабавляют на протяжении 42 мин к инние ацетона 0,15 мас.% и примесей тенсивно перемешиваемому диизопропи(по данным ЖХВД) 2,8 мас.%. ловому эфиру (195 м л ) , охлажденному ниже 3°С. После добавления суспенИК-спектр (нуджол) подтверждает 15 зию перемешивают в течение еще 15 мин, аморфный характер продукта. Рентгефильтруют, промывают диизопропиловым новский анализ порошка дает нескольэфиром (100 мл) и сушат в течение ко слабосветящихся линий, которые ночи в вакууме при 50 С с получением свидетельствуют о присутствии немно5,5 г аморфного цефуроксим-аксетила. 1п гочисленных кристаллов. L^J- (диок20 Микроскопическое изучение свидетельсан) +64°; Е|*'" (МеОН) 386." ствует о присутствии менее 1% крисП р и м е р 19. Смесь R- и S-изоталлического материала. [^Зд (1% меров цефуроксим-аксетила (10 г) в диоксане) +36°-, Е [''* 387 (МеОН). растворяют в горячем ацетоне (70 мл) Содержание растворителя (ГЖХ) 1%. и упаривают в вакууме до пеноподобно25 П р и м е р 22. Холодную воду го продукта. Его разрушают и сушат подают с расходом 750 мл/мин в 5-литв течение ночи в вакууме при 40 С ровый пластиковый стакан, снабженс получением 9,8 г цефуроксим-аксеный горизонтальной щелью сразу же тила. По данным ИК-спектра (нуджол) под своим верхним краем. Воду допол(аналогичен приведенному на черте30 нительно перемешивают с помощью_ложе) и микроскопического изучения пастной мешалки (600 об/мин) при одпродукт аморфный. Содержание ацетоновременном пробулькивании потока на (ГЖХ) 2,9%, содержание примесей азота при расходе 12 л/мин. Раствор (по данным ЖХВД) 3,4 мас.%, а относмеси R- и S-изомеров цефуроксимшение изомеров 1,14:1. „ аксетила (200 г ) , растворяют в тепИспользуя приведенную методику, лой (45 С) смеси ацетона (600 мл) чистый аморфный цефуроксим-аксетил и воды (66 мл) и добавляют с помощью получен также с использованием в каперистальтического насоса при посточестве растворителей ИМС, метанола янном расходе на протяжении 13 мин и этилацетата. -rt „ „ лп в образующуюся воронку воду. Осаж20. Смесь R- и S-H3O- W „ , П р и м е р денныи аморфный цефуроксим-аксетил меров цефуроксим-аксетила (5 г)} переносят через горизонтальную щель взятых 1:1, растворяют в кипящем в виде пены и собирают. Аморфный цеэтилацетата (200 мл) и концентрируют фуроксим-аксетиловый продукт сразу при атмосферном давлении до 70 мл. же собирают и сушат до постоянной Раствор сохраняют в горячем состоя- * массы в вакууме при 55 С с полученинии и добавляют каплями на протяжеем 170 г продукта. нии 27 мин к интенсивно перемешиваеСодержание растворителя (ГЖХ) мемому петролейному эфиру (т.кип. 60нее 0,01 мас.%; примеси (по данным 80 С; 560 мл), температура которого 50 ЖХВД) 1,8%; отношение изомеров поддерживается ниже 3 С. После до° О * в диоксане) + 40° 1 4 : 1-, >4 бавления суспензию перемешивают еще >4 Д(М Е,Д(МеОН) 395. Данные рентгенов10 мин, фильтруют, проводят вытесниской кристаллографии свидетельствутельную промывку петролейным эфиром ют о существенной аморфности продук(т.кип. 60-80 С) и сушат в течение ночи в вакууме при 50 С с получением 55 та при наличии небольшого содержания кристаллического материала. 4,5 г аморфного цефуроксим-аксетила. Содержание растворителя (ГЖХ) П р и м е р 23. Смесь R- и S-изо0,25 мас.%;[оі]р (П" в диоксане) +39°; меров цефуроксим-аксетила (100 г), Д 10 t266471 взятого 1:1, растворяют при перемеют в вакууме до 176 мл. К концентрашивании в ацетоне (1 л) и подогревату добавляют воду 0,9 мл) и все нии до 40 С. Валики сушильного аппавыливают в перемешиваемый бензин рата нагревают до 75°С, по кожуху (т.кип. 6О-8О°С) (1,76 л) на протяпропускают пар (давление 2 бара) и в 5 жении 15 мин. Осажденный продукт аппарате создают вакуум 737 ммрт.ст. отфильтровывают и промывают смесью В условиях скорости вращения валиков бензина (105 мл) и этилацетата 175 об/мин приготовленный раствор (12 мл), а затем еще раз бензином цефуроксим-аксетила засасывают с рас(118 м л ) . После сушки в вакууме при ходом около 200 мл/мин. Продукт сни- 0 40 С получают цефуроксим-аксетил мают раклей с валиков и собирают (17,9 г ) . Растворители (ГЖХ)*. этилсо степенью извлечения 94 мас.%. Приацетат 1,6%, бензин 1,5^1 примеси меси (по данным ЖХВД) 1,1 мас.%£ со(ЖХВД) 4,1 мас.%; отношение изомеров держание растворителя (ГЖХ) 1,6 мае.%. 1,06:1; EJ^ (МеОН) 364. ИК-спектр Данные рентгеновской кристаллогра15 (нуджол) типичен для аморфного^ мафии и ИК-спектров (нуджол) показыватериала. ют, что материал аморфен. ИК-спектр П р и м е р 26. Ацетон (2000 м л ) , в нуджоле аналогичен приведенному воду (324 мл) и ИМС (36 мл) добавна чертеже. ляют с перемешиванием в колбу с по20 следующим добавлением 600 г смеси П р и м е р 24. Раствор смеси R- и S-изомеров цефуроксим-аксетила, R- и S-Изомеров цефуроксим-аксетила взятых 1:1, Содержимое колбы нагре(10 г)f взятых 1:1, в диоксане вают до 42 С и перемешивают до раст(100 мл) подвергают сублимационной ворения твердого вещества. Непосредсушке с получением продукта (10,7 г ) , 25 ственно перед употреблением раствор который содержит 5,5 мас.% диоксана охлаждают до 20 С. В осадительный после просеивания на сите 40 меш сосуд добавляют воду (2000 мл) и пе(диаметр отверстия 0,21 мм) и сушки ремешивают при 800 об/мин. Азот пов печи в вакууме при 50 С в течение дают в раствор в центре воронки, 20 ч. 30 создаваемой мешалкой, с расходом ИК-спектр (нуджол) аналогичен '10 л/мин. Воду (850 мл/мин) и растприведенному на чертеже. Данные вор цефуроксим-аксетила (115 мл/мин) ИК-спектроскопии и микроскопическо-і добавляют одновременно в зону тур' го изучения подтверждают аморфный булентного потока в осадителе. Перехарактер продукта. [oc]D (1% в диок35 лив из осадителя направляют на сито сане) +37°; Е(Д°М (МеОН) 388. с размером отверстий 125 мкм, где П р и м е р 25. Суспензию цефуосажденный продукт в виде аэрированроксим-натрия (20 г) в диметилацетной суспензии удерживается, а проамиде (100 мл) охлаждают до 14 С ходящие через него прозрачные расти добавляют (RS) 1-ацетоксиэтилбромид (10 м л ) . Смесь перемешивают при 40 воры направляются на выброс. Собранный на сите осажденный про14°С в течение 45 мин прежде, чем дукт переносят на фильтр, на котором добавить безводный карбонат калия предусмотрена фильтровальная бумага (0,5 г ) . После перемешивания в течедля дальнейшего обезвоживания. Обезние еще 45 мин добавляют этилацетат 45 воженный продукт осушают в вакууме (200 мл) и 3%-ный раствор бикарбопри 45 С до тех пор, пока содержание ната натрия (200 мл). Смесь Перемевлаги не будет ниже 1 %. Получают шивают при температуре окружающей 410 г цефуроксим-аксетила. ИК-спектр среды в течение 1 ч и двум фазам (нуджол) подтверждает существенно дают возможность разделяться. Водный < слой промывают этилацетатом (100 мл). 50 аморфный характер продукта. Готовят следующие фармацевтичесЗатем два органических слоя послекие препараты. довательно промывают 1 М хлористо~ Таблетки ~ водородной кисло.той (100 мл) и Состав мг на таблетку 20%-ным раствором хлористого натрия (30 мл). Скомбинированные органические слои перемешивают с древесным углем (2 г) в течение 30 мин до фильтрования. Фильтрат концентриру Цефурокеимаксетил 300,00 (эквива лентно 250 мг (цефуроксима) И Крахмал , 1500 (фирма "Колоркон") (прежелатинизированный крахмал) Крахмалогликолят натрия Лаурилсульфат натрия Полиэтиленгликоль 6000 (микронизованный)) Двуокись кремния 1266471 161,5 20,0 10,0 7,5 1,0 !2 Гидрированное растительное масло 4,0 Лаурилсуль5 фат натрия 9,0 Двуокись кремния 1,25 Методика приготовления. Активный ингредиент уплотняют 10 прикатыванием валиком, после чего пропускают через сита, последовател но, 20, 30 и 60 меш (размер отверстия 0,8, 0,5 и 0,25 м м ) . Остальные 15 ингредиенты пропускают через сито 60 меш вместе с небольшим количеством активного ингредиента, а затем смешивают с остальным активным ин» гредиентом. 20 После этого смесью заполняют кап Общая масса 500,0 Методика приготовления. Полиэтиленгликоль, лаурилсульсулы из твердого желатина с наполнефат натрия, крахмалогликолят натрия нием массой 339 мг. и двуокись кремния пропускают через Порошок для оральной суспензии сито 60 меш (размер отверстия (в саше) 0,25 мм) и смешивают с небольшим 25 Состав (на количеством активного ингредиента. саше) Количество, мг Затем все это смешивают с крахмалом Цефуроксими остальными ингредиентами и табле300 аксетил точный лист получают прямым прессоЛаурилсульванием. Таблеточные листы дробят, 30 25 пропускают через сито 20 меш (размер Гидроксипроотверстия 0,8 мм) и результирующие пил-метилгранулы прессуют, используя нормальцеллюлоза 90 ные вогнутые пуансоны, с получением Апельсиновый таблеток массой 500 мг. 35 экстракт расНа таблетки затем может быть нанепылительной ' сена пленке производных целлюлозы сушки 150 с добавлением пластификаторов, окКлещевиновый рашивающих веществ и консервантов, сахар До 2220 если это необходимо, с использовани- ад Методика приготовления. ем методов нанесения из водных или Лауршісульфат натрия, гидроксиорганических растворителей. пропил-метилцеллюлоэу и вкусовое В качестве альтернативы предвавещество растирают с активным инрительной стадии подготовки заготогредиентом. Эту смесь затем дополвочного вырубного листа смесь может ' 45 нительно смешивают с клещевиновым быть уплотнена с помощью валков или сахаром, добавляя последний в две смесь может быть сразу же спрессовастадии. Точная навеска может быть на в таблетки. затем наполнена в подходящую емкость, Капсулы например саше из подходящей ламинимг на капсулу 50 рованной фольги, и герметизирована Состав завариванием. Перед употреблением порошок разводят добавлением приблиЦефуроксимзительно 15 мл воды незадолго до аксетил 300,00 (эквиваприема. лентно 250 мг цефуроксима) 55 Суспензия в масле Микрокристаллическая целСостав 24,75 люлоза (на дозу 5- мл) Количество, мг 13 1 266471 14 ЦєфуроксимРезультаты процентного извлечеаксетил . 300 ния из мочи, выражены в виде сред Лецитин 35 ней величины для 12 добровольцев, Бутилгидроксиприведены в табл. 2. бензоат 2 с 5 Т а б л и ц а 2 Моностеарат . Извлечение из мочи алюминия 25 Форма . Дистеарат цефуроксима, %, после 0-12 ч алюминия 25 Гидрированное 10 ,Кристаллическасторовое 31,0 кая масло • 17,5 Жидкое вкусоАморфная 42,1 вое вещество 25 Сахарная 15 Аморфная форма 1- ацетоксиэтилоглазурь - 1500 вого сложного эфира цефуроксима при Хлористый оральном введении имеет поглощение натрий 2,5 42,1%, кристаллическая.- 31,0%. БоФракциониролее высокий уровень поглощения ванное коко20 аморфной формы важен.особенно в клисовое масло До 5 мл ническом смысле. Оральное поглощение Методика приготовления, должно быть как можно большим для Часть кокосового масла нагреваболее полного поглощения исходного ют, затем к маслу при перемешивании антибиотика потоком крови. При этом добавляют лецитин, бутилгидрокси25 он наиболее эффективен. Вещество, бензоат, стеараты алюминия, гидрикоторое не поглощается, терапевтированное касторовое масло, сахарную чески неактивно и, кроме того, выглазурь и хлористый натрий. зывает нарушения в юпыечном тракте, что может привести к побочным эффекКристаллическую и аморфную формы 30 там, таким как диахорея. Следователь1-ацетоксиэтилового сложного эфира но, для того, чтобы уменьшить появцефуроксима применяют орально к челение побочных эффектов, уровень ловеку (добровольцам) и определяют поглощения должен быть максимально степень поглощения каждой формы. возможным. Таким образом, аморфный Испытания показали, что аморфная форма лучше адсорбируется по сравне- 35 1-ацетоксиэтиловый сложный эфир цефуроксима не только дает уровни нию с кристаллической формой. поглощения на одну треть выше, чем Предлагаемый способ осуществляют кристаллический сложный эфир, но следующим образом. также на одну треть меньше вещества Двадцать здоровых добровольцев40 не усваивается в кишечнике. мужчин принимают орально по одной Кроме того, цефалоспориновое соедозе в 250 мг 1-ацетоксиэтилового динение находится по существу в сложного эфира цефуроксима либо в чистой форме и должно быть стабильаморфной, либо в кристаллической ным при хранении. Известно, что крисформе. Производят отбор мочи через 45 таллическая форма Й -лактамовых ан0-6 и 6-12 ч после приема сложного тибиотиков обладает хорошей стабильэфира цефуроксима. Объемы и концентностью свойств. Однако аморфная форрации антибиотика, присутствующего ма 1-ацетокснэтилового сложного эфив моче, определяют в 20 мл алнквоты. ра цефуроксима не только обладает Затем оценивают общее количество антибиотиков в моче и выражают их в ^ биоактивностъю при оральном введении, но также обладает хорошей химипроцентах относительно количества, ческой стабильностью. • примененного первоначально в виде Следовательно, аморфный цефурок1-ацетоксиэтилового сложного эфира сим-аксетил обладает наилучшим бацефуроксима. Процент извлечения, следовательно, есть мера количества 55 лансом свойств, отличается от других соединений цефалоспорина, которые антибиотика, абсорбированного из получают в промышленности,и его преимугастро-интестинального тракта после щественно используют в этой форме. орального применения. 1266471 Редактор И.Дербак Заказ 5686/60 Составитель З.Латыпова Техред Л.Олейннк Корректор М.Самборская Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 t . і* . ' *