Спосіб одержання похідних 1,1,2-трифенілпропана або 1,1,2-трифенілпропена, або стереоізомерів, або суміші стереоізомерів, або їх гідрохлоридних солей

Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропана или 1,1,2-трифенилпропена общей формулы А В t X Y где А и В - водород или они совместно образуют валентную связь; X и Y - одинаковые или различные н представляют собой незамещенный или замещен ный в л -положении хлором фенил; С^-С^-алкил, метоксиметил, эпоксинизший алкил или 3\2 и R } - С.-С--алкил или вместе с атомом азота образуют морфолино-, пирролидино-, N-метилпиперазиногруппу при условии^ что, если А и В образуют валентную связь, X и Y - фенил, то в слу- а чае Z - изомера R., не может быть диметиламино., этильным, диэтиламино$ этильным или морфолиноэтильным остатком, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их гидрохлоридных солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы где С А Б I ' f*p — Г*— Ї1 s I I X Y где А, В, X и Y имеют приведенные зна чения, подвергают взаимодействию с ЇЦ-йодидом или ІЦ-хлоридом, или ЇЦ-сульр фонатом, причем Рч.имеет приведенные значения, в присутствии гидроокиси или гидрида щелочного металла в низшем спирте или моноароматическом углеводороде при кипячении реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их гидрохлоридных солей. 1097192 1 Изобретение относится к способу получения новых производных, 1,1,2трифенилпропана или 1,1,2-трифенилпропена, которые проявляют биологически активные свойства. Известен способ получения 1-перфторалкил-1,2,2-трифенилэтиленов, например 1-(трифторметил)-2-(п -N,Nдиметиламиноэтокси)фенилэтилена, вза имодействнем 1,2-дифенил-3,3,3-три- 10 фтор 1-(4-оксифенилэтилена) с 2-диэтиламиноэтилхлоридом в среде органического растворителя в присутствии основного агента [i J. 15 Целью изобретения является расширение производных трифенилалканов, которые по сравнению с известными производными трифенилалкенов fi-(4(2-дизтиламинозтокси)-фенші]-1,2-ди20 фенил-1-хлорэтиленом ] (кломифен) [2] и [Д/-1-£4-(2-диметнламиноэтокси)фенил]-!,2-дифенил-1 бутеном ) (тамоксифен) [ 3 ] обладают более высокой активностью и незначительными побочными действиями, " Поставленная цель достигается тем, что для получения производных 1,1,2трифенилпропана или 1,1,2-трифенилпропена общей формулы АВ 30 _ 1 \=> (1) X Y где А и В — водород или они совмест- 35 но образуют валентную связь; X и Y - одинаковые или различные и представляют собой незамещенный или замещен- 40 ный в п-положении хлором фенил; R^- С^-С^-алкил, метоксиметил, эпоксинизший алкил или 45 " *2 где и - Cj-C^-алкил или они вместе с атомом азота образуют морфолино-, пирролидино-, N-метилпиперазиногруппу при условии, что если А и В образуют валентную связь, X и Y - фенил, то в случае Z-изомера R-) - не может быть ди 50 S5 метипаминоэтилъным, диэтиламиноэтильным или морфолиноэтильным остатком ; или стереоиэомеров, или смеси стереоизомеров или их гидрохлоридных солей, соединение общей формулы (II) X Y где А, В, X и Y имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с R-, -йодидом или Rjj -хлоридом, или R..-сульфонатом, причем R^ имеет приведенные значения, в присутствии гидроокиси или гидрида щелочного металла в низшем спирте или моноароматическом углеводороде при кипячении реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или стереоиэомеров, или смеси стереоиэомеров, или их гидрохлоридных солеь. Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те производные, в которых А и В вместе образуют ва- лентную связь или каждый означает водород, X и Y могут быть одинаковыми или различными и означают фенил и R^ - эпоксидный алкил. Наиболее предпочтительными соединениями являются трео-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)-фенил1,2-дифенил]-3,3,3-трифторпропан; /Е/-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-Iі-{ 4£2-(4~метилпиперазиио)-этокси}-фенил}пропан и их гидрохлоридные соли. Соединения формулы (I) получают в форме различных стереоизомеров как Z- или F-, гак трео- или эритроизомеров и их солей, которые разделяют на отдельные стереоиэомеры обычными способами (например, фракционная кристаллизация) . Основные соединения формулы (I) переводят в гидрохлоридные соли также известным способом. П р и м е р 1. Получение трео1,2-дифенил-З^ 3,3-трифтор-1-[4-(метоксиметокси)-фенилJ-пропана. Растворяют 10,26 г (30 ммоль) трео-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1-(4оксифенил)-пропана в 40 мл бензола и раствор смешивают с 2 г (50 ммоль) гидроокиси натрия и 4 г (50 ммоль) хлорметилового эфира и кипятят в течение часа. Реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола, промывают 20% 1097192 ным раствором хлористого аммония и высушивают. Раствор выпаривают, и остаток кристаллизуют из изопропанола. Получают 7,45 г (64,2%) указанного соединения, Т Л д 100-103°С. 5 Элементный анализ. Найдено,2: С 71,72; Н 5,71; F 14,91. C23H21F3O2 Вычислено,%: С 71,49; Н 5,48;;10 F 14,75. П р и м е р 2. Получение трео1 - [ 4 ( 2,3-эпоксипропокси) -фенил }^1,2-дифенил-З,3,3-трифторпропана. Растворяют 3,42 г (10 ммоль) )5 трео-1 ,2-дифенил-З, 3,3-трифтор-1 ~ (4-оксифенил)-пропана в 40 мл этанола, и раствор смешивают с 0,48 г (12 ммоль) гидроокиси натрия и 9,2 г (100 ммоль) 1,2-эпокси-З-хлор-про20 пана. Реакционную смесь кипятят в течение часа, выпаривают и полностью освобождают от растворителя путем удаления н-бутанола. Остаток разбавляют 30 мл дихлорметана, промывают во- 25 дой и высушивают. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из метанола. Получают 2,85 г указанного соединения. Выход 71,6%; Т_. 113-Т16°С. ПА Элементный а н а л и з Найдено, %: С 7 6 , 2 6 ; Н 5 , 1 4 , F 14,47. C 24H21F3°2 Вычислено, %: С 7 2 , 3 5 ; Н 5 , 3 1 ; F 14,31. 30 35 оксифенил)~пропена в 30 мл безводного бензола, и раствор перемешивают в течение получаса с 0,29 г (12 кмоль) гидрида натрия. После добавки 1,39 г (15 ммоль) 1,2-эпокси-З-хлор-пропана реакционную смесь нагревают в течечение 5 ч.разбавляют 70 мл бензола, промывают водой и высушивают. Раствор концентрируют и остаток кристаллизуют из метанола. Получают 2,46 г (62Z) указанного соединения; Т П д 73,5-76 С. Элементный анализ. Найдено, %\ С 72,89; Н 4,88; F 14,6?. С HY9F-0 Вычислено, %: С 72,72; Н 4,83; F 14,38. Используемый в качестве исходного вещества /Е/-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор- 1-(4-оксифенил)-пропен получают следующим образом. 15,4 г (45 ммоль) 1,2-дифенил3,3,3-трифтор-1{Ч-оксифенил)-пропана (пример 1) в 75 мл этанола в присутствии 2,2 г (55 ммоль) гидроокиси натрия и с 6,9 г (55 моль) хлористого бензила кипятят в течение часа. Реакционную смесь разбавляют 300 мл воды, нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют 200 мл хлороформа. Органическую фазу промывают водой, высушивают н концентрируют. Остаток кристаллизуют из этанола. Получают 17 г (86,6%) продукта, Т П А 94-118°С. Элементный анализ. Найдено, %: С 77,95; Н 5,44; F 13,42. C26HZ3F3O Вычислено,%: С 77,76; Н 5,36; F 13,18. Кипятят 16,42 г (38 ммоль) Полученного соединения в течение 2 ч с 17,25 г (76 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-^ дициано-1,4-бензохинона в 80 мл бензола и обрабатывают. Полученный /Е/-1-(4-бензилоксифенил)-1,2-дифенил3,3,3-трифторпропен плавится при 128-129°С (после кристаллизации из этанола); выход 6,21 г (38%). Элементный анализ. Найдено, %: С 78,34; Н 5,10; F 13,24'. П р и м е р 3 . Получение э р и т р о 1-[_4- ( 2 , 3 - э п о к с и п р о п о к с и ) - ф е н и л j 1,2-дифенил-З,3,3-трифторпропана. 4 , 2 8 г ( 1 2 , 5 ммоль) э р и т р о - 1 , 2 дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифе40 н и л ) - п р о п а н а по примеру 2 в в о д я т во в з а и м о д е й с т в и е с 1 , 2 - э п о к с и - З хлор-пропаном в присутствии г и д р о о к и си н а т р и я . Полученный продукт дважды 45 п е р е к р и с т а л л и з у е т с я из м е т а н о л а . Получают 2 , 1 8 г (44%) у к а з а н н о г о с о е д и н е н и я , Т П А 115-118°С. Элементный а н а л и з . Найдено, %: С 7 2 , 1 8 ; Н 5 , 4 6 , F 14,37 ' 50 C2fH2iF3O2 Вычислено, %: С 72,35; Н 5,31; F 14,31. C 28HZ1F3° П р и м е р 4. Получение /Е/-1Вычислено, % С 78,13, Н 4,92; [4-(2,3-эпокси-пропокси)-фенил]-1,2- 55 дифенил-3,3,3—грифторпропена. Ґ' 13,24. Растворяют 3,40 г (10 ммоль) Структура полученного соединения /Е/-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1-(4доказана с помощью ЯМР-спектра, Ю97192 Гидрируют 6,02 г (14 ммоль) полученного соединения в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:1) в присутствии палладия на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтро- 5 вьгоают, фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси хлороформа с гексаном (1:2). Получают 3,50 г (73,5%) /Е/-1,2-дифенлл-3,3,3-трифтор1 (4-оксифенил)-пропена; T f l A t 113-120*С.