N-аміно-1-гідроксіалкіліден-1,1-біфосфорні кислоти та спосіб їх безперервного отримання

1 Соединение струїсгурнои формулы | І "(XI X ч Ъ) о A CayN 2 -k- H 2l l 0% 5 a) H2N-C2 5ЭЛКИЛ-, О=Р где X представляет собой ОН или CI 3 Соединение по п 2 формулы H2N-CH2-CH2-CH2где R -Сі 5 алкил, и Y выбран из (I) водород, (II) Сі 5алкил, (III) R 6 O, (IV) R 6 S, (V) R 6 R 6 N, (VI) галоген, R6 представляет собой Н или Сі 5 алкил, и в) С2балкил-(М-СНз)С 2 Н 4 , и Ri - выбран из группы, состоящей из X 4 Соединение по п 3, где Ri представляет собой ОН о. НО' —ох .Р-О о н о он и характеризующееся а) молекулярной массой 295, б) ЯМР 3 1 Р при 161,98 МГц с Н 3 РО 4 (5 0,00) в качестве внешнего стандарта -о НО' о X о 5 3,8 (т, J p p =13,5, Jp H =669,4), 5 15,9 (д, J p p =13,5), в) ЯМР 1 3 С при 100,61 МГц с диоксаном(5 качестве внешнего стандарта J c p =134,9, 10,4), 5 41,2, 5 67,4) в 5 83,2 31,8 (д, J c p =3,2), 5 23,8 (т, J c p =6,4) (тд, 00 (О ГО ^и Ю 54368 5 Соединение по п 3, где Ч ОН ^ представляет собой P 4 (CH 2 ) 3 NH 2 0 о=Р\ о—РЧ он° X (ОН) 2 и характеризующееся а) молекулярной массой 462, 31 б) ЯМР Р при 161,98 МГц с Н3РО4 (5 0,00) в качестве внешнего стандарта 5 12,9 (т, Jpp=17,1), 8,0 (т, JpP=17,1)l 13 в) ЯМР С при 100,61 МГц с диоксаном (5 67,4) в качестве внешнего стандарта 5 86,4 (ддд, Jcp=139,7, 129,3, 15,3), 5 41,0, 5 33,3, 5 23,0 (м) 6 Соединение по п 1, имеющее формулу О р-(Х) 2 О где X представляет собой ОН или CI, в котором осуществляют а) непрерывное смешивание аминоалканкарбоновой кислоты формулы z-соон, где Z определен выше, с НзРОз и РСІз в метансульфоновой кислоте (МСК) или, необязательно, РСІ3 в МСК, и б) непрерывное прибавление водного основания к подаваемой смеси, содержащей соединение формулы I, с получением соединений формулы ПА, ИВ или"ИС, О О. НО' М —ох -Р—О он где R представляет собой Сі 5 алкил, а Ri и Y определены выше 7 Соединение по п 6, где R5 представляет собой СН 2 и Y=H 8 Соединение по п 1, имеющее формулу Сг б алKHn-(N-CH3)-C2H4-Ri 9 Способ непрерывного получения соединений структурной формулы | Z-R, ІІА I где Z выбран из группы, состоящей из a) H2N-C2 где R представляет собой Сі 5 алкил, и Y выбран из (I) водород, (II) Сі 5алкил, (III) R6O, (IV) R6S, (V) R6R6N, (VI) галоген, R6 представляет собой Н или Сі 5 алкил, и в) С2балкил-(М-СНз)С2Н4-, и Ri выбран из группы, состоящей из X О. НО н Р-О о' X о где Z определен выше, и М представляет собой одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион, в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формулы NA, ДВ или NC, с получением соединений формулы ША, \\\В или ШС О ОН Р— ОН но но он ША ОН ^Р он о. ом *ром z—с—он-зн2о z_ -с—он —ом ч он он шв ШС V 10 Способ по п 9 непрерывного получения соединения формулы I где Ri выбран из группы, состоящей из 54368 X О. a) нет o' >—о X о C,-5alkyl-NH, b) Р-(Х)2 II где X представляет собой ОН или СІ, в котором осуществляют а) непрерывное смешение аминоалканкарбоновой кислоты формулы Н2М-С25алкил-СООН с НзРОз и РСІз в метансульфоновой кислоте (МСК), или необязательно РС13 в МСК, и б) непрерывное удаление смеси, содержащей соединение формулы | 11 Способ по п 10, в котором далее осуществляют а) непрерывное прибавление к смеси, содержащей соединение формулы |, водного основания формулы МОН, МНСОз или МСОз с получением соединения формулы NA, ДВ или ДС о м" —о, НО' О -О О Н ОН ПА 6 12 Способ по п 1 1 , где водное основание имеет концентрацию от 5 до 50% 13 Способ по п 12, где водное основание имеет концентрацию около 50% 14 Способ по п 1 1 , где водное основание представляет собой NaOH 15 Способ по п 1 1 , в котором далее осуществляют гидролиз удаленной смеси, содержащей соединение формулы II, с получением соединения формулы Щ о п /он ^р—он но/ хр=о но он ж или его соли 16 Способ по п 15, где гидролиз проводят при рН от 3,0 до 12,0 17 Способ по п 16, где гидролиз проводят при рН около 5 18 Способ по п 17, где гидролиз проводят при температуре от 110° до 175°С 19 Способ по п 18, где гидролиз проводят при температуре около 140°С 20 Способ по п 9, где карбоновую кислоту выбирают из группы, состоящей из а) 2-аминоизобутановая кислота, б) 3-аминопропановая кислота, в) 4-аминобутановая кислота, г) 5-аминовалериановая кислота, д) 6-аминокапроновая кислота, е) (З-пиридил)уксусная кислота, ж) г\І-бутил-г\І-метил-3-аминопропионовая кислота 21 Способ по п 13, проводимый при температуре от 45° до 100°С 22 Способ по п 21, проводимый при температуре порядка 90°С 23 Способ непрерывного получения соединений формулы Щ о. ПВ /он НО ОН Ж и их солей, где где F 2 является Сг 5 алкилом, замещенным ? концевым амином, в котором осуществляют а) непрерывное смешивание аминоалканкарбоновой кислоты формулы H2N-C2 где R2 является С2 5ЭЛКИЛОМ, замещенным концевым амином или протонированным концевым амином, и М - это одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион основания, б) непрерывное удаление смеси, содержащей соединение формулы NA, ДВ или ИС 5 алкил-СООН с НзРОз и РСІз в метансульфоновой кислоте (МСК) или, необязательно, РСІз в МСК, и б) непрерывное прибавление водного основания к подаваемому соединению формулы | 54368 a) О. X -a, НО' О, о -0 о НО' X ъ) (х)2—рх О х -О ОН ПА >—а °-р% О М —О, .О Р - ( Х ) о I 2 0 где X представляет собой ОН или CI, с получением соединений формулы ПА и ИВ Данное изобретение относится к процессу последовательного получения алкилпирофосфонатов, алкилпирофосфатов и их мультимеров, и, в частности, к получению 4-амино-1-гидрокси- бутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и ее солей, где конечный продукт получается в практически чистой форме и с высокими выходами в непрерывной реакции Из патента США №4407761 (выдан Henkel Kommandit-gesselschaft) известно получение 4амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты с использованием фосфонирующих реагентов и последующим гашением реакционной массы добавлением сильного неокисляющего агента, предпочтительно концентрированной хлороводородной кислоты, при нагревании для гидролиза образовавшихся фосфорных промежуточных продуктов с получением конечного продукта Однако, эта реакция фосфонирования не является гомогенной, потому что происходит гетерогенное отвердевание реакционной смеси Отвердевание вызывает различие в выходах и приводит к образованию "горячих точек", которое, отчасти, происходит из-за экзотермической природы реакции Более того, для получения натриевой соли с использованием известных способов требуется выделение 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты и дополнительная стадия для превращения ее в мононатриевую соль Кроме того, требуется использование при гашении концентрированной хлороводородной кислоты, пары которой представляют опасность для окружающей среды В патенте США №4922007 (выдан G R Kieqykowsky et at, передан Merck & Со , Jnc) описано использование метансульфоновой кислоты для преодоления негомогенности и проблем отвердевания, связанных с образованием промежуточных продуктов на стадии бисфосфонирования Однако, в этом способе используется водное гашение с неконтролируемым рН, что приводит к сильнокислой и коррозионной гидролизной смеси, которая требует специального оборудования В патенте США №5019615 GR (выдан Kieqykowsky передан Merck & Со , Jnc) описано использование стадии гашения с контролируемым Н ПВ где М представляет собой одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион основания, и в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формулы Д, с получением соединений формулы Щ рН в диапазоне от 4 до 10 с последующим гидролизом, который исключает концентрированную хлороводородную кислоту, образующуюся на стадии гашения, и необходимость работы с коррозионной смесью кислотного гидролиза продукта Известные ранее способы требуют проведения реакции при температурах выше точки кипения РСІз, например при 90°С Однако известно, что данная температура находится в диапазоне адиабатического саморазогрева, что является небезопасным режимом проведения реакции, поскольку объем загрузки увеличивается, а доступная мощность охлаждения уменьшается Кроме того, важно поддержание стехи о метрических соотношений для получения требуемых промежуточных продуктов Однако, поддержание стехиометрических соотношений при постоянной температуре, обычно 90°С, с использованием уже известных периодических способов невозможно, поскольку стехи о метр и чес кие количества РСІз могут добавляться только при температурах ниже точки кипения Например, в патенте США №5019651 стехи о метр и чес кие соотношения достигаются использованием программирования температуры, поэтому стехи о метр и чес кое количество РСІз может быть добавлено при температурах ниже точки кипения Альтернативно, в патенте США №4407761 РСІ3 медленно добавляют при постоянной температуре реакции выше точки кипения РСІз Таким образом, желательно одновременно контролировать как стехиометрию, так и температуру реакции для достижения значительного образования требуемых промежуточных продуктов и гарантированно-безопасных условий проведения реакции Известные периодические способы проведения реакции делают невозможным контроль за стехиометрическими соотношениями при постоянной температуре Настоящее изобретение решает обе эти проблемы путем проведения реакции в емкостном реакторе с непрерывным перемешиванием, что позволяет увеличить теплоперенос для контроля за температурой при поддержании постоянных стехи о метрических соотношений реагентов Более благоприятное соотношение поверхности и объема в настоящем изобретении позволяет увеличить 54368 теплоперенос для контроля за температурой Далее, устойчивое непрерывное перемешивание приводит к фиксированным соотношениям продуктов и промежуточных соединений в небольшом контролируемом объеме путем поддержания как температуры, так и стехиометрического соотношения в течение всего времени Уменьшение количества реакционной массы уменьшает последствия неожиданного перегрева и позволяет гасить всю реакционную массу Настоящее изобретение относится к способу непрерывного получения соединений структурной формулы 1 Z-R1 (I) где Z выбран из группы, состоящей из a) H2N-C2 5 алкил-, где R - это Сі 5 алкил, и У выбран из (I) водород, (II) С С і 5ЭЛКИЛ, (III) R 6 O , (IV) R 6 S , (V) R 6 R 6 N , (VI) галоген, R6 не является Н или Сі балкил, и в) С2балкил-(М-СНз)С2Н4-, и Ri выбран из группы, состоящей из Ь) x н and . ,Р-ОЧ Н %* > НО' ,Д-0 Я д С о' б) а) х и где X - это ОН или CI Данное изобретение также относится к способу непрерывного получения промежуточных продуктов формулы НА, ИВ и IIC Р.-Q о он Иа(і) ІІа(м) Где R2 - это Сг балкил, замещенный концевым амином или протонированным концевым амином Данное изобретение предпочтительно включает способ непрерывного получения соединений формулы llla(i), llla(ii) и ІІІа(ім) р* о, р м но 10 а) непрерывное смешение аминоалканкарбоновой кислоты формулы Z - СООН, где Z определен выше с НзРОз и РСІз в метансульфоновой кислоте (МСК) или необязательно РСІз в МСК, и б) непрерывное прибавление водного основания к переливаемой смеси, содержащей соединение формулы 1 для получения соединений формулы II, и в) гидролиз переливаемой смеси, содержащей соединения формулы II для получения соединений формулы III, и г) выделение продуктов формулы III и их солей Отметим, что все возможные гидратированные формы включаются в данное изобретение Для соединений формулы IIIB три-гидрат является предпочтительной формой Предпочтительная форма соединений описывается формулой la, Z-Ri где Z - это группа a) H2N - С2 балкил Предпочтительные промежуточные соединения формулы На включают в себя соединения формул lla(i) и 1а(м) и м но' ;р г о' н о' НА ИВ где Z определен выше, и М - это одновалентный, двухвалентный или трехвалентный катион, такой как Na + , K+, Са 2 + , Мд 2 + Следует отметить, что все ионные формы этих промежуточных соединений входят в объем данного изобретения Далее, данное изобретение включает способ непрерывного получения соединений формулы IIIA, NIB и NIC IIIA NIB который включает NIC 1 lain 1 llla(ii) llla(iii) где R2 - это Сгбзалкил, замещенный концевым амином, соединения могут находится в любом гидратированном состоянии, или протонированным концевым амином, и указанный способ включает а) непрерывное смешивание аминоалканкарбоновой кислоты формулы H2N -С25алкил-СООН с НзРОз и РСІз в метансульфоновой кислоте (МСК) или необязательно РСІ3 в МСК, и б) непрерывное прибавление водного основания к переливаемой смеси, содержащей соединение формулы la для получения соединений формулы На, и в) гидролиз подаваемой смеси, содержащей соединения формулы Па, для получения соединений формулы Ilia, и г) выделение продуктов формулы Ша и их солей 12 11 54368 Настоящее изобретение относится к соединеЗагрузку карбоновои кислоты подают в холодниям структурной формулы I ный реакционный сосуд до отметки ниже уровня перелива Во время заполнения реактора нагреZ-Ri (I) вающую среду подают в рубашку и включают пегде Z выбран из группы, состоящей из ремешивающее устройство сосуда Температуру a) H2N - С 5ЭЛКИЛ-, доводят до значений от 45° до 100°С, предпочтительно 90°С Затем вводят в реактор загрузку жидкого РСІз до тех пор, пока вес РСІз, введенного в реактор (учитывая потери на испарение), деленный на вес загрузки карбоновои кислоты не будет от 0,22 до 0,33, предпочтительно 0,32 В этот момент загрузку карбоновои кислоты возобновляют ГДЄ R - ЭТО С і 5ЭЛКИЛ, И при скорости потока, достаточной для обеспечеУ выбран из ния времени пребывания в реакторе от 1,5 до 2,5 (I) водород, часов, предпочтительно 1,8 часа Время пребыва(II) С і 5ЭЛКИЛ, ния выражается как объем реактора в условиях (III) R O , перелива, деленный на скорость потока (объ(IV) R S ем/мин) подаваемой карбоновои кислоты Вскоре (V) R V N , после возобновления загрузки карбоновои кисло(VI) галоген, ты реакционную массу переливают в сосуд для 6 R представляет собой Н или Сі балкил, и гашения, который сначала наполняют либо водой, в) С26алкил-(г\І-СНз)С2Н4-, и либо разбавленным водным основанием КарбоRi - выбран из группы, состоящей из новую кислоту и жидкий РСІз добавляют одновреа х менно при соответствующих скоростях их потоков ) О., , ь) о о, х до тех пор, пока не образуется требуемое количество вещества 2 6 6 "(ХЇ2 o x а) и б) где X - это ОН или СІ Настоящее изобретение относится также к способу получения указанных соединений и их бисфосфонатных продуктов, включая 4-амино-1гидрокси-бутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту(АБФ) и ее соли Конкретно, этот способ может состоять из пяти операций непрерывной реакции бисфосфонирования, непрерывного или периодического гашения с контролем рН, непрерывного или периодического гидролиза, кристаллизации неочищенного продукта и кристаллизации чистого продукта Более конкретно, непрерывная реакция бисфосфонирования состоит из подготовки загрузки карбоновои кислоты и взаимодействия этой загрузки с РСІз в емкостном реакторе с непрерывным перемешиванием Загрузку карбоновои кислоты готовят растворением твердой карбоновои кислоты и твердой фосфорноватой кислоты (Н3РО3) в метансульфоновой кислоте (МСК) Обычно, на 1моль карбоновои кислоты используют от 1 до 3, предпочтительно 2моля, НзРОз, и от 6,3 до 6,4, предпочтительно 6,38моля, МСК Для облегчения полного растворения твердых компонентов в жидкой МСК смесь может быть нагрета до температуры от 40° до 90°С, предпочтительно - до 70°С После растворения твердых компонентов загрузки карбоновои кислоты, эту загрузку можно сохранять при температуре от 10° до 90°С, предпочтительно - при 70°С, используя внешний источник тепла Альтернативно, добавление НзРОз может быть исключено из приготовления загрузки карбоновои кислоты Если выбрана альтернативная методика, то НзРОз может образовываться in situ из РСІз в метансульфоновой кислоте (МСК), РСІз и у - аминобутановой кислоты(ГАБК) в МСК или Н2О в МСК Три времени пребывания обязательны для наступления установившегося режима реакции бисфосфонирования Известные периодические процессы приводят к неконтролируемому образованию нежелательных промежуточных продуктов Настоящее изобретение преодолевает эту проблему путем контроля стехиометрии компонентов реакции, минимизирующего образование нежелательных промежуточных продуктов Подаваемую реакционную массу нейтрализуют в присоединенном сосуде для гашения добавлением водного основания Водным основанием может служить любое водное основание формулы МОИ, такое как гидроксид натрия, или формулы МНСОз или МСОз такие как карбонат натрия или бикарбонат натрия, где М - это любой ион Отдельно деионизированная вода (ДВ) и загрузки основания используются для поддержания эффективной концентрации основания в гасящем растворе от 15 до 50%, предпочтительно 20% Водное основание добавляют для поддержания рН, в ответ на колебания рН гасящего раствора Значение рН в сосуде для гашения поддерживается от 4,0 до 7,0, преимущественно около 5,0 Температура гасимой смеси поддерживается от 0° до 100°С, преимущественно '-О, ,0 Р.-О °'он X IA Н 14 Где Z определен выше, и, предпочтительно, является Сг бал килом, замещенным концевым амином или протонированным концевым амином, и + М - это катион одновалентного металла или + + 2+ двухвалентного металла, такой как Na , K , Са , 2+ Мд , могут накапливаться или непрерывно удаляться из сосуда для гашения посредством перетока в новый реактор для гидролиза Следует отметить, что другие анионные формы соединений формулы II, например трехионная, образуются в соответствующих условиях рН (структуры во всем данном описании следует понимать как включающие все возможные ионные формы в зависимости от рН среды) Значение рН гашеного материала проверяется и устанавливается, при необходимости, в интервале от 3,3 до 12,6, преимущественно от 4,6 до 5,0 Реакционную массу нагревают в тонкостенном сосуде, изготовленном из пирекса (PYREX™), или в случае возможности разрушения сосуда -в аппарате, покрытом изнутри Hastalloy276, примерно до 100°-175°С, предпочтительно до 140°С, при 4,22кг/см2 и выдерживают около 20 часов до разложения соединений ПА и ИВ с получением соединения IIIC 0 Н U ч > Р-ОН 7 НО Р-0 со но он где Z определен выше, и предпочтительно является Сгбалкилом, замещенным концевым амином, и его солей, в частности, мононатриевой или динатриевой солей Затем реакционную массу охлаждают до 85°С и берут пробу для подтверждения рН и завершения гидролиза Однако, гидролиз пирофосфоната может проводиться и при комнатной температуре, и выделение целевого конечного продукта является возможным Объем реакционной загрузки может устанавливаться до или после гидролиза как упариванием, так и добавлением воды Чистые маточные растворы могут быть возвращены в реакцию до гидролиза, а избыточный объем - удален упариванием для обеспечения выполнения общих требований при первичной кристаллизации твердых веществ Значение рН теплого раствора при необходимости корректируется добавлением подходящей кислоты или основания После установления рН при 85°С, в гидролизованную реакционную массу можно вносить затравки в виде неочищенного или чистого соединения формулы III или его формы моно- или ди-соли, которые могут присутствовать при соответствующих рН о, рн А НО Р~О но он пи) Реакционную массу охлаждают до 0°-25°С Раствор выдерживают более 6 часов и отфильтровывают кристаллы Вещество на фильтре можно промыть холодной деионизированной водой 15 54368 Неочищенный осадок с фильтра может быть высушен или непосредственно подан на стадию очистки Неочищенный влажный продукт и деионизированную воду подают в сосуд, в котором проводится очистка Температуру в сосуде поднимают до 40°-100°С, предпочтительно до 50°С, и смесь выдерживают до завершения растворения Выделение конечного продукта зависит от рН в интервале от 3,0 до 12,0 Предпочтительно устанавливают рН 4,3 для получения моносоли Полученную реакционную массу фильтруют и затем концентрируют упариванием Полученную массу охлаждают до 0°-5°С и выдерживают более 2 часов Охлажденную массу фильтруют и влажный осадок промывают на фильтре холодной деионизированной водой (0°-5°С) и затем высушивают в вакууме Данным способом получают соединение формулы о, Р н ч 2 ч # р-он X НО со Р^=О но он где Z определен выше, и, предпочтительно, является Сг бал килом, замещенным концевым амином, и его соли, в частности мононатриевую или динатриевую соли Реакция представлена нижеследующей схемой для случая, если основанием является NaOH (1) PCI3/H3PO3/ CH3SO3H 9 2-С-ОН Os он НО ОН ~ (2) aqueous NaOH, ph = 4-10 (3}140°C,20boursatpHof5 (4) рН 4.3 оо рн *РЧ-ОН он Оі л ьн **-ОЫа ° он где Z определен выше, и предпочтительно является замещенным концевым амином Частным примером данной реакции, если 2 представляет собой H2N -CH2-CH2-CH2, является 16 18 17 54368 достижения температуры отходящих газов -10°С В непрерывном режиме сосуд гашения работает с рН-метром и перетоком до сбора требуемой До достижения установившегося режима немассы продукта По завершении реакции рН в сопрерывной реакции бисфосфонирования испольсуде для гашения контролируется до погашения зуется полупериодический режим Нагреватель всей массы Через 20минут после завершения реактора устанавливают на 97°С для поддержагашения массы насосы и рН-метр выключают, а ния температуры реакционной массы 90°С Цирсосуд для гашения опорожняют куляцию в рубашке реактора не производят до загрузки в реактор ГАБК Температуру нагреватеПолучают соединение формулы ля непрерывно регулируют, как это требуется для поддержания температуры загрузки 90°С Резервуар с РСІз наполняют и, если требуется, наполняют повторно Также резервуар с загрузкой ГАБК 2 2 2 2 C 4 наполняют и, если требуется, наполняют повтор но 1 Реакционный сосуд заполняют 400мл нагретого ГАБК Одновременно продолжают перемешивание и циркуляцию теплоносителя в рубашке имеющее следующие характеристики реактора Загрузку ГАБК в реакторе нагревают до а) Молекулярная масса 295, 90°С 50мл загрузки ГАБК сливают из реактора б) ЯМР АР при 161,98МГц с Н3РО4 (5 0,00) в через дренаж РСІз вводят в реактор со скоростью качестве внешнего стандарта 5 3,8 (т, Jpp=13,5, 0,95мл/мин Через-95 минут загрузку ГАБК вводят JpH=669,4), 5 15,9 (д, Jpp=13,5), со скоростью 3,7мл/мин Это время соответствует в) ЯМР -13С при 100,61МГц с диоксаном (5 90мл РСІз поданным в реактор, и соотношению 67,4) в качестве внешнего стандарта 5 83,2 (тд, РСІз/ГАБК 0,ЗЗг/г На этой стадии полупериодичеJcp-134,9, 10,4), 5 41,2, 5 31 8 (д, Jcp=3,2), 5 23 8 (д, ский режим завершается и устанавливается реJcp-6,4)-AHanorH4HO получают соединение формужим непрерывного производства лы Подачу РСІз и ГАБК продолжают при 0,95мл/мин и 3,7мл/мин, соответственно, для требуемого времени превращения Скорости потоков выбраны, чтобы обеспечить время пребывания (Н0)24 P~°w CH rCH 2 -CH 2 -NH 2 1,8 часа на основе скорости потока подачи ГАБК В течение всего процесса из реактора осуществН2ЬЖ2С-Н2С-Н2С О-Р* Р-{ОН)2 ляется перелив в сосуд для гашения Выход проно о о межуточных продуктов, которые образуются после имеющее следующие характеристики гидролиза и могут быть выделены, составляет 6072%, как правило - 70%, в установившемся режиа) Молекулярная масса 462, ме Это на 10% больше, чем выход, ожидаемый от б) ЯМР АР при 161,98МГц с Н3РО4 (5 0,00) в прямой замены периодического способа непрекачестве внешнего стандарта 5 12,9 (т, Jpp=17,1), рывным 8,0 (т, J P P =17,U в) ЯМР - С при 100,61МГц с диоксаном (5 Количество требуемого материала является лимитирующим фактором продолжительности 67,4) в качестве внешнего стандарта 5 86,4 (ддд, операции В конце операции загрузки РСІз и ГАБК Jcp=139 7, 129 3, 15 3), 5 41 0, 5 33 3, 5 23 0 (м) извлекают Реактор опорожняется, поскольку РСІз Гидролиз проводят в толстостенной бутыли более не возвращается в него Асе glass с защитным покрытием объемом 250мл, снабженной магнитной мешалкой с якорем в тефНепрерывное гашение производится в цилинлоновой оболочке, усовершенствованной тефлодрическом реакционном сосуде объемом 500мл, новой крышкой с термопарой в тефлоновой изоснабженном рубашкой, переточной трубой и пеляции для контроля температуры Сосуд ремешивающим механизмом с тефлоновой лопанагревают на силиконовой бане Загружают в состной мешалкой Датчик рН калиброван по буферсуд для гидролиза 200мл массы со стадии гашеным растворам с рН 4,0 и 7,0 Нижнее значение ния Измеряют рН массы и соответствующим обустановлено при 5,0 Заполняют резервуар 47% разом устанавливают в пределах от 4,6 до 5,5 NaOH Заполняют резервуар деионизированной Содержимое сосуда для гидролиза нагревают до водой (ДВ) или чистым маточным раствором Во 140°С После достижения требуемой температуры время полупериодического режима устанавливагидролиз проводят в течение 20 часов при 140°С ют скорость потока водного NaOH 12,2мл/мин После выдержки содержимому сосуда дают охлаУстанавливают скорость потока ДВ или чистого диться до 85°С, проверяют значение рН и устаматочного раствора 18,75мл/мин, В сосуд для ганавливают рН 4,3 добавлением 50% NaOH или шения подают начальную загрузку 700мл ДВ Как HCI (37%) только реакционная масса подается в сосуд для Первичную кристаллизацию проводят в трехгашения, устанавливают значение рН 5,0 включегорлой кругло-донной колбе объемом 250мл, нием насоса NaOH через рН-метр По достижении снабженной тефлоновой мешалкой При перемедостаточной загрузки реакицонной смеси и NaOH, шивании в трехгорлую колбу объемом 250мл зачто приводит к общей концентрации твердых вегружают при температуре 85°С 200мл раствора из ществ >550г/л, включают насос ДВ или чистого сосуда для гидролиза Измеряют значение рН и маточного раствора В это время масса из сосуда устанавливают соответствующим образом Однадля гашения переливается через переливную ко, если рН ниже 4,0, раствор выгружают и провотрубу и полупериодический период завершается дят гидролиз заново Раствору дают охладиться до 20°-25°С, в это время вещество кристаллизует а Я" HNHCHCHC/O H - - - .но' ,д-о' *о °' он о о, рн 20 19 54368 ся Осадок выдерживают в течение >15 часов при бисфосфоновой кислоты, (в) 5-амино-1комнатной температуре при перемешивании и гидроксипентилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, отфильтровывают под вакуумом Кристаллы про(г) б-амино-1-гидроксигексилиден-1,1мывают 2x15мл ледяной ДВ Продукт оставляют бисфосфоновой кислоты сушиться на ночь под вакуумом при 45°-50°С Используя соответствующие аминокарбоновые кислоты в количествах, эквивалентных по Очистку проводят в трехгорлой круглодонной отношению к 4-аминобутановой кислоте, можно колбе объемом 250мл, снабженной тефлоновой получить указанные в заголовке бисфосфоновые мешалкой Высушенный неочищенный продукт кислоты, пользуясь способом примера 1 Соответмассой Юг загружают в трехгорлую колбу В колбу ствующие аминокарбоновые кислоты включают, приливают 150мл ДВ Колбу нагревают до 50°С и но не ограничиваются выдерживают при этой температуре до растворения твердого вещества Прекращают нагревание и 2-аминоизобутановую кислоту, содержимое фильтруют под вакуумом Фильтрат 3-аминопропионовую кислоту, помещают в трехгорлую колбу и перегоняют под 5-аминовалериановую кислоту и атмосферным давлением до объема остатка 6-аминокапроновую кислоту 44мл Прекращают нагревание и дают колбе осПример 3 тыть до комнатной температуры Содержимое Непрерывное получение ризедроната (а) и ВМ колбы выдерживают в течение 2 часов Осадок 210955(6) охлаждают до 0°-5°С, выдерживают 2 часа и отИспользуя соответствующие исходные матефильтровывают под вакуумом Кристаллы промыриалы, можно получить указанные в заголовке вают 2x15 мл воды при температуре 0°-5°С соединения, пользуясь способом примера 1 Исходные материалы включают, но не ограничиваПример 2 ются 3-пиридилуксусную кислоту, N-бутил- NНепрерывное получение (а) 2-амино-1метил-3-амино-пропионовую кислоту гидроксиизо-бутилиден-1,1-бисфосфоно-вой кислоты, (б) 3-амино-1-гидрокси-пропилиден-1,1 Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24