Похідні біфенілу

1 Сполуки формули І у якій R1, R4 кожен незалежно один від одного означає C(=NH)-NH2, який може бути також заміщений групою -СОА, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -ОН або звичайною амінозахисною групою, NH-C(=NH)NH2, -CO-N=C(NH2)2, м / N { • ^ або N О СН, R , R , R кожен незалежно один від одного означає Н, A, OR6, N(R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR 6 , CON(R 6 ) 2 , CONHAr, COR 6 , COAr, S(O)nA S(O)nAr, -O-[C(R 6 ) 2 ] m -COOR 6 , -[C(R 6 ) 2 ] P COOR , -O-[C(R 6 ) 2 ] m -CON(R 6 ) 2 , [C(R 6 ) 2 ] P -CON(R 6 ) 2 , -O-[C(Rff)2]m-CONHAr чи [C(R6)2]p-CONHAr, X означає -[C(R 6 ) 2 ] n -, -CR6=CR6-, -[C(R 6 ) 2 ] n -O-, -O [C(R b ) 2 ] n -, -COO-, -OOC-, -CONRабо -NR6CO-, R6 означає Н, А чи бензил, А означає алкіл з 1-20 С-атомами, де одна або дві СН2-групи можуть бути замінені на О- чи S-атоми або на -CR 6 =CR 6 -rpynn та/або 17 Н-атомів можуть бути замінені на F, Аг означає незаміщений чи одно-, дво- або тризаміщений групою А, Аг', OR6, OAr', N(R 6 ) 2 , NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr1, NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R 6 ) 2 , CONHAr1, COR 6 , COAr1, S(O) n A або S(O)nAr' феніл або нафтил, Аг1 означає незаміщений чи одно-, дво- або тризаміщений групою A, OR6, N(R 6 ) 2 NO 2 , CN, Hal, NHCOA, COOR, CON(R 6 ) 2 , COR 6 або S(O) n A феніл або нафтил, Hal означає F, СІ, Br або І, n означає 0, 1 або 2, m означає 1 або 2, р означає 1 або 2, а також їх солі 2 Сполука за п 1, обрана з групи, що включає а) 3'-(3-карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-3карбоксамідин, б) 3'-(3-карбімідоілбензилокси)біфеніл-3карбоксамідин, в) 3'-карбімідоіл-5-(3карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-3-карбонову кислоту, г) N-[3'-(3гуанідинокарбонілфеноксиметил)біфеніл-3карбоніл]гуанідин, д) метиловий ефір [3'-амідино-5-(4амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілоксі]оцтовоі кислоти, є) [3'-амідино-5-(4-амідинофеноксиметил)біфеніл3-ілоксі]оцтову кислоту, а також їх солі 3 Спосіб одержання сполук формули І за п 1, а також їх солей, який відрізняється тим, що а) їх вивільняють з одного з їх функціональних похідних за рахунок обробки агентом сольволізу чи пдрогенолізу, при цьому 1) амідинову групу вивільняють шляхом пдрогенолізу з и оксадіазольного похідного, 2) звичайну амінозахисну групу шляхом обробки агентом сольволізу чи пдрогенолізу замінюють на гідроген або вивільняють аміногрупу, захищену звичайною захисною групою, або б) у сполуці формули І один чи кілька залишків Y, R1, R2, R , R та/або R5 перетворюють на інший, О со о> Ю 00 ю 58593 ВІДПОВІДНО, на кілька інших залишків R1, R2, R3, R4 та/або R5, наприклад, 1) пдролізуючи склад ноефірну групу до карбоксильної групи, 2) перетворюючи пдроксильовану амідинову групу на амідинову групу, 3) відновлюючи нітрогрупу, 4) ацилюючи аміногрупу та/або в) основу чи кислоту формули І переводять у одну 3 їх солей 4 Спосіб одержання фармацевтичних композицій, який відрізняється тим, що зі сполуки формули 1 за п 1 та/або однієї з и фізіологічно прийнятних солей спільно з принаймні одним твердим, рідким чи напіврідким носієм або допоміжною речовиною виготовляють відповідну дозовану форму 5 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить у своєму складі принаймні одну сполуку формули І за п 1 та/або одну з и фізіологічно прийнятних солей 6 Сполуки формули І за п 1 та їх фізіологічно прийнятні солі, призначені для лікування тромбозів, інфаркту міокарда, артеріосклерозу, запалення, апоплексії, стенокардії, рестенозу після анпопластики та переміжного кульгання Даний винахід стосується сполук формули В основу винаходу було покладено задачу одержати нові сполуки з цінними властивостями і перш за все такі сполуки, які можна було б застосовувати для виготовлення ВІДПОВІДНИХ лікарських засобів Як було встановлено, сполуки формули І та їх солі поряд з доброю сумісністю мають дуже ЦІННІ фармакологічні властивості Перш за все вони виявляють інгібуючі фактор згортання крові (ФЗК) Ха властивості, завдяки чому їх можна застосовувати для боротьби та запобігання тромбоемболічних захворювань, таких як тромбоз, інфаркт міокарда, атеросклероз, запалення, апоплексія, стенокардія (Angina pectons), рестеноз після анпопластики та переміжне кульгання (Claudicatio intermittens) Ароматичні ПОХІДНІ амідину з антитромботичною дією ВІДОМІ, наприклад, з заявки ЕР 0540051 В1 ЦИКЛІЧНІ гуанідини, що використовуються при лікуванні тромбоемболічних захворювань, описані, наприклад, у міжнародній заявці WO 97/08165 Ароматичні гетероцикли з інгібуючою активністю по відношенню до ФЗК Ха ВІДОМІ, наприклад, з міжнародної заявки WO 96/10022 Антитромботичний та антикоагулянтний ефект сполук за винаходом зумовлений інгібуючою дією по відношенню до активованої протеази у системі згортання крові, відомою під назвою ФЗКХа Фактор Ха є однією з протеаз, що включені до комплексного процесу згортання крові ФЗК Ха каталізує перетворення протромбіну у тромбін, який у свою чергу сприяє утворенню тромбів Активація тромбіну, отже, може привести до появи тромбоемболм Інгібування ФЗК Ха може тим самим перешкоджати утворенню тромбіну Запропоновані у винаході сполуки формули І, а також їх солі завдяки інгібуванню ФЗК Ха чинять ефективний вплив на процес згортання крові та пригнічують таким чином утворення тромбів Для визначення ефективності інгібування ФЗК Ха сполуками за винаходом і виявлення антикоагулянтної та антитромботичної активності можуть використовуватись звичайні in vitro- або in vivo-методи Один з подібних методів описується, наприклад, J Hauptmann та ш у Thrombosis and Haemostasis 63, crop 220-223 (1990) Визначати (і) у якій R1. R4 кожен незалежно один від одного позначає -C(=NH)-NH2, який може бути однократно заміщений групою -СОА, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, ОН або звичайною амінозахисною групою, NHC(=NH)-NH2i -CO-N=C(NH2)2 \ HN або о R2, R3, R5 кожен незалежно один від одного позначає Н, A, OR6, N(R6)2, N02, CM, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHS02A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA, S(O)nAr, -O-[C(R6)2]m-COOR6, - [ ' W COOR6, -O-[C(R6)2]m-CON(R6)2, - [ C f R ^ -O-[C(R6)2]m-CONHAr чи -[C(R6)2]p-CONHAr, X позначає -[C(R6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O-[C(R6)2]n-, -COO-, -OOC-, -CONR6або -NR6CO-, R6 позначає Н, А чи бензил, А позначає алкіл з 1-20 С-атомами, де одна або дві СН2- групи можуть бути замінені на О- чи S-атоми або на -CR6=CR6- групи та/або 1-7 Н-атомів можуть бути замінені на F, Аг позначає незаміщений чи одно-, дво- або тризаміщений групою А, Аг', OR6, ОАґ, N(R6)2) NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr1, NHSO2A, NHS02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr1, COR6, СОАҐ, S(O)nA, або S(O)nAr' феніл або нафти л, Аґ позначає незаміщений чи одно-, дво- або тризаміщений групою A, OR6, N(R6)2 NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR, CON(R6)2, COR6 або S(O)nA феніл або нафтил, Hal позначає F, СІ, Вг або І, п позначає 0, 1 або 2, m позначає 1 або 2, р позначає 1 або 2, а також їх солей Об'єктом винаходу є також гідрати і сольвати вказаних сполук 58593 ефеїсгивність інгібування ФЗК Ха можна, наприклад, за методом Т Нага та ш , описаному у Thromb Haemostas 71, crop 314-319(1994) Сполуки формули І можуть застосовуватись як активні речовини у лікарських засобах, призначених для використання у медицині і ветеринари, перш за все для боротьби і запобігання тромбоемболічних захворювань, таких як тромбоз, інфаркт міокарду, артеріосклероз, запалення, апоплексія, стенокардія, рестеноз після анпопластики і переміжне кульгання Об'єктом винаходу згідно з цим є сполуки формули І та їх солі, а також спосіб одержання сполук формули І за пунктом 1 та їх солей, який відрізняється тим, що а) їх вивільняють з одного з їх функціональних похідних за рахунок обробки агентом сольволізу або пдрогенолізу, при цьому 1) амідинову групу вивільняють шляхом пдрогенолізу з и оксадіазольного похідного, 2) звичайну амінозахисну групу шляхом обробки агентом сольволізу або пдрогенолізу замінюють на гідроген або вивільняють аміногрупу, захищену звичайною захисною групою, або б) у сполуці формули І один або кілька залишків Y, R1, R2, R3, R4 та/або R перетворюють на інший, ВІДПОВІДНО, на кілька інших залишків R1, R2, R3, R4 та/або R5, наприклад, 1) пдролізуючи склад ноефірну групу до карбоксильної групи, 2) перетворюючи гидроксиловану амідинову групу на амідинову групу, 3) відновлюючи нітрогрупу, 4) ацилюючи аміногрупу, та/або в) основу або кислоту формули І перетворюють на одну з їх солей Для усіх залишків, що є присутніми у сполуках неодноразово, таких, наприклад, як R6, вірно те, що їх значення не залежать одне від одного Під ПОНЯТТЯМ «гідрати» та «сольвати» маються на увазі напівпдрати, моно- чи дипдрати, під поняттям «сольвати» маються на увазі, поміж інших, продукти приєднання спиртів, наприклад, з метанолом чи етанолом У вищенаведених формулах А позначає алкіл, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений, і має 1-20, краще 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 чи 12 С-атомів Кращими значеннями А є метил, крім того, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил чи трет-бутил, а також пентил, 1-, 2- чи 3метилбутил, 1,1-, 1,2- чи 2,2-диметилпроіпл, 1етилпропіл, гексил, 1- 2-, 3- чи 4-метилфеніл, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- чи 3,3-д и метил бутил, 1- чи 2етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, і-етил-2метилпропіл, 1,1,2- чи 1,2,2-триметилпропіл, гептил, октил, ноніл або децил Крім того, алкіл позначає, наприклад, трифторметил, пентафторетил, аліл або кротил COR6 є ацилом і позначає краще форміл, ацетил, пропюніл, а також бути рил, пентаноїл чи гексаноїл COOR6 позначає краще метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл чи бутоксикарбоніл Hal позначає краще F, СІ, Вг, а також І R2, R3 та R5 кожен незалежно один від одного позначає краще Н, фтор, хлор, бром, йод, гідрокси-, метокси-, етокси-, пропокси-, нітро-, аміно-, метиламшо-, диметиламшо-, етиламшо-, діетиламіно-, ацетамідо-, сульфонамідо-, метилсульфонамідо-, метилтю-, етилтюгрупу, метилсульфініл, етилсульфініл, метилсульфоніл, етилсульфоніл, фенілсульфініл, фенілсульфоніл, ціан, карбоксигрупу, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбоксиметокси-, метоксикарбоніл метоксигрупу, карбоксиметил, метоксикарбоніл метил, амінокарбоніл метоксигрупу, амінокарбоніл метил, N-феніламшокарбоніл метоксигрупу, Nфеніламшокарбоніл метил, а також ацил чи бензоїл Насамперед R2 та R5 позначають Н R3 позначає краще, наприклад, Н, СООА чи OCH2COOR6, де R6 позначає Н чи алкіл з 1-4 Сатомами R6 позначає Н, А чи бензил, але найкраще Н чи алкіл з 1-4 С-атомами X позначає краще, наприклад, -СНг-, -СН=СН-, -СН2О-, -О-СН2-, -СОО-, -ООС-, -CONH- чи -NHCO, найкращими значеннями є -СН2О-, -О-СН2- чи СН2-СН2Аг позначає краще незаміщений феніл чи нафтил, а також краще, наприклад, одно-, дво- чи тризаміщений групою А, фтором, хлором, бромом, йодом, гідрокси-, метокси-, етокси- пропокси-, бутокси-, пентилокси-, гексилокси-, бензилокси-, фенетилокси-, метилтю-, етилтюгрупою, метилсульфінілом, етилсульфінілом, метилсульфонілом, етилсульфонілом, фенілсульфінілом, фенілсульфонілом, нітро-, зміно-, метиламшо-, етиламшо-, диметиламіне-, діетиламіне-, формамідо-, ацетамідо-, пропюніламшо-, бутириламшо-, метилсульфонамідо-, етилсульфонамідопропілсульфонамідо-, бутилсульфонамідо-, фенілсульфонамідо-, (4метилфеніл)сульфонамідо-, карбоксиметокси-, карбоксіетокси-, метоксикарбоніл метокси-, метоксикарбонілетокси-, пдроксиметокси-, пдроксіетокси-, метоксіетокси-, карбоксигрупою, метоксикарбонілом, етоксикарбонілом, ціаном, феніламшокарбонілом, ацилом чи бензоілом феніл чи нафтил, а також біфеніл З урахуванням цього Аг позначає краще, наприклад, о-, м- чи п-толіл, о-, м- чи п-етилфеніл, о-, м- чи п-пропілфеніл, о-, м- чи п-ізопропілфеніл, о-, м- чи п-трет-бутилфеніл, о-, м- чи ппдроксифеніл, о-, м- чи п-нітрофеніл, о-, м- чи памшофеніл, о-, м- чи п-(І\І-метиламшо)феніл, о-, мчи п-ацетамідофеніл, о-, м- чи п-метоксифеніл, о-, м- чи п-етоксифеніл, о-, м- чи п-карбоксифеніл, о-, м- чи п-метоксикарбонілфеніл, о-, м- чи n-(N,Nдиметиламшо)феніл, омчи n-(Nетиламшо)феніл, о-, мчи n-(N,Nдіетиламіно)феніл, о-, м- чи п-ацетилфеніл, о-, мчи п-формілфеніл, о-, м- чи п-фторфеніл, о-, м- чи п-бромфеніл, о-, м- чи п-хлорфеніл, о-, м- чи пметилсульфонілфеніл, о-, мчи п(фенілсульфонамідо)феніл, (метилсульфонамідо)феніл, о-, мчи пметилтюфеніл, а також краще 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- чи 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 58593 8 чи 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- чи 3,5X позначає -СН2-0-, -0-СН2- чи -СН2-СН2-, дибромфеніл, 2,4- чи 2,5-динітрофеніл, 2,5- чи 3,4Ih R1, R4 кожен незалежно один від одного диметоксифеніл, З-нітро-4-хлорфеніл, З-амшо-4позначає -C(=NH)-NH2, який може бути також хлор-, 2-амшо-З-хлор-, 2-амшо-4-хлор-, 2-амшо-5однозаміщеним ОН, або позначає -CO-N=C(NH2)2, хлор- чи 2-амшо-б-хлорфеніл, 2-нітро-4-ІМ,МR2, R5 позначають Н, диметиламшочи 3-нітро-4-М,МR3 позначає Н, COOR6, -O-CH2-COOR6, СН2COOR6, -O-CH2-CON(R6)2, CH2-CON(R6)2, -O-CH2диметиламшофеніл, 2,3-діамшофеніл, 2,3,4-, 2,3,5CONHAr4HCH2-CONHAr, , 2,3,6-, 2,4,6- чи 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6триметоксифеніл, 2-пдрокси-3,5-дихлорфеніл, пX позначає -СН2-О-, -О-СН2- чи -СН2-СН2-, йодфеніл, 3 6-дихлор-4-амшофеніл, 4-фтор-ЗR6 позначає Н чи А, хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4А позначає алкіл з 1 -4 С-атомами, бромфеніл, З-бром-6-метоксифеніл, З-хлор-6у h R1, R4 кожен незалежно один від одного метоксифеніл, З-хлор-4-ацетамідофеніл, З-фтор-4позначає -C(=NH)-NH2, який може бути також метоксифеніл, З-амшо-6-метилфеніл, З-хлор-4однозаміщеним ОН, або позначає -CO-N=C(NH2)2, ацетамідофеніл чи 2,5-диметил-4-хлорфеніл R2, R5 позначають Н, 1 Аг позначає насамперед феніл чи нафтил, R3 позначає Н, COOR6, -O-CH2-COOR6, СН2кращими далі є і такі значення, як, наприклад, о-, COOR6, -0-CH2-CON(R6)2 чи CH2-CON(R6)2, м- чи п-толіл, о-, м- чи етилфеніл, о-, м- чи пX позначає -СН2-О-, -О-СН2- чи -СН2-СН2-, пропілфеніл, о-, м- чи п-ізопропілфеніл, о-, м- чи пR6 позначає Н чи А, трет-бутилфеніл, о-, м- чи п-пдроксифеніл, о-, мА позначає алкіл з 1-4 С-атомами чи п-нітрофеніл, о-, м- чи п-амшофеніл, о-, м- чи пСполуки формули І, так само як і ВИХІДНІ (|\|-метиламіно)феніл, о-, м- чи п-ацетамідофеніл, речовини для їх одержання в іншому одержують о-, м- чи п-метоксифеніл, о-, м- чи п-етоксифеніл, за відомими методами, описаними у літературі о-, м- чи п-карбоксифеніл, о-, м- чи п(наприклад, у таких основоположних публікаціях, метоксикарбонілфеніл, о-, мчи n-(N,Nяк Houben-Weyl, Methoden der Orgamschen диметиламшо)феніл, о-, мчи n-(NChemie, видавництво Georg-Thieme-Verlag, етиламшо)феніл, о-, мчи n-(N,NStuttgart), а саме, за дотримання умов, відомих та діетиламіно)феніл, о-, м- чи п-ацетилфеніл, о-, мпридатних для здійснення вказаних реакцій При чи п-формілфеніл, о-, м- чи п-фторфеніл, о-, м- чи цьому можуть використовуватись також ВІДОМІ п-бромфеніл, о-, м- чи п-хлорфеніл чи о-, м- чи пваріанти, які не пояснюються в даному описі більш метилсульфонілфеніл детально Згідно З ЦИМ об'єктом винаходу є насамперед ВИХІДНІ речовини при необхідності можуть такі сполуки формули І, у яких принаймні один з бути також утворені in situ, що виключає названих залишків має одно з вищевказаних можливість їх виділення з реакційної суміші та кращих значень Деякі кращі групи сполук можуть дозволяє безпосередньо використовувати їх для бути представлені такими субформулами la-h, які наступного перетворення на сполуки формули І підпадають під формулу І і у яких не Одна з кращих можливостей одержання розшифровані більш детально залишки мають сполук формули І полягає у тому, що ці сполуки значення, вказані у формулі І, але при цьому є формули І вивільняють з одного з їх деякі ВІДМІННОСТІ, а саме функціональних похідних шляхом обробки агентом сольволізу чи пдрогенолізу Кращими вихідними у la R1, R4 кожен незалежно один від одного речовинами для здійснення сольволізу, позначає -C(=NH)-NH2, який може бути також ВІДПОВІДНО, пдрогенолізу, є такі речовини, які у однозаміщеним ОН, або позначає -CO-N=C(NH2)2, принципі підпадають під формулу І, але замість у Ib R2, R5 позначають Н, однієї чи кількох вільних зміно- та/або у Іс R1, R4 кожен незалежно один від одного гідроксильних груп містять ВІДПОВІДНІ захищені позначає -C(=NH)-NH2, який може бути також аміно- та/або гідроксильні групи, краще такі, що однозаміщеним ОН, або позначає -CO-N=C(NH2)2, замість Н-атома, зв'язаного з N-атомом, несуть R2, R5 позначають Н, 3 6 амінозахисну групу, насамперед такі, які замість R позначає Н чи COOR , HN-групи несуть R'-N-групу, де R' позначає у Id R1, R4 кожен незалежно один від одного амінозахисну групу, та/або такі, що замість Нпозначає -C(=NH)-NH2) який може бути також атома гідроксильної групи несуть пдроксизахисну однозаміщеним ОН, або позначає -CO-N=C(NH2)2, 2 5 групу, наприклад, такі, що підпадають під формулу R , R позначають Н, і І, але замість групи -СООН несуть групу -COOR", 3 6 6 R позначає Н, COOR чи -O-(CH2)COOR , де R" позначає пдроксизахисну групу До кращих у Іе X позначає -СН2-О- чи -О-СН2-, вихідних речовин належать і ПОХІДНІ оксадіазолу, у If R1, R4 кожен незалежно один від одного які можна переводити у ВІДПОВІДНІ аміносполуки позначає -C(=NH)-NH2, який може бути також Успішно ВВОДИТИ оксадіазольну групу можна, однозаміщеним ОН, або позначає -CO-N=C(NH2)2, наприклад, взаємодією ціаносполук з 2 5 R , R позначають Н, пдроксиламіном та реакцією з фосгеном, 3 6 R позначає Н чи COOR , і діал кіл карбонатом, ефіром хлормурашиної X позначає -СН2-О- чи -О-СН2-, кислоти, М.ІЧ'-карбонілдіїмідазолом чи 1 4 у Ig R , R кожен незалежно один від одного ацетанпдридом В молекулі вихідної речовини позначає -C(=NH)-NH2, який може бути також може бути також кілька - ідентичних чи різних однозаміщеним ОН, або позначає -CO-N=C(NH2)2, захищених зміно та/або гідроксильних груп При 2 5 R , R позначають Н, наявності захисних груп, що відрізняються одна R3 позначає Н, COOR6 чи -0-(CH2)COOR6, і 58593 від одної, останні можна у багатьох випадках відщеплювати селективно Поняття «амінозахисна група» є загальновідомим і стосується груп, які є здатними захищати (блокувати) аміногрупу від ХІМІЧНИХ перетворень, але які можна легко видаляти після завершення потрібної хімічної реакції в інших місцях молекули Типовими представниками таких груп є насамперед незаміщені чи заміщені ацильні, арильні, аралкоксиметильні чи аралкільні групи Оскільки амінозахисні групи після завершення потрібної реакції (або відповідної стад 1 видаляють, їх тип та величина в іншому не 0 відіграють істотної ролі, але кращими є групи з 120, насамперед, з 1-8 С-атомами Поняття «ацильна група» стосовно запропонованого способу трактується у найширшому сенсі Воно включає ацильні групи, дериватизовані з аліфатичних, араліфатичних, ароматичних чи гетероциклічних карбонових кислот чи сульфокислот, а також насамперед алкокси карбонільні, арилоксикарбонільні та у першу чергу аралкоксикарбонільні групи Як приклади таких ацильних груп можна назвати алканоїл, такий як ацетил, пропюніл, бутирил, аралканоїл, такий як фенілацетил, ароїл, такий як бензоїл чи толуїл, арилоксіалканоїл, такий як ФОА, алкокси карбоніл, такий як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, БОК (трет-бутоксикарбоніл), 2-йодетоксикарбоніл, аралкилоксикарбоніл, такий як БзОК («карбобензокси»), 4-метоксибензилоксикарбоніл, Fmoc (9-флуореніл метоксикарбоніл), арилсульфоніл, такий як Мтр (4-метокси-2,3,6триметилфенілсульфоніл) Кращими амінозахисними групами є БОК та Мтр, а також БзОК, Fmoc, бензил та ацетил Поняття «пдроксизахисна група» також є загальновідомим і стосується груп, які є здатними захищати пдроксигрупу від ХІМІЧНИХ перетворень, але які можна легко видаляти після завершення потрібної хімічної реакції в інших місцях молекули Типовими представниками таких груп є вказані вище незаміщені чи заміщені арильні, аралкільні чи ацильні групи, а також алкільні групи Тип та величина пдроксизахисних груп не відіграють істотної ролі, оскільки їх після завершення потрібної хімічної реакції чи відповідної стадії знов видаляють, кращими є групи з 1-20, насамперед з 1-10 С-атомами Як приклади пдроксизахисних груп можна назвати поміж інших бензил, пнітробензоїл, п-толуолсульфоніл, трет-бутил та ацетил, причому особливо кращими з них є бензил та трет-бутил Вивільнення сполук формули І з їх функціональних похідних здійснюють - в залежності від захисної групи, що використовується - наприклад, з використанням сильних кислот, краще трифтороцтової кислоти (ТФОК) чи перхлорної кислоти, а також за допомогою інших сильних неорганічних кислот, таких як соляна кислота чи сірчана кислота, сильних органічних карбонових кислот, таких як трихлороцтова кислота, або сульфокислот, таких як бензол-чи п-толуолсульфокислота Присутність додаткового інертного розчинника можлива, але 10 не завжди обов'язкова Як інертні розчинники придатні краще органічні розчинники, наприклад, карбонові кислоти, такі як оцтова кислота, прості ефіри, такі як тетрапдрофурран чи діоксан, аміди, такі як ДМФ, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, крім того, спирти, такі як метанол, етанол чи ізопропанол, а також вода Можливо використання і сумішей названих розчинників ТФОК використовують краще у надлишку без додання іншого розчинника Перхлорну кислоту використовують у вигляді суміші з оцтової кислоти та 70%-воі перхлорної кислоти у співвідношенні 9 1 Температура, потрібна для відщеплення, находиться краще в інтервалі від приблизно 0 до приблизно 50°С, доцільно працювати в інтервалі від 15 до 30°С (кімнатна температура) Відщеплення груп БОК, Obut та Мтр може здійснюватись, наприклад, краще за допомогою ТФОК у дихлорметані чи за допомогою приблизно Зн -5н НСІ у діоксані при 15-30°С, Fmoc-rpyny можна відщепляти за допомогою приблизно 530%-вого розчину диметиламіну, діетиламіну чи піперидину у ДМФ при 15-30°С Захисні групи, що видаляються пдрогенолітичним шляхом (наприклад, БзОК, бензил чи вивільнення амідинової групи з и оксадіазольного похідного), можуть \ відщеплятись, наприклад, за рахунок обробки воднем у присутності каталізатора (наприклад, каталізатора на основі благородного металу, такого як паладій, краще на носи, такому як вугілля чи вологий нікель Ренея з домішками, наприклад, вугільної кислоти) Як розчинники при цьому можна використовувати такі, з вказаних вище, насамперед, наприклад, спирти, такі як метанол чи етанол, або аміди, такі як ДМФ Гідрогеноліз здійснюють, як правило, при температурах в інтервалі від приблизно О до 100°С та тиску 1-10бар Гідрогеноліз БзОК-групи доцільно проводити, наприклад, у присутності 510%-вого Pd/C у метанолі або за допомогою форміату амонію (замість водню) у присутності Pd/C у метанолі/ДМФ при 20-30°С Сполуки формули І, у якій R1 та R4 позначають -C(=NH)-NH2, можуть бути краще одержані, крім того, з відповідної ціаносполуки Перетворення ціаногрупи на амідинову групу здійснюють взаємодією, наприклад, з пдроксиламіном, і наступним відновленням N-пдроксіамідину за допомогою водню у присутності каталізатора, такого, зокрема, як Pd/C або нікель Ренея Для одержання амідину формули І [R1 позначає -C(=NH)-NH2] до нітрилу формули І (R1 позначає CN) можна приєднувати і аміак Таке приєднання доцільно здійснювати у кілька стадій за відомою технологією, а саме а) перетворювати нітрил за допомогою b^S на тюамід, який під дією алкілувального агента, наприклад, СНзІ, переводять у ВІДПОВІДНИЙ S-алкілімідотюефір, що реагує у свою чергу з МНз з утворенням в результаті амідину, б) перетворювати нітрил за допомогою спирту, наприклад, етанолу, у присутності НСІ на ВІДПОВІДНИЙ імідоефір і обробляти цей імідоефір аміаком або в) піддавати нітрил взаємодії з біс(триметилсиліл)амідом ЛІТІЮ, ПІСЛЯ чого пдролізувати одержаний продукт 12 11 58593 Процес одержання ціаносполук здійснюють за допомогою кислоти у відповідну кислотновідомими методами адитивну сіль, наприклад, взаємодією 1 4 еквівалентних кількостей основи та кислоти у Сполуки формули І, у яких R та R інертному розчиннику, такому як етанол, і позначають -CON(=NH)-NH2, можуть бути наступним упарюванням Для такої реакції одержані краще з ВІДПОВІДНИХ алкоксикарбонільних придатні насамперед кислоти, які утворюють сполук взаємодією з гуанідином фізіологічне прийнятні солі Так, зокрема, можна Згідно З ІНШИМ варіантом сполуку формули І використовувати такі неорганічні кислоти, як, можна трансформувати на іншу сполуку формули І наприклад, сірчана кислота, азотна кислота, за рахунок перетворення одного чи кількох 1 3 4 5 галогеноводневі кислоти, такі як хлористоводнева залишків R , R , R , R та/або R на інший, кислота чи бромистоводнева кислота, фосфорні ВІДПОВІДНО, ІНШІ залишки R1, R2, R3, R4 та/або R5, кислоти, такі як ортофосфорна кислота, наприклад, шляхом ацилювання аміногрупи чи сульфамшокислота, а також органічні кислоти, відновлення нітрогруп (зокрема, гідруванням у насамперед аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, присутності нікелю Ренея чи паладію на вугіллі у ароматичні чи гетероциклічні одночи інертному розчиннику, такому як метанол чи багатоосновні карбонові, сульфонові чи сірчані етанол) до аміногруп кислоти, як, наприклад, мурашина кислота, оцтова Складні ефіри можна омилювати, наприклад, кислота, пропюнова кислота, півалінова кислота, оцтовою кислотою або NaOH чи КОН у воді, у діетилоцтова кислота, малонова кислота, суміші води та ТГФ або у суміші води та діоксану бурштинова кислота, пімелінова кислота, при температурах в інтервалі від Одо 100°С фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна Далі, ВІЛЬНІ аміногрупи можна за звичайною кислота, винна кислота, яблучна кислота, лимонна технологією ацилювати хлорангідридом чи кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, ангідридом кислоти або алкілувати незаміщеним нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метанчи заміщеним алкіл галогенідом, доцільно у чи етан сульфокислота, етандисульфокислота, 2інертному розчиннику, такому як дихлорметан чи пдроксіетансульфокислота, ТГФ, та/або у присутності основи, такої як триетиламш чи піридин, при температурах в бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, інтервалі від -60 до +30°С нафталінмонота -дисульфокислоти, лаурилсірчана кислота Стосовно солей Реакцію здійснюють, як правило, у інертному фізіологічне неприйнятних кислот, наприклад, розчиннику у присутності агента, що зв'язує пікратів, слід відзначити, що вони можуть кислоту, краще гідроксиду, карбонату чи використовуватись для виділення та/або очистки бікарбонату лужного чи лужноземельного металу сполук формули І або іншої солі слабкої кислоти лужного чи лужноземельного металу, краще калію, натрію, З іншого боку, сполуки формули І за кальцію чи цезію Доцільним може виявитись і допомогою основ (наприклад, гідроксиду чи додання органічної основи, такої як триетиламш, карбонату натрію чи калію) можна перетворювати диметиланілін, піридин чи ХІНОЛІН, або на ВІДПОВІДНІ солі металів, насамперед лужних чи надлишкової КІЛЬКОСТІ амінового компонента лужноземельних металів, або на ВІДПОВІДНІ СОЛІ формули II, ВІДПОВІДНО, ал кіл увал ьного похідного амонію Можливо використання і фізіологічне формули II Тривалість реакції у залежності від неприйнятних органічних основ, таких, наприклад, умов и проведення становить від кількох хвилин як етаноламін до 14 днів, а температура реакції находиться у Об'єктом винаходу є далі фармацевтичні інтервалі від порядку 0°С до 150°С, звичайно від композиції, які містять у своєму складі принаймні 20°Сдо130°С одну сполуку формули І та/або одну з його фізіологічне прийнятних солей Ці КОМПОЗИЦІЇ Як інертні розчинники придатні поміж інших можуть застосовуватись як лікарські засоби у вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, медицині та ветеринар// Як носи для цих бензол, толуол чи ксилол, хлоровані вуглеводні, композицій можуть розглядатись органічні чи такі як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, неорганічні речовини, придатні для ентерального тетрахлорметан, хлороформ чи дихлорметан, (наприклад, орального), парентерального чи спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, нмісцевого введення, що не реагують з новими пропанол, н-бутанол чи трет-бутанол, прості сполуками, наприклад, вода, масла рослинного ефіри, такі як діетиловий ефір, дмзопропіловий походження, бензилові спирти, алкіленгліколі, ефір, тетрапдрофуран (ТГФ) чи діоксан, прості поліетиленгліколі, триацетат гліцерину, желатин, гліколеві ефіри, такі як монометиловий чи вуглеводи, такі як лактоза чи крохмаль, стеарат моноетиловий ефір етиленгліколю (метилгліколь магнію, тальк, вазеліни Для орального чи етил гліколь), метилові ефіри етиленгліколю призначення служать насамперед таблетки, (дигліми), кетони, такі як ацетон чи бутанон, аміди, ПІЛЮЛІ, драже, капсули, порошки, грануляти, такі як ацетамід, диметилацетамід, Nсиропи, мікстури чи краплі, для ректального метилпіролідон (N-MP) чи диметилформамід застосування -супозиторії, для парентерального (ДМФ), нітрили, такі як ацетонітрил, сульфоксиди, введення - розчини, краще, масляні чи водні такі як диметилсульфоксид (ДМСО), сірковуглець, розчини, крім того, суспензії, емульсії чи карбонові кислоти, такі як мурашина кислота чи імплантати, для місцевого застосування придатні вугільна кислота, нітросполуки, такі як нітрометан мазі, креми чи пудра Нові сполуки можна також чи нітробензол, складні ефіри, такі як етилацетат, піддавати люфілізацм І одержані люфілізати або ж суміші вказаних розчинників використовувати, наприклад, для виготовлення Основа формули І може переводитись за 14 13 58593 ІН'ЄКЦІЙНИХ препаратів Вказані композиції можна переробку, залишок хроматографують на стерилізувати та/або вони можуть містити у силікагельній колонці петролейним своєму складі ДОПОМІЖНІ речовини, такі як ефіром/етилацетатом у співвідношенні 9 1 і в замаслювачі, консерванти, стабілізатори та/або результаті одержують З'-бромметилбіфеніл-Ззмочувачі, емульгатори, солі для регуляції карбонітрил у вигляді безбарвної твердої осмотичного тиску, буферні субстанції, барвники, речовини (сполука «Б») смакові домішки та/або одну чи кілька інших До розчину 500мг сполуки «Б» та 238мг 3активних речовин, наприклад, один чи кілька пдроксибензонітрилу у Юмл ацетонітрилу вітамінів примішують 652мг карбонату цезію і протягом 40 годин перемішують при кімнатній температурі Сполуки формули І та їх фізіологічне Після звичайної переробки залишок прийнятні солі можуть застосовуватись для хроматографують на колонці з оберненою фазою боротьби та попередження тромбоемболічних ацетонітрилом/водою у співвідношенні 65 35 і в захворювань, таких як тромбоз, інфаркт міокарду, результаті одержують 3'-(3артеріосклероз, запалення, апоплексія, стенокардія, рестеноз після анпопластики та ціанфеноксиметил)біфеніл-3-карбонітрил (сполука переміжне кульгання «В»), FAB311 При цьому запропоновані згідно з винаходом До розчину 90мг сполуки «В» та 125мг субстанції рекомендується вводити, як правило,, у хлориду пдроксиламонію у 10мл етанолу дозуваннях від порядку 1 до 500мг, насамперед примішують 1,2г іммобілізованого на полімері від 5 до 100г на одну уніфіковану дозу Добова диметиламшопіридину (ДМАП) і протягом 18 годин доза складає краще від порядку 0,02 до 10мг/кг перемішують при кімнатній температурі Потім ваги тіла пацієнта Однак при призначенні відфільтровують, розчинник видаляють і конкретно тому чи іншому пацієнту спеціальної одержують у результаті г\І-гідрокси-3'-[3-(г\Ідози остання залежить від самих різних факторів, пдроксикарбімідоіл)феноксиметил]-біфеніл-3наприклад, від ефективності сполуки, що карбоксамідин (сполука «Г») у вигляді безбарвної використовується, від віку та ваги тіла пацієнта, твердої речовини, FAB 377 загального стану його здоров'я, статі, До розчину 76мг сполуки «Г» у Юмл метанолу особливостей харчування, від часу та методу примішують ЮОмг безводного нікелю Ренея і ЗОмг введення препарату, швидкості виділення, оцтової кислоти і протягом 18 годин гідрують при комбінації лікарських засобів та ступеню тяжкості кімнатній температурі та нормальному тиску ВІДПОВІДНОГО захворювання, яке потребує даної Потім відфільтровують, розчинник видаляють і в терапії Кращим є оральне застосування результаті одержують 3'-(3Вище та надалі усі температури вказані у карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-3градусах Цельсію Під поняттям «звичайна карбоксамідин, ацетат, ЕІ 327 (М+ -NH3), 310 (М+ переробка» що використовується у наведених 2NH3) нижче прикладах, мається на увазі таке при необхідності додають воду, в залежності від структурних особливостей кінцевого продукту величину рН встановлюють при необхідності на NH NH значення у межах від 2 до 10, екстрагують етилацетатом чи дихлорметаном, фази Аналогічним шляхом одержують такі сполуки розділяють, органічну фазу сушать над сульфатом 3'-(3-карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-4натрію, упарюють і проводять очистку за карбоксамідин, діацетат, FAB 345, допомогою хроматографії на силікагелі та/або 3'-(4-карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-4шляхом кристалізації карбоксамідин, діацетат, FAB 345, 3'-(4-карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-3Mac-спектрометрія (МС) ЕІ (іонізація карбоксамідин, діацетат, FAB 345, електронним ударом) М+, FAB (бомбардування 4'-(4-карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-4прискореними атомами) (М+Н)+ карбоксамідин, Приклад 1 4'-(4-карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-3До розчину 2,06г 3-бромбензонітрилу та 1,50г карбоксамідин, 3-толілбороновоі кислоти у 50мл диметоксіетану 4'-(3-карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-3примішують 247мг ацетату паладію(ІІ), 335мг трикарбоксамідин та о-толілфосфшу, 20мл води та 954мг безводного карбонату натрію і нагрівають при перемішуванні 4'-(3-карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-4протягом 18 годин при 100°С Потім проводять карбоксамідин звичайну переробку, залишок хроматографують на Приклад 2 силікагельній колонці петролейним Аналогічно прикладу 1 взаємодією Збромбензонітрилу з 3-метоксифенілбороновою ефіром/етилацетатом у співвідношенні 9 1 і у кислотою одержують сполуку З'-метоксибіфеніл-Зрезультаті одержують З'-метилбіфеніл-Зкарбонітрил карбонітрил у вигляді безбарвної твердої речовини (сполука «А»), Е1193 Наступним відщепленням ефіру за допомогою трийодиду алюмінію у ацетонітрилі та взаємодією До розчину 1,17г сполуки «А» у Юмл з 3-бромметилбензонітрилом одержують 3'-(3тетрахлорметану примішують 1,09г Nціанобензилокси)біфеніл-3-карбонітрил бромсукциніміду (М-БС) та 60мг азобісізобутиронітрилу і протягом 18 годин Взаємодією з пдроксиламіном та нагрівають при 70°С Потім проводять звичайну відновленням за допомогою водню при каталізі у 58593 16 15 присутності нікелю Ренея одержують 3'-(3ефір З'-метилбіфеніл-З-карбонової кислоти Бромуванням N-бромсукцинімідом та взаємодією з карбімідоілбензилокси)біфеніл-3-карбоксамідин метиловим ефіром 3-пдроксибензойноі кислоти з вказаної сполуки одержують метиловий ефір 3'-(3метоксикарбонідфеноксиметил)біфеніл-3карбонової кислоти Взаємодією з пдрохлоридом NH. NH гуанідину у метанольному розчині метаноляту Аналогічним шляхом одержують такі сполуки натрію з вказаної сполуки одержують М-[3'-(34'-(4-карбімідоілбензилокси)біфеніл-4гуанідинокарбонілфеноксиметил)біфеніл-3карбоксамідин, діацетат, FAB 345, карбоніл]-гуанідин 4'-(3-карбімідоілбензилокси)біфеніл-4карбоксамідин, діацетат, FAB 345 Приклад З Аналогічним шляхом взаємодією 3ціанфенілборонової кислоти з метиловим ефіром З-бром-5-метилбензойноі кислоти одержують метиловий ефір 3'-ціан-5-метилбіфеніл-3Аналогічним шляхом одержують N-[4'-(4карбонової кислоти Бромуванням Nгуанідинокарбонілфеноксиметил)-біфеніл-4бромсукцинімідом та взаємодією з 3карбоніл]-гуанідин пдроксибензонітрилом одержують метиловий ефір Приклад 5 3'-ціан-5-(3-ціанфеноксиметил)біфеніл-3Розчин 7,0г З-бром-5-метилфенолу та 5,97г карбонової кислоти метилового ефіру бромоцтової кислоти, а також Реакцією з пдроксиламіном та відновленням 13г карбонату цезію у 100мл ацетонітрилу за допомогою Нг/нікелю Ренея одержують перемішують при кімнатній температурі протягом метиловий ефір 3'-карбімідоіл-5-(3ночі Після звичайної переробки одержують 9,70г метилового ефіру (З-бром-5карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-3-карбоновоі кислоти метилфенокси)оцтовоі кислоти (сполука «АБ») Омиленням ефіру водним NaOH з вказаної Суспензію 2,0г сполуки «АБ», ЮОмг сполуки одержують 3'-карбімідоіл-5-(3тетракис(трифенілфосфш)паладію та 0,85г карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-3-карбонову карбонату натрію у 50мл толуолу нагрівають до кислоту кипіння Потім ПО краплях додають розчин 2,94г 3ціанфенілборонової кислоти у ЗОмл метанолу і протягом 14 годин нагрівають із зворотним холодильником Далі проводять звичайну переробку і в результаті одержують 2,17г NH. NH метилового ефіру (3'-ціан-5-метилбіфеніл-3ІЛОКСИ)ОЦТОВОІ кислоти (сполука «АВ») НО' "О Розчин 1,2г сполуки «АВ» та 0,765г N-БС у Після хроматографії на колонці з оберненою 50мл тетрахлорметану піддають при кімнатній фазою з використанням суміші ацетонітрилу, води температурі УФ-опромшенню Після звичайної та ТФОК одержують 3'-карбімідоіл-5-(3переробки одержують 1,54г метилового ефіру (3ікарбімідоілфеноксиметил)-біфеніл-3-карбонову ціан-5-бромметилбіфеніл-3-ілокси)оцтовоі кислоти кислоту, бістрифторацетат (сполука «АГ»), Аналогічним шляхом одержують такі сполуки Розчин 185мг сполуки «АГ», 63,1 мг 4метиловий ефір 4'-карбімідоіл-4-(4пдроксибензонітрилу та 172,7мг карбонату цезію у карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-3-карбоновоі 10 мл ацетонітрилу перемішують при кімнатній кислоти, FAB 403, температурі протягом 4 днів Після звичайної метиловий ефір 4'-карбімідоіл-4-(3переробки одержують метиловий ефір [3'-ціан-5карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-2-карбоновоі (4-ціанфеноксиметил)біфеніл-3-ілокси]оцтовоі кислоти, FAB 403, кислоти (сполука «АД») метиловий ефір 3'-карбімідоіл-4-(4Розчин 60мг сполуки «АД», 69,5мг хлориду карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-2-карбоновоі пдроксиламонію та 101 мг триетиламшу у Юмл кислоти, FAB 403, метанолу нагрівають протягом 14 годин із метиловий ефір 3'-карбімідоіл-4-(3зворотним холодильником Після видалення карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-2-карбоновоі розчиннику розчиняють у воді, потім виділяють і у кислоти, FAB 403, результаті одержують 70мг метилового ефіру [3іМ-пдроксіамідино-5-(4-І\Іметиловий ефір 4'-карбімідоіл-5-(3пдроксіамідинофеноксиметил)біфеніл-3карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-4-карбоновоі ІЛОКСИ]ОЦТОВОІ кислоти (сполука «АЕ») кислоти, FAB 403, Відновленням за допомогою ЬЬ/нікелю Ренея з метиловий ефір 3'-карбімідоіл-5-(3вказаної сполуки одержують карбімідоілфеноксиметил)біфеніл-4-карбоновоі кислоти, FAB 403 метиловий ефір [3'-амідино-5-(4Приклад 4 амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси]оцтовоі Аналогічно прикладу 1 взаємодією метилового кислоти, FAB 433 ефіру 3-бромбензойноі кислоти з 3толілбороновою кислотою одержують метиловий 58593 17 18 HN . N H S Аналогічним шляхом одержують такі сполуки метиловий ефір [4'-амідино-5-(4амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси]оцтовоі кислоти, FAB 433, метиловий ефір [3'-амідино-5-(3амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси]оцтовоі кислоти, FAB 433, метиловий ефір [4'-амідино-5-(3амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси]оцтовоі кислоти, FAB 433 Якщо на першій стадії метиловий ефір бромоцтової кислоти замінити на трет-бутиловий ефір бромоцтової кислоти, то одержані на останній стадії трет-бутилові ефіри можна відщеплювати за допомогою трифтороцтової кислоти, одержуючи таким чином ВІДПОВІДНІ карбонові кислоти [3'-амідино-5-(4амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси]оцтову кислоту, бістрифторацетат, FAB 419, [4'-амідино-5-(4амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси]оцтову кислоту, [3'-амідино-5-(3амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси]оцтову кислоту, [4'-амідино-5-(3амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси]оцтову кислоту Приклад 6 Розчин 5,0г З'-бромметилбіфеніл-Зкарбонітрилу та 5мл триетилфосфіту спільно завантажують до реактора і повільно нагрівають до 150°С Потім протягом 6 годин перемішують при цій температурі і після звичайної переробки одержують 6,05г діетилового ефіру (3іціанбіфеніл-3-ілметил)фосфоновоі кислоти (сполука «БА») До розчину 1,0г сполуки «БА» та 3ціанбензальдепду у 20мл диметилового ефіру етиленгліколю при охолодженні льодом та у атмосфері азоту додають 150мг гідриду натрію Після перемішування протягом 4 годин проводять звичайну переробку і в результаті одержують 0,93г 3'-[2-(3-ціанфеніл)вшіл]біфеніл-3-карбонітрилу (сполука «ББ») Після гідрування 360 мг сполуки «ББ» 5%-вим Pd/C у метанолі одержують 360 мг 3'-[2-(3ціанфеніл)етил]біфеніл-3-карбонітрилу (сполука «БЕЗ») Після взаємодії з хлоридом пдроксиламонію та гідрування у присутності нікелю Ренея аналогічно прикладу 1 одержують 3'[2-(3-амідинофеніл)етил]біфеніл-3-карбоксамідин, FAB 343 NH, Аналогічним шляхом одержують 3'-[2-(4амідинофеніл)етил]біфеніл-3-карбоксамідин, FAB 343 У подальших прикладах представлені фармацевтичні композиції та технологія їх приготування у ВІДПОВІДНИХ дозованих формах Приклад А Склянки для ІН'ЄКЦІЙНИХ розчинів Розчин 100г активної речовини формули І та 5г пдрофосфату динатрію у Зл ДВІЧІ дистильованої води за допомогою 2Н соляної кислоти за допомогою 2Н соляної кислоти встановлюють на рН 6,5, стерильно фільтрують, заповнюють склянки, люфілізують у стерильних умовах і стерильно укупорюють Кожна склянка містить 5мг активної речовини Приклад Б Супозиторії Спочатку виготовляють суміш з 20г активної речовини формули І, 100г соєвого лецитину та 1400г какаової олії, потім розплавлюють, розливають до форм і дають застигнути Кожен супозиторій містить 20мг активної речовини Приклад В Розчин Готують розчин з 1г активної речовини формули І, 9,38г NaH2PO4-2H2O, 28,44г Na2HPO4i2H2O та 0,1г хлориду бензалконію у 940мл ДВІЧІ дистильованої води Потім встановлюють рН 6,8, доводять до об'єму 1л та стерилізують опромінюванням Цей розчин може використовуватись у вигляді очних крапель Приклад Г Мазь При дотриманні асептичних умов виготовляють суміш з 500мг активної речовини формули І та 99,5г вазеліну Приклад Д Таблетки Готують суміш 1кг активної речовини формули І, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку та 0,1кг стеарату магнію, яку потім таблетують за звичайною технологією з одержанням таблеток, кожна з яких містить Юмг активної речовини Приклад Е Драже Аналогічно прикладу Д пресують таблетки, на які потім за звичайною технологією наносять покриття з сахарози, картопляного крохмалю, тальку, траганта та барвника Приклад Ж Капсули З 2кг активної речовини формули І за звичайною технологією виготовляють капсули з твердожелатиновим покриттям таким чином, що кожна капсула містить 20мг активної речовини Приклад 3 Ампули Розчин 1 кг активної речовини у 60л ДВІЧІ дистильованої води стерильно фільтрують, розливають до ампул, у стерильних умовах люфілізують та стерильно укупорюють Кожна ампула міститьЮмг активної речовини 19 Комп'ютерна верстка Н Лисенко 58593 20 Підписано до друку 05 09 2003 Тираж 39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна