Похідні карбазолону як проміжні сполуки для отримання ондансетрону

ПОХІДНІ карбазолу формули (І) О де А - група формули -CH2R, де R ~ гідроксильна група або 2-метил-1Н-імідазол-1-іл, (V) В - група формули (VI): О (VI) COOR де R1 -водень, метильна або етильна група, або А і 8 разом утворюють групу формули (VII): ОН (VII) COOR де R2 -водень, метильна або етильна група, або А і В разом утворюють групу формули (VIII) "О О (І) 2 (VIII) О О як проміжні сполуки для отримання ондансетрону. О Винахід належить до галузі медицини, зокрема до лікарських препаратів, що відрізняються активністю та містять органічно активні інгредієнти типу карбазолону, і може бути використано для отримання ондансетрону як протиблювотного препарату. Відома похідна карбазолону, а саме, 3-(діметиламінометил)-9-метил-1,2,3,9тєтрапдро-4Н-карбазол-4-он, яка використовується як початкова речовина для отримання ондансетрону [патент Великобританії 2153821, 1995, еквівалент 27022 9-метил-3-[(2-метил-1Н-імідазол-1ний патенту Угорщини 193592]. Проте поіл)метил]-1,2,3,9-тетрагідно -4Н-карбазолчатковий третинний амін має основний 4-он-З-гліоксилової кислоти. характер, подібно до ондансетрону, що Головна перевага отриманих похідних викликає труднощі при очищенні карбазолону в тому, що як проміжні споондансетрону, при цьому його вихід обмелуки в послідовності реакцій синтезу жено. ондансетрону вони не містять основної В основу винаходу поставлено завгрупи, тому кінцевий продукт (ондансетрон) дання створення похідних карбазолону як легко очистити, тобто зазначені сполуки у проміжних продуктів для отримання чистого ондансетрону з 100%-ним виходом. 10 вигляді похідних карбазолону полегшують та прискорюють процес отримання Поставлене завдання вирішується ондансетрону, який є чудовим протиблюстворенням похідних карбазолону формувотним препаратом, що пригнічує блювоту ли (І) або нудоту шляхом зниження рушійної си15 ли шлунка, головним чиноц, під час хіміотерапії раку. Суттєвою відміною винаходу, що пропонується, є те, що будь-який з перелічених алкоксалірованих 4-карбазолонов 20 формули де А-група формули -CH2R (V) де R-гідроксил або група 2-метил-ІІІ-імідазол-1-іл; 25 (ІЬ) В-група формули О ft . (VI) -C-COOR, де І^-водень, або група метилу, або ети- ЗО де R,-rpyna метилу, або етилу, або формулу; або А і В разом утворюють групу ли формули ОН . COOR £ (VII) 35 0С) де Йг-водень, або група метилу, або етилу; або А і В разом утворюють групу фоомули 40 •о (VIII) 45 It о о може стати N-моноалкілатом 2-метилімідазолу формули СН (IV) Отримані сполуки формули (І) перелі- 50 і отриманий проміжний продукт формули чені нижче: 3-етоксаліл-9-метил-1,г,3,9-тетрагідросн. 4Н-карбазол-4-он; метил-З-пдроксиметил-9-метил-і ,2,3,9CH 2 -N N (Id) тетрапдро-4Н-карбазол-4-он-3-гліоксилат; 55 етил-З-гідроксиметил-9-метил-Ч, 2,3,9тетрагідро-4Н-карбазол-4-он-3-гліоксилат; лактон-3-гідрокси метил-9-метилсоон 1,2,3,9-тетрагідро-4Н-карбазол-4-он-3гліоксилової кислоти; 27022 хімічно 9~метил~3~[(2-метил-1Н-імідазол-1іл)-метил]-1,2,3,9-тетрагідро-4Н-карбазол4-он-З гліоксинову кислоту можна перетворити в ондансетрон. Для отримання сполук формули (І) здійснюють: а) реакцію кетону формули (III) 1 0 з ді(Сь2алкіл) оксалатом в присутності ос- 15 новного реагенту для отримання сполуки формули 0 20 COOR, (Іа) 25 де R2-група метилу або етилу; b) реакцію сполуки формули (Іа) з формальдегідом в присутності основного каталізатора в некислому протонному розчиннику, щоб отримати нову сполуку формули 3,9-тетрапдро-4Н-карбазол-4-он), та 0,45 г параформальдегіду в 20 мл метанолу реактивну суміш нагрівають при 55-60°С протягом 1 години. Після охолодження реактивну суміш фільтрують, осад вимивають метанолом та осушують, отримуючи 2,45 г (78,7%) даної сполуки. Точка плавлення 238-242°С (з розкладом). ІК-спектр (КВг), у так : О-Н 3350 см"1 (широкий) С=О 1782 см-1 (альфаоксо+складний ефір) 1628 см' 1 (альфаоксо+складний ефір) ОО-С • 1137 см-1 (складний ефір) С-ОН 1056 с м 1 Аг-Н (вигин) 744 см' 1 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) 6 частин на мільйон: 2,1 ( 1Н,т) -сн22,55 (1К,т) 2,98 (1Н,т) -сн23,20 (1Н,т) 3,25 (3H,s) -сн г о -CHrN 3,68 (3H,s) 3,99 (iH.d) -с-сн2-он 4,50 (iH.d) 8 Аг-Н CH 3 -CH 2 -СН2~ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7,21 (2Н,т) 7.47 (1H,dd) 8,00 (1Htdd) П р и к л а д 4. Отримання етил-3пдроксиметил-9~метил-1,2,3,9-тетрагідро4-карбззол-4-он гліоксилату Процес, що описано в прикладі З, повторюють, за винятком того, що замість метанолу використовують етанол. Таким чином отримують 2,65 г (80,55%) заголовної сполуки. Точка плавлення 240-245°С (з розкладом). ІК-спектр: характеристичні полоси співпадають з даними для складного ефіру. 'Н-ЯМР (DMSO-d6) 6 частин мільйон: £Н3~СН21,15 (ЗНД) 2,05 ОН.т) -сн 2 2,58 (1Н,т) 2,97 (1Н,т) ..-сн 2 3,18 (1Н,т) О-Щг°нз 3,45 (2H,q) -СН -N 3,68 (3H,s) -С-СН2ОН 3,94 (1H,d) 4.48 (1H,d) Ar-H 7,21 (2Н,т) 7,47(1H,dd) 8,00 (1H,dd) П р и к л а д 5. Отримання лактону З-гідроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагідро-4Н-карбазол-4-он-3-гліоксилової кислоти - сполуки формули (Іс) Після додання по краплям 0,1 г триетиламіну до суспензії, яку перемішують і яка містить 3 г (0,01 моль) сполуки етоксалілу формули (Іа), де R - група етилу (хімічну назву див. в прикладі 3), в 20 мл ацетону, до суміші додають 1,13 г (0,015 моля) розчину формальдегіду. Суспензія стає чистою за 1-2 хвилини, після чого починають випадати кристали. Потім протягом 1 години при 35-40°С реактивну суміш перемішують, охолоджують до кімнатної температури, фільтрують, а осад вимивають 50%-ним ацетоном та осушують, отримуючи 2,10 г (74,2%) даної сполуки. Точка плавлення 242-244°С. ІК-спектр (КВг), 7 тая : О-Н 1794 см-1 (лактон) С=О • 1782 см-1 (альфа-оксо) С=О 1642 см-1 (карбазол-4-он) С-О-С 1259 с м 1 Аг (скелетна вібрація) 1579 с м и Аг-Н (вигин) 755 с м 1 'Н-ЯМР (DMSO-d6) 5 частин на мільйон: 2,4 (1Н,гл) -СН Я 2,75 (1Н,т) 27022 10 -CH2 3,09 (1H,m) г (75,04%) даної сполуки. Точка плавлен3,78 (1Htm) ня 240-243°С; -CH,-N3,75 (3H,s) Спектроскопічні дані продукту співпа-С-ЄН„-0 4,-53 (1H,d) дають з даними Прикладу 5. 5,04 (1H,d) 5 П р и к л а д 7. Отримання етил-3Ar-H 7,22 (2H,m) гідроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагідро7,53 (1H,dd) 4Н-карбазол-4-он-3-гліоксилату 7,92 (1H,dd) До суміші, яка містить 0,85 г (0,003 П р и к л а д 6. Отримання лактона моля) лактону З-гідроксиметил-9-метил3-гідроксиметил-9-метил-1,2,3,9-тетрагід- 10 1,2,3,9-тетрагідро-4Н~карбазол-4-он-3ро-4Н-карбазол-4-он-глірксилової кислоти гліоксилової кислоти формули (Іс) та 18,0 сполуки формули (Іс) г етанолу, при перемішуванні додають по До суспензії, що містить 29,93 г (0,10 краплям 0,2 г сірчаної кислоти. Реактивну моля) 3-етоксаліл-9-метил-1,2,3,9-тетрагідсуміш кип'ятять із зворотним холодильниро-4Н-карбазол-4-он та 10,5 г (0,14 моля) 15 ком протягом 3 годин. Потім її охолодрозчину формальдегіду в 200 мл жують і фільтруют. Осад промивають етаацетонітрилу, додають 1,0 г (0,0072 моля) нолом, осушують, отримуючи 0,35 г протягом 1 години карбонату калію. Реак(35,43%) даної сполуки. Точка плавлення тивну суміш перемішують при 30-35°С 241~245°С (з розкладом). нротягом 1 години. Далі процес іде так, як 20 Спектроскопічні дані співпадають з даописано в прикладі 5, з отриманням 22,46 ними прикладу 4. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор М. Самборська Замовлення 548 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101