Спосіб прогнозування ефективності лікування хворих на рецидиви туберкульозу легень

Реферат: Спосіб прогнозування ефективності лікування хворих на рецидиви туберкульозу легень полягає в оцінці припинення мікобактеріовиділення, регресії вогнищево-інфільтративних змін та загоєння порожнин розпаду у легенях. На початку та наприкінці інтенсивної фази протитуберкульозної терапії методом імунофлюоресценції із застосуванням моноклональних антитіл проводять дослідження кількісного вмісту субпопуляцій лімфоцитів CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD 19+ . При збільшенні вмісту CD8+, CD 16+ та CD 19+ більше ніж 9 %, CD3+ та CD4+ більше ніж 12 % включно від початкових показників після проведеного тримісячного лікування прогнозують позитивний ефект лікування. При відсутності відповідної динаміки відносно початкових показників, прогнозують недостатню ефективність лікування і рекомендують продовжити інтенсивну фазу протитуберкульозної терапії ще протягом 2-х місяців. UA 72395 U (12) UA 72395 U UA 72395 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до фтизіатрії і може бути застосована для прогнозування ефективності лікування хворих на рецидиви туберкульозу легень. На початку 90-х років епідеміологічна ситуація з туберкульозу в Україні значно погіршилась і наразі в Україні туберкульоз посідає перше місце у структурі смертності людей від інфекційної патології. Істотний вплив на показники захворюваності та смертності від туберкульозу мають рецидиви захворювання, кількість яких за останні роки збільшилася більш, ніж у двічі. У пацієнтів з рецидивами туберкульозу частіше діагностують занедбані специфічні процеси з переважанням розповсюджених та деструктивних форм, схильністю до хронічного перебігу (див. Проблеми рецидивів туберкульозу легень [Текст] / Петренко В. М. [та ін.] // Укр. пульмонол. журн.-2008. - № 2. - С. 60-64). Серед цих пацієнтів висока частка бактеріовиділювачів із резистентними МБТ до протитуберкульозних препаратів, а також з їх поганою переносимістю, що значно затрудняє лікування. Ефективність лікування хворих на рецидиви туберкульозу легень залишається досить низькою як за показником припинення бактеріовиділення, так і загоєння деструкцій у легенях, а вилікування рецидивів проходить з розвитком масивних залишкових змін (див. Risk factors for recurrent tuberculosis in England and Wales, 1998 - 2005 [Text] / Crofts J. P. [et al.] // Thorax.-2010. -№ 4. - P. 310-314). Літературні дані свідчать про те, що одна етіотропна хіміотерапія, навіть якщо її проводять з використанням повного набору сучасних протитуберкульозних препаратів за стандартними міжнародними схемами, рекомендованими ВООЗ, не в змозі запобігти подальшому зниженню ефективності лікування хворих на рецидиви туберкульозу (див. Predictors of relapse among pulmonary tuberculosis patients treated in a DOTS programme in South India [Text] / Thomas A. [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis.-2005. -Vol.9.-P. 556-561). Тому лікування пацієнтів з рецидивами туберкульозу легенів завжди потребувало більших зусиль, ніж лікування вперше діагностованих хворих, а на тлі невпинного зростання захворюваності та зниження ефективності терапії ця проблема набуває у фтизіатрії особливої актуальності. Лікування хворих на рецидиви туберкульозу легень може бути недостатнім у зв'язку з неправильною оцінкою ефективності лікування хворих та недооцінкою факторів, пов'язаних із патогенезом повторного захворювання на туберкульоз легень (див. Еволюція й ефективність антимікобактеріальної терапії хворих із рецидивом туберкульозу легень [Текст] / Петренко В. М. та ін. // Укр. пульмонол. журн.-2009. - № 3. - С. 14-19). Одним із факторів підвищення ефективності лікування хворих на рецидиви специфічного процесу є розробка нових технологій оцінки ефективності лікування (див. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with tuberculous destroyed lung [Text] / Y. J. Ryu [et al.] // Int. J. Tuberc. Lung Dis.-2011. - № 2. - P. 246250). В останній час збільшується кількість хворих з рецидивами туберкульозу, у яких відмічається низька ефективність терапії існуючими протитуберкульозними препаратами, що призводить до значного збільшення тривалості лікування або прогресування захворювання та смерті хворих (див. Risk factors for tuberculosis treatment failure, default, or relapse and outcomes of retreatment in Morocco [Text] / Dooley K. E. [et al.] // BMC Public Health.-2011. - № 2. - P. 140145). У зв'язку з цим, ще до призначення лікування або в перші дні лікування, набуває значення прогноз ефективності лікування рецидивів туберкульозу, що дозволить своєчасно призначити адекватну індивідуальну специфічну терапію. Як прототип вибраний Наказ МОЗ України № 384 від 09.06.2006 р. "Про затвердження Протоколу надання медичної допомоги хворим на туберкульоз". За даним протоколом лікування рецидивів туберкульозу легень проводять за 2 категорією, яка передбачає застосування в інтенсивну фазу протягом перших 2-х місяців ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду, етамбутолу і стрептоміцину у фармакопейно припустимих дозах, в наступний місяць зазначене лікування проводять без стрептоміцину та у підтримуючій фазі - ізоніазиду, рифампіцину, етамбутолу протягом 5-ти місяців. Моніторинг лікування проводять на 3-му, 5-му та 8-му місяці лікування шляхом оцінки припинення мікобактеріовиділення, регресії вогнищевоінфільтративних змін та загоєння порожнин розпаду у легенях. За чинним наказом прогноз рецидиву туберкульозу визначають за давністю захворювання (вперше виявлений, хронічний), поширеністю запальних та деструктивних змін у легенях, чутливістю МБТ до протитуберкульозних препаратів. До недоліків способу слід віднести: - невисоку ефективність лікування - припинення мікобактеріовиділення досягається лише у 55,0 % хворих, загоєння порожнин розпаду - у 75,0 % хворих, у 25,0 % хворих - лікування не призводить до ефекту, у легенях зберігаються порожнини деструкції і продовжується мікобактеріовиділення; 1 UA 72395 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - не встановлені конкретні критерії переходу з інтенсивної фази лікування на підтримуючу: рекомендовано перехід на підтримуючу фазу лікування як при негативному, так і при позитивному мазку мокротиння; - не розроблені несприятливі фактори прогнозу лікування. Наведені у протоколі фактори несприятливого перебігу (давність захворювання понад 2-х років, казеозні зміни в легенях у межах долі, наявність крупних гігантських каверн, наявність великої кількості каверн, деструкції долі або легені) є досить умовними і не завжди відповідають дійсності. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб прогнозування ефективності лікування рецидивів туберкульозу легень, в якому шляхом визначення кількісного вмісту субпопуляцій лімфоцитів CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ на початку та наприкінці інтенсивної фази протитуберкульозної терапії досягається підвищення точності прогнозування, що дозволяє вчасно провести корекцію протитуберкульозної терапії і тим самим підвищити ефективність лікування, що проявляється скороченням термінів регресії інфільтративних і вогнищевих змін в легенях, підвищенням частоти припинення мікобактеріовиділення та загоєння порожнин розпаду, скороченням тривалості лікування хворих. Поставлена задача вирішується тим, що у способі прогнозування ефективності лікування хворих на рецидиви туберкульозу легень, який полягає в оцінці припинення мікобактеріовиділення, регресії вогнищево-інфільтративних змін та загоєння порожнин розпаду у легенях, згідно з корисною моделлю, на початку та наприкінці інтенсивної фази протитуберкульозної терапії методом імунофлюоресценції із застосуванням моноклональних антитіл проводять дослідження кількісного вмісту субпопуляцій лімфоцитів CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ та при збільшенні вмісту CD8+, CD16+ та CD19+ більше ніж 9 %, CD3+ та CD4+ більше ніж 12 % включно від початкових показників після проведеного тримісячного лікування прогнозують позитивний ефект лікування, а при відсутності відповідної динаміки відносно початкових показників, прогнозують недостатню ефективність лікування і рекомендують продовжити інтенсивну фазу протитуберкульозної терапії ще протягом 2-х місяців. Даний ефект досягається завдяки тому, що для туберкульозного запалення характерний патологічний перебіг імунної відповіді (див. Антитела к антигенам микобактерий у больных туберкулѐзом лѐгких / Аутеншлюс А. И. [и др.] // Пробл. туберкулѐза.-2004. - № 11. - С. 37-40). Інфікування Mycobacterium tuberculosis призводить до розвитку в'ялих імунологічних реакцій, пов'язаних з функціональної недостатністю фагоцитів та анергії лімфоцитів (див. Examining a paradox in the pathogenesis of human pulmonary tuberculosis: immune activation and suppression / Vanham G. [et al] // Tubercle Lung Dis.-1997. - Vol 78. - P. 145-158). Дані про роль лімфоцитів у контролі над туберкульозним процесом, його реактивації, розвитку вторинного туберкульозу та формування його наслідків постійно поповнюються. Особливу актуальність набули дані про роль лімфоцитів у розвитку туберкульозу у зв'язку із ростом числа хворих з лімфоцитарним дефіцитом при ВІЛ-інфекції (див. Τ cell activation, apoptosis and cytokine dysregulation in the (co)pathogenesis of HIV and pulmonary tuberculosis / Hertoghe T. [et al.] // Clin. Exp. Immunol.-2000. - Vol. 122. - P.350-357). Лімфоцити, як відомо, регулюють процеси фагоцитозу та лізису мікобактерій макрофагами, беруть участь у формуванні протитуберкульозного імунітету (див. Цитогенетический статус лимфоцитов периферической крови при туберкулезе легких до и в условиях стандартных курсов химиотерапии / Новицкий В.В. [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2005. - № 5. - С. 43-46). Встановлено дуже важливе значення лімфоцитів у імунопатогенезі туберкульозу. Вивчення ефективності лікування хворих на підставі визначення відносної кількості різних субпопуляцій лімфоцитів є актуальним, у зв'язку з тим, що саме ці клітини перш за все реагують на позитивну або негативну динаміку туберкульозного процесу у тканинах під час проведеної терапії. Експериментальні та клінічні дані дозволяють стверджувати про провідну роль CD4+ Тлімфоцитів у контролі над інфекційним процесом, викликаного мікобактеріями туберкульозу. Активне дослідження ролі CD8+ Т-лімфоцитів, які відіграють важливу роль у контролі інфекційного процесу, викликаного колонізацією мікобактерій туберкульозу, особливо важливо при реактивації латентних форм туберкульозу (див. Lazarevic, V. CD8 cells in tuberculosis / V. Lazarevic, J. Flynn // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2002. - Vol. 166. - P. 1116-1121). Особливу увагу було звернуто на дослідження антибактеріальних механізмів CD8+ Т-лімфоцитів, за допомогою продукції цитокінів, якими є інтерферон-гамма (IFN- і TNF-a). CD8+ Т-лімфоцити можуть надавати протективний ефект прямою дією, спрямований проти макрофагів, що знаходяться в тканинах і захопили М. tuberculosis. Продукція цитокінів грає важливу роль в активації макрофагів, концентрація яких зростає в осередку запалення IFN- і TNF-a CD4+, CD8+ Т-лімфоцитів секретують INF-. Дані клітини виконують регуляторні (імуносупресивні) 2 UA 72395 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 функції (див. Subset-specific, uniform activation of V6/V1 +  Τ cells elicited by inflammation / Roark C. L. [et al.] // J. Leuk. Biol.-2004. - Vol. 1. - P. 68-75). В літературних джерелах відсутні дані щодо прогнозування ефективності лікування хворих на рецидиви туберкульозу легень із використанням кількісного вмісту різних субпопуляцій лімфоцитів (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+) на початку та наприкінці інтенсивної фази протитуберкульозної терапії, не визначена динаміка їх змін протягом лікування та не встановлена прогностична цінність. Спосіб здійснюють таким чином. Для прогнозування ефективності лікування хворих на рецидиви туберкульозу легень на початку і наприкінці інтенсивної фази протитуберкульозної терапії проводять рентгенобстеження органів грудної клітки та дослідження мокротиння (мікроскопія мазка та культуральне дослідження) на МБТ і додатково методом імунофлюоресценції із застосуванням моноклональних антитіл визначають кількісний вміст субпопуляцій лімфоцитів CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ і при збільшенні вмісту CD8+, CD16+ та CD19+ більше ніж 9 %, CD3+ та CD4+ більше ніж 12 % включно від початкових показників після проведеного тримісячного лікування прогнозують позитивний ефект лікування, а при відсутності відповідної динаміки відносно початкових показників, прогнозують недостатню ефективність лікування і рекомендують продовжити інтенсивну фазу протитуберкульозної терапії ще протягом 2-х місяців. Наводимо конкретні приклади здійснення способу. Приклад 1 (за способом-прототипом). Хворий Г., 45 років, історія хвороби № 718, госпіталізований з діагнозом: Рецидив туберкульозу легень (10.2010) верхньої долі правої легені (інфільтративний), Дестр+, МБТ+М+К+, Резист-, ГІСТО, Кат2Ког4(2010). Вперше на туберкульоз захворів у 2007 році, успішно завершив основний курс лікування; резистентності МБТ встановлено не було. При обстеженні у хворого були клінічні прояви хвороби: кашель із виділенням слизово-гнійного харкотиння, задишка, слабість, схуднення, пітливість; у харкотинні бактеріоскопічним методом виявили мікобактерії туберкульозу; рентгенологічно у S1-2, S6 правої легені фокуси вогнищевоінфільтративних змін із порожнинами розпаду. У першу добу перебування хворого у відділенні у плановому порядку було проведено дослідження кількісного вмісту субпопуляцій лімфоцитів. Отримано наступні результати до початку лікування: CD3+ клітин - 0,84 Ґ/л, CD4+ клітин 1,21Ґ/л, CD8+ клітин - 0,45 Ґ/л, CD16+ клітин - 0,15 Ґ/л та CD19+ клітин - 0,21 Ґ/л. Хворому призначено лікування за 2 категорією: ізоніазид + рифампіцин + етамбутол + піразинамід + стрептоміцин щоденно у середніх добових дозах. Через 3 місяці під впливом лікування стан хворого покращився - зникли симптоми інтоксикації, мікобактеріовиділення бактеріоскопічно не визначалося; рентгенологічно - часткове розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін, зменшення у розмірах порожнин розпаду. Було проведено повторне дослідження субпопуляцій лімфоцитів: CD3+ - 0,86 Ґ/л, CD4+ - 1,31 Ґ/л, CD8+ - 0,49 Ґ/л, CD16+ - 0,16 Ґ/л, CD19+ - 0,22 Ґ/л. Аналіз результатів відносно початкових показників показав: CD3+ - підвищення на 2,38 %, CD4+ - підвищення на 8,26 %, CD8+ підвищення на 8,89 %, CD16+ - підвищення на 6,67 %, CD19+ - підвищення на 4,76 %. Прогноз ефективності лікування - низька ефективність лікування. Хворий переведений на підтримуючу фазу лікування: ізоніазид + рифампіцин + етамбутол у середніх добових дозах. Через 5 місяців лікування клінічні прояви хвороби зникли, мікобактеріовиділення бактеріоскопічним методом не визначалося, але продовжувало визначатись культуральним методом, рентгенологічно - продовжувалося розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін та зменшення у розмірах порожнин розпаду у легенях. Через 8 місяців лікування клінічні прояви захворювання не визначалися, наступило припинення мікобактеріовиділення, рентгенологічно-інфільтративні явища у легенях розсмокталися на 80 %, залишилися виражені фіброзні зміни та вогнища середньої щільності, невелика порожнина деструкції (до 1 см) у верхній долі правої легені. Пацієнт виписаний для продовження основного курсу протитуберкульозної терапії в амбулаторних умовах: ізоніазид + рифампіцин + етамбутол протягом 2-х місяців. Через 10 місяців наступило загоєння порожнин розпаду у легенях, основний курс протитуберкульозної терапії завершений. Загальна тривалість лікування 10 місяців: припинення мікобактеріовиділення - через 8 місяців, розсмоктування вогнищевоінфільтративних змін у легенях - через 8 місяців, загоєння порожнин розпаду у легенях - через 10 місяців. Приклад 2 (за способом, що заявляється). Хворий Ю., 34 роки, історія хвороби № 172, госпіталізований з діагнозом: Рецидив туберкульозу легень (11.2010) легень (дисемінований), Дестр+, МБТ+М+К+, Резист-, ГІСТO, 3 UA 72395 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Кат2Ког4(2010). Вперше на туберкульоз захворів у 2008 році, успішно завершив основний курс лікування; резистентності МБТ встановлено не було. При обстеженні у хворого були клінічні прояви хвороби: підвищення температури тіла до 38,2 С, кашель із виділенням гнійного харкотиння, задишка, слабість, схуднення, пітливість; у харкотинні бактеріоскопічним методом виявили мікобактерії туберкульозу; рентгенологічно у легенях дисемінація із порожнинами розпаду у S1-2 лівої легені. У першу добу перебування хворого у стаціонарі було проведено дослідження кількісного вмісту субпопуляцій лімфоцитів. Отримані наступні результати до початку лікування: CD3+ - 1,0 Ґ/л, CD4+ - 0,4 Ґ/л, CD8+ - 0,42 Ґ/л, CD16+ - 0,11 Ґ/л та CD19+ 0,08 Ґ/л. Хворому призначено лікування за 2 категорією: ізоніазид + рифампіцин + етамбутол + піразинамід + стрептоміцин щоденно у середніх добових дозах. Через 3 місяці під впливом лікування стан хворого покращився - зникли симптоми інтоксикації, мікобактеріовиділення методом мазка та посіву не визначалося; рентгенологічно розсмоктування більшості вогнищ дисемінації, загоєння однієї порожнини розпаду у легенях, зберігається каверна до 1,0 см у діаметрі. Було проведено повторне дослідження кількісного вмісту субпопуляцій лімфоцитів: CD3+ - 1,12 Ґ/л, CD4+ - 0,45 Ґ/л, CD8+ - 0,47 Ґ/л, CD16+ - 0,13 Ґ/л, CD19+ - 0,09 Ґ/л. Аналіз результатів відносно початкових показників показав: CD3+ збільшення на 12,0 %, CD4+ - збільшення на 12,5 %, CD8+ - підвищення на 11,9 %, CD16+ збільшення на 18,8 %, CD19+ - збільшення на 12,5 %. Прогноз ефективності лікування лікування ефективне. Хворий переведений на підтримуючу фазу лікування: ізоніазид + рифампіцин + етамбутол у середніх добових дозах. Через 5 місяців лікування клінічні прояви хвороби зникли, мікобактеріовиділення не визначалося, рентгенологічно - наступило розсмоктування й ущільнення вогнищ дисемінації та загоєння порожнин розпаду у легенях. Пацієнт продовжував підтримуючу фазу лікування в амбулаторних умовах ще протягом 3 місяців, після чого основний курс лікування був завершений. Загальна тривалість лікування становила 8 місяців: припинення мікобактеріовиділення - через 3 місяці, розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін у легенях - через 5 місяців, загоєння порожнин розпаду у легенях - через 5 місяців. Приклад 3 (за способом, що заявляється). Хворий С, 40 років, історія хвороби № 381, госпіталізований з діагнозом: Рецидив туберкульозу легень (9.2010) верхньої частки лівої легені (інфільтративний), Дестр+, МБТ+М+К+, Резист-, ГІСТО, Кат2Ког3 (2010). Вперше на туберкульоз захворів у 2002 році, успішно завершив основний курс лікування; резистентності МБТ встановлено не було. При обстеженні у хворого були клінічні прояви хвороби: підвищення температури тіла до 37,5 С, кашель із виділенням слизово-гнійного харкотиння, слабість, пітливість; у харкотинні бактеріоскопічним методом виявили мікобактерії туберкульозу; рентгенологічно у S 1-2 лівої легені фокуси вогнищево-інфільтративних змін із порожнинами розпаду, відсів у верхню долю правої легені. У першу добу перебування хворого у відділенні було проведено дослідження кількісного вмісту субпопуляцій лімфоцитів. Отримано наступні результати до початку лікування: CD3+ - 1,2 Ґ/л, CD4+ - 1,1 Ґ/л, CD8+ - 0,57 Ґ/л, CD16+ - 0,45 Ґ/л та CD19+ - 0,3 Ґ/л. Хворому призначено лікування за 2 категорією: ізоніазид + рифампіцин + етамбутол + піразинамід + стрептоміцин щоденно у середніх добових дозах. Через 3 місяці під впливом лікування стан хворого покращився - зникли симптоми інтоксикації, мікобактеріовиділення бактеріоскопічно не визначалося; рентгенологічно - часткове розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін, зменшення у розмірах порожнин розпаду. Було проведено повторне дослідження кількісного вмісту субпопуляцій лімфоцитів: CD3+ - 1,1 Ґ/л, CD4+ - 0,97 Ґ/л, CD8+ - 0,6 Ґ/л, CD16+ - 0,48 Ґ/л, CD19+ - 0,32 Ґ/л. Аналіз результатів відносно початкових показників показав: CD3+ - зниження на 8,3 %, CD4+ - зниження на 11,82 %, CD8+ - підвищення на 5,3 %, CD16+ - підвищення на 6,7 %, CD19+ - підвищення на 6,7 %. Прогноз ефективності лікування - низька ефективність лікування. Враховуючи прогноз ефективності лікування (низька ефективність), пацієнтові продовжено інтенсивну фазу лікування ще на 2 місяці: ізоніазид + рифампіцин + етамбутол + піразинамід у середніх добових дозах. Через 5 місяців лікування клінічні прояви хвороби зникли, мікобактеріовиділення не визначалося, в тому числі і культуральним методом дослідження, рентгенологічно - наступило розсмоктування й ущільнення більшої частини вогнищевоінфільтративних змін та загоєння всіх порожнин розпаду у легенях. Пацієнт переведений на підтримуючу фазу лікування, яку отримував протягом 3 місяців в амбулаторних умовах. Загальна тривалість лікування становила 8 місяців: припинення мікобактеріовиділення - через 5 місяців, розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін у легенях - через 5 місяців, загоєння порожнин розпаду у легенях - через 5 місяців. 4 UA 72395 U 5 10 З метою оцінки ефективності запропонованого способу прогнозування було обстежено 97 пацієнтів із рецидивами туберкульозу легень. У всіх хворих специфічний процес у легенях характеризувався наявністю порожнин розпаду і супроводжувався мікобактеріовиділенням, пацієнти із мультирезистентним туберкульозом із дослідження виключалися. Перед початком лікування та після завершення інтенсивної фази терапії (через 3 місяці) всім пацієнтам було проведено імунологічне дослідження кількісного вмісту різних субпопуляцій лімфоцитів (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ та CD19+) із застосуванням методу імунофлюоресценції з моноклональними антитілами (Росія, Москва, Інститут імунології МОЗ, ТОВ "Сорбент ЛТД"). При аналізі отриманих даних було відмічено, що у 43 (44,3 %) хворих після завершення інтенсивної фази лікування відбулося достовірне збільшення всіх показників, а в іншої частини пацієнтів - 54 (55,7 %), достовірної динаміки зазначених показників не спостерігалося (див. табл. 1). Таблиця 1 Динаміка субпопуляцій лімфоцитів до і після завершення інтенсивної фази протитуберкульозної терапії, (М ± m) % Показник CD3+ CD4+ CD8+ CD16+ CD19+ Групи хворих Основна група n=54 Контрольна група n=43 Через 3 міс. Через 3 міс. До лікування До лікування лікування лікування 0,811±0,049 0,901±0,051 0,925±0,043 1,050±0,045* 0,682±0,064 0,731±0,069 0,741±0,061 0,922±0,065* 0,477±0,039 0,501±0,044 0,531±0,021 0,609±0,031* 0,361±0,024 0,339±0,021 0,341±0,019 0,392±0,015* 0,265±0,019 0,281±0,021 0,299±0,018 0,353±0,020* Примітка. * Значення показника до та після лікування вірогідно відрізняється (р