Фармацевтична композиція з модифікованим вивільненням та таблетка, що її містить

1. Фармацевтична композиція з модифікованим вивільненням, яка включає: a) фармакологічно активний інгредієнт, який є метопрололом або його фармацевтично прийнятною сіллю і який знаходиться у вигляді великої кількості гранул, які необов'язково містять один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, і b) плівкове покриття на кожній гранулі, яке містить: і) співполімер етилакрилату/метилметакрилату, в якому масове співвідношення складає приблизно 2/1, і іі) полівінілацетат. 2. Фармацевтична композиція з модифікованим вивільненням за п. 1, де масове співвідношення акрилового полімеру і вінілацетатного полімеру у плівковому покритті складає від 20/80 до 80/20. 3. Фармацевтична композиція з модифікованим вивільненням за будь-яким з пп. 1 або 2, де плівкове покриття нанесене з водовмісної рідини. C2 2 (19) 1 3 80940 4 нанесене у власне кажучи водному середовищі. привести до руйнування матеріалу серцевини у Крім того, винахід передбачає спосіб одержання процесі пресування. Руйнування може дати у такого плівкового покриття. результаті швидке і небажане збільшення Пероральний прийом ліків є найбільш зручним вивільнення ліків. для пацієнта. Відповідні композиції повинні також При переробці метопрололу у гранули відповідати вимогам нешкідливості і простоти. В відповідно до вказаних вище посилань залежності від властивостей ліків і терапевтичних використовують плівкове покриття, напилене з вимог повинні бути здійснені різні підходи у розчину етилцелюлози та гідроксипропілметилпроцесі роботи з одержання композицій для целюлози в органічному розчиннику. Однак, у силу необхідного профілю вивільнення ліків. Так, вимог екології у недалекому майбутньому буде помірно розчинні ліки, прийняті раз на день, мають необхідно використовувати водовмісні плівкотвірні склад, що відрізняється від тих, які легко розчинні системи для зазначених та інших ліків, які та які приймають декілька разів на день. Питання випускаються у вигляді систем гранул. Також широко розглядається у літературі, і можуть бути покриття таблеток, що звичайно використовують знайдені всебічні огляди, наприклад, [Langer and органічні розчинники, з тих же причин повинні бути Wise (Eds), "Medical applications of controlled замінені водовмісними плівкотвірними release", vols I and II, CRC Press Inc, Boca Raton, матеріалами. Таким чином, багато зусиль було 1984; Robinson and Lee, "Controlled drug delivery спрямовано на пошук придатних водовмісних fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY систем для плівкових покриттів у системах подачі 1987; Bogentoft and Sjogren, in "Towards better ліків. safety of drugs and pharmaceutical products" (Ed: Латексні частинки у воді як дисперсне Braimer), Elsevier, 1980; Sandberg, "Extendedсередовище відомі майже піввіку. Зазначені release metoprolol", Thesis, Uppsala University, частинки є колоїдними полімерними частинками в 1994]. інтервалі 10-1000нм і використовуються як Різні композиції мають різні механізми плівкоутворювачі, наприклад, у фарбах, покриттях регулювання вивільнення активної речовини. У для підлоги, друкувальних фарбах, адгезивах і т.д. [дисертації Sandberg, 1994p.], розглядаються Якщо дисперсний полімер має досить низьку композиції тривалого вивільнення ((ER)(TB)) різних температуру склування ((Tg)(Tc)), коли вода видів ліків. Робиться висновок, що власне кажучи випаровується, частинки можуть коалесціювати з існує два типи ТВ дозованих форм: матрична утворенням плівки. система, де ліки змішуються з матричним Водовмісні плівкотвірні полімерні латекси для матеріалом (часто полімером або воском); і фармацевтичної промисловості відомі ще з система резервуару для ліків, де ліки складають початку восьмидесятих років, коли промислові серцевину композиції (таблетку або пілюлю), дисперсії більш часто з'являлися на ринку оточену полімерною плівкою. Плівка тоді являє [наприклад, торгова марка Aquacoat, FMC Corp.; собою бар'єр, що регулює швидкість вивільнення, торгова марка Eudragit NE30D, Rohm Pharma; обумовлену, наприклад, її проникністю, торгова марка Kollicoat EMM30D, BASF AG]. Інша розчинністю речовини і т.д. розробка дає деякі інші продукти, що були З погляду гнучкості, багато уваги приділяється випробувані та описані у ряді публікацій [Petereit лікарським композиціям у невеликих дискретних and Weisbrod, Eur J Pharmaceutics and Biopharm, одиницях, покритих плівкою. Такі композиції мають 47, 15 (1999); Petereit et al., Ibid, 41, 219 (1995); деякі цікаві характеристики, наприклад, гнучкість у Amighi and Moes, STP Pharma Sci, 7, 141 (1997); дозуванні і модифікації властивостей вивільнення, Bodmeier and Paeratukul, Pharm Res, 11, 882 можуть бути розроблені різні форми дозування, (1994); Ozturk et al., J Controlled Release, 14, 203 розмір дози підганяється для відповідності (1990); Goodhart et al., Pharmaceutical Tech, April. фіксованим комбінаціям, таблетки можуть бути 64 (1984); Bodmeier and Paeratukul, Int J зроблені такими, що їх можна поділити і т.д. У ряді Pharmaceutics, 152, 17 (1997); Bodmeier and досліджень показано, що нешкідлива, проста і Paeratukul, Drug Develop Ind Pharmacy, 20, 1517 зручна терапія може бути досягнута при (1994)]. використанні зазначеного принципу для ліків Із зазначених та інших досліджень може бути метопролол і його солей [Ragnarsson et al., Drug зроблений висновок, що однією з більш цікавих Develop Ind Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et дисперсій через низьку Тс латексного полімеру є al., Eur J Clin Pharmacol 33 , S3 (1988) and S9 торгова марка Eudragit NE30D, що містить (1988); Ragnarsson et al., INT J Pharmaceutic приблизно 28,5% мас./мас., частинок співполімеру 79,223 (1992); Sandberg et al., Ibid 68, 167 (1991); етилакрилату і метилметакрилату і приблизно Sandberg et al., Pharmaceutical Res 10, 28 (1993); 1,5% мас./мас., неіоногенного розтяжного Sandberg et al., Drug Invest 6, 320 (1993); Sandberg, Nonoxynol 100 (поліоксіетилований нонілфенол) як Thesis Uppsala University, (1994)]. Однак, гранули стабілізатор. Дисперсією, подібною до торгової повинні мати гарну механічну міцність. Зазначені марки Eudragit NE30D, є торгова марка Kollicoat гранули змішують з таблеткотвірними EMM30D (BASF AG, Людвігшафен, Німеччина). наповнювачами [Ragnarsson et al., Drug Develop Однак, для одержання найкращих умов Ind Pharmacy 13, 1495 (1987)] і пресують у напилювання і технічного зовнішнього вигляду таблетки. Плівкове покриття гранули, таким чином, покритих плівкою гранул у такі дисперсії повинен буде витримувати зовнішні зусилля при бути введений засіб, що зменшує липкість, як виготовленні таблетки. Якщо механічна міцність описано [Petereit and Weisbrod (1995)]. Одним плівкового покриття є занадто низкою, це може таким засобом є гліцерилмоностеарат 5 80940 6 ((ГMC)(GMS)). Існує декілька патентів або заявок [US 4800087] розглядає комбінацію Eudragit на патенти, що використовують зазначені L30D і Eudragit NE30D як покриття для принципи: [WO 00/13687 (Wolff et al.); WO 00/13686 забезпечення негайного вивільнення композиції (Wolff et al.); WO 99/42087 (Nagy et al.); WO таблетки, яка має властивості, що маскують смак, і 99/30685 (Lee et al.); US 5529790 (Eichel et al.); US є такою, що пережовується. Даний документ не 5478573 (Eichel); US 5260068 (Chen); EP 403959 розглядає композиції з модифікованим (Petereit et al.)]; розглядається використання вивільненням даного винаходу. Eudragit'iв для (регульованого) вивільнення різних Задачею даного винаходу є створення нової типів ліків. У тих заявках, коли повинні системи плівкового покриття, яка не має вказаних використовуватися засоби, що зменшують вище проблем. Поліпшеними властивостями нової липкість, найбільш розповсюдженими є комбінації системи плівкового покриття є, наприклад, поверхнево-активних молекул і тальку і стеаратів. нелипкість, висока механічна міцність і Однак, для цілей даного винаходу зазначені відтворюваність у процесі переробки та підходи не є перспективними, тому що деякі мінімальне введення екстрадомішок у дисперсію труднощі можуть мати місце через, наприклад, до процесу плівкоутворення. Іншим аспектом комбінації несумісних матеріалів, великі кількості винаходу є створення способу одержання екстрадисперсійних домішок, невідтворюваності у покритих композицій, наприклад, пілюль або процесі виготовлення і т.д. таблеток, з використанням даної нової Іншою дисперсією, відомою у техніці, є нова плівкотвірної системи. латексна полімерна дисперсія від фірми BASF Авторами несподівано знайдена нова торгової марки Kollicoat SR30D. Kollicoat SR30D є композиція плівкового покриття, яка забезпечує дисперсією, що містить приблизно 27% мас./мас., латексну дисперсію, що підходить для покриття полівінілацетату і приблизно 2,7% мас./мас., фармацевтичних композицій, де одержувана полівінілпіролідону і 0,3% мас./мас. НДС (SDS) плівка служить як бар'єр, який дає близьке до (натрійдодецилсульфату) як стабілізаторів. Однак, постійного вивільнення (нульового порядку) з для того, щоб бути використовуваною для композиції. нанесення покриття і плівкоутворення, полімерній Даний винахід передбачає композицію дисперсії необхідний пластифікатор, такий як плівкового покриття, що підходить для триетилцитрат ((ТЕС) (ТЕЦ)) [Kolter К. et al., Proc. використання для покриття фармацевтичних Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater., 27, 425 композицій із забезпеченням модифікованого (2000)]. Використання пластифікатора у вивільнення, яка включає дисперсію, що містить: плівковому покритті може мати дестабілізуючий a) акриловий полімер, вплив на плівку, ймовірно, викликаний міграцією b) вінілацетатами полімер, невеликих молекул, що може дати плівкове c) водовмісну рідину, і покриття, яке показує зміну властивостей у часі. d) стабілізатор. Таким чином, доступні латексні полімери при В одному аспекті винахід передбачає плівкове використанні як матеріали покриття мають дві покриття, що покриває фармацевтичну серцевину, головні проблеми: (а) можуть бути одержані клейкі де серцевина включає фармакологічно активний гранули через низьку Тс, для яких тоді будуть інгредієнт і, необов'язково, один або більше потрібні екстразасоби, що зменшують липкість, і фармацевтично прийнятних наповнювачів. (b) плівка може бути недостатньо міцною навіть Плівкове покриття включає дисперсію, яка містить: при високій Тс, щоб витримувати жорсткі зусилля a) акриловий полімер, стиснення у процесі одержання таблеток, яким b) вінілацетатний полімер, тоді будуть потрібні екстрапластифікатори. c) водовмісну рідину, і [US 4871546] розглядає покриття таблеток, що d) стабілізатор, містять поліметилметакрилат, діетилфталат, де плівкове покриття нанесене з водовмісної поліетиленгліколь і полівінілацетат, які наносять з рідини і забезпечує модифіковане вивільнення розчину в органічній рідині, наприклад, метанолі фармакологічно активного інгредієнта. або метиленхлориді. Поліетиленгліколь діє як Покриття може містити один або більше пластифікатор. Даний документ не розглядає стабілізаторів. Стабілізатор може включати один покриття, що наносять з використанням водних або більше дрібних стабілізаторів (молекулярна умов. маса менше 15 кілодальтон) і/або один або більше [ЕР 431877] розглядає ентеросолюбільні великих стабілізаторів (молекулярна маса більше покриття для циметидинвмісних полімерних 15 кілодальтон). В іншому варіанті покриття сумішей. Ентеросолюбільні покриття є покриттями, містить стабілізатор, який має молекулярну масу які є нерозчинними при низькому (шлунковому) рН, нижче 15 кілодальтон і складає загальну кількість але розчинними при високому (кишковому) рН. не менше 4% мас./мас., акрилового полімеру і/або Дана заявка не розглядає використання полімерів, загальну кількість не менше 0,5% мас./мас., що є нерозчинними як при шлунковому, так і при вінілацетатного полімеру. кишковому рН. Фізичні властивості плівки не створюють [US 4975283] розглядає аспірин з технологічних проблем, таких як агрегація ентеросолюбільним покриттям. Даний документ не частинок, і плівка показує високу механічну розглядає використання полімерів, що є міцність. Крім того, плівка може бути одержана водонерозчинними при низькому рН, але є відтворювано. розчинними при високому рН. Крім того, було несподівано знайдено, що, якщо кількість стабілізатора у плівковому покритті 7 80940 8 знижується або виключається, плівкове покриття введені інші придатні агенти. Наприклад, у процесі має поліпшені фізичні властивості у часі. стадії таблетування можуть бути використані Наприклад, якщо стабілізатор має молекулярну придатні наповнювачі, наприклад, масу нижче 15 кілодальтон і складає загальну мікрокристалічна целюлоза, тальк, кількість менше 4% мас./мас., акрилового натрійстеарилфумарат і т.д., для одержання полімеру і/або загальну кількість менше 0,5% прийнятних характеристик стиснення композиції, мас./мас., вінілацетатного полімеру. наприклад, твердості таблетки. В іншому варіанті даний винахід передбачає Необов'язково, гранули можуть містити композицію плівкового покриття, яка підходить для нерозчинну серцевину, на яку нанесений активний використання для покриття фармацевтичних інгредієнт, наприклад, розпиленням. Придатними композицій із забезпеченням модифікованого матеріалами для інертної серцевини є діоксид вивільнення, що включає дисперсію, яка містить: кремнію, скляні частинки або частинки полімерної a) акриловий полімер, смоли. Придатними типами полімерного матеріалу b) вінілацетатний полімер, є фармацевтично прийнятні пластики, такі як c) водовмісну рідину. поліпропілен або поліетилен, переважно, Присутність стабілізатора для латексних поліпропілен. Такі нерозчинні серцевини мають частинок у дисперсії створює подібні проблеми, розмір діаметру в інтервалі 0,01-2мм, переважно, тому що введені пластифікатори або інші домішки в інтервалі 0,05-0,5мм, і більш переважно, в як стабілізатор можуть мігрувати у плівці, даючи інтервалі 0,1-0,3мм. плівку, що показує зміну своїх властивостей у часі. В одному варіанті в'язкість плівки може бути в Вказаний вище варіант має перевагу у тому, що інтервалі 500-20000кДж/м3. В іншому варіанті така міграція знижується або виключається. в'язкість знаходиться в інтервалі 2500В іншому аспекті винахід передбачає плівкове 20000кДж/м3. У ще іншому варіанті в'язкість покриття, що покриває фармацевтичну серцевину, знаходиться в інтервалі 10000-20000кДж/м3. де серцевина включає фармакологічно активний В іншому аспекті винахід передбачає інгредієнт і, необов'язково, один або більше фармацевтичну композицію з модифікованим фармацевтично прийнятних наповнювачів, де вивільненням, яка включає: плівкове покриття забезпечує модифіковане a) фармацевтичну серцевину, що містить вивільнення фармакологічно активного фармакологічно активний інгредієнт і, інгредієнта. Плівкове покриття включає дисперсію, необов'язково, один або більше фармацевтично що містить: прийнятних наповнювачів, і a) акриловий полімер, b) плівкове покриття, яке містить: і) акриловий b) вінілацетатний полімер, полімер, c) водовмісну рідину, іі) вінілацетатний полімер, і де плівкове покриття нанесене з водовмісної ііі) стабілізатор, рідини. Придатне плівкове покриття має товщину в де плівкове покриття нанесене з водовмісної інтервалі 1-100мкм, переважно, в інтервалі 5рідини. В одному варіанті покриття містить один 50мкм, і більш переважно, в інтервалі 10-30мкм. В або більше стабілізаторів. Стабілізатор може одному варіанті покриття містить один або більше включати один або більше дрібних стабілізаторів стабілізаторів. Стабілізатор може включати один (молекулярна маса менше 15 кілодальтон) і/або або більше дрібних стабілізаторів (молекулярна один або більше великих стабілізаторів маса менше 15 кілодальтон) і/або один або більше (молекулярна маса більше 15 кілодальтон). В великих стабілізаторів (молекулярна маса більше іншому варіанті покриття містить стабілізатор, що 15 кілодальтон). В іншому варіанті покриття має молекулярну масу нижче 15 кілодальтон і містить стабілізатор, що має молекулярну масу складає загальну кількість не менше 4% мас./мас., нижче 15 кілодальтон і складає загальну кількість акрилового полімеру і/або загальну кількість не менше 4% мас./мас., акрилового полімеру менше 0,5% мас./мас., вінілацетатного полімеру. (наприклад, в інтервалі 0,5-4%, зокрема, 1-3%) У переважному аспекті винахід передбачає і/або загальну кількість менше 0,5% мас./мас., фармацевтичну композицію з модифікованим вінілацетатного полімеру (наприклад, в інтервалі вивільненням, яка включає: 0,05-0,5%, зокрема, 0,1-0,3%). a) фармацевтичну серцевину, що містить Фармакологічно активний інгредієнт може бути фармакологічно активний інгредієнт і, передбачений у великій кількості гранул, які, необов'язково, один або більше фармацевтично необов'язково, містять один або більше прийнятних наповнювачів, і фармацевтично прийнятних наповнювачів, де b) плівкове покриття, яке містить: і) акриловий кожна з гранул покрита плівковим покриттям, як полімер, визначено вище. Такі гранули з плівковим іі) вінілацетатний полімер, покриттям можуть бути передбачені у саше або у де плівкове покриття нанесене з водовмісної вигляді капсули, наприклад, твердої желатинової рідини. капсули, або спресовані з формуванням таблеток Фармакологічно активний інгредієнт може бути з використанням відомих способів з передбачений у великій кількості гранул, які, необов'язковим введенням інших фармацевтично необов'язково, містять один або більше прийнятних домішок. Покриті гранули, що фармацевтично прийнятних наповнювачів, де пресуються у таблетку, одержують традиційною кожна з гранул покрита плівковим покриттям, як технологією, відомою фахівцям у даній області визначено вище. Такі гранули з плівковим техніки. Також у ході цієї операції можуть бути покриттям можуть бути передбачені у саше або у 9 80940 10 вигляді капсули, наприклад, твердої желатинової тимололу, толіпрололу і ксибенололу та їх капсули, або спресовані з формуванням таблеток стереоізомерів і їх фармацевтично прийнятних з використанням відомих способів з солей або сольватів, або сольватів таких солей. необов'язковим введенням інших фармацевтично Переважним бета-адреноблокувальним засобом є прийнятних домішок. Покриті гранули, що метопролол або його фармацевтично прийнятна пресуються у таблетку, одержують традиційною сіль. технологією, відомою фахівцям у даній області У ще одному аспекті винахід передбачає техніки. Також у ході цієї операції можуть бути композицію з модифікованим вивільненням введені інші придатні агенти. Наприклад, у процесі метопрололу, яка включає: стадії таблетування можуть бути використані a) метопролольну серцевину, що містить придатні наповнювачі, наприклад, метопролол або його фармацевтично прийнятну мікрокристалічна целюлоза, тальк, сіль і, необов'язково, один або більше натрійстеарилфумарат і т.д., для одержання фармацевтично прийнятних наповнювачів; і прийнятних характеристик стиснення композиції, b) плівкове покриття, як визначеновище. наприклад, твердості таблетки. Придатні гранули У переважному аспекті серцевина, що містить мають діаметр в інтервалі 0,01-2мм, переважно, в метопролол або його фармацевтично прийнятну інтервалі 0,5-1,0мм, і більш переважно, в інтервалі сіль, включає велику кількість гранул, які містять 0,1-0,7мм. метопролол або його фармацевтично прийнятну Необов'язково, гранули можуть містити сіль і, необов'язково, один або більше нерозчинну серцевину, на яку нанесений активний фармацевтично прийнятних наповнювачів, де інгредієнт, наприклад, розпиленням. Придатними кожна з гранул покрита плівковим покриттям, як матеріалами для інертної серцевини є діоксид визначено вище. Переважно, гранули мають кремнію, скляні частинки або частинки полімерної інертну серцевину, як описано раніше. смоли. Придатними типами полімерного матеріалу Придатні фармацевтично прийнятні солі є фармацевтично прийнятні пластики, такі як метопрололу включають тартратні, сукцинатні, поліпропілен або поліетилен, переважно, фумаратні або бензоатні солі і, особливо, поліпропілен. Такі нерозчинні серцевини мають сукцинатну сіль. Також може бути використаний Sрозмір діаметру в інтервалі 0,01-2мм, переважно, енантіомер метопрололу або його солі, зокрема, в інтервалі 0,05-0,5мм, і більш переважно, в бензоатної солі або сорбатної солі. інтервалі 0,1-0,3мм. Плівкове покриття винаходу включає суміш В одному варіанті в'язкість плівки може бути в акрилового полімеру, вінілацетатного полімеру і, інтервалі 500-20000кДж/м3. В іншому варіанті необов'язково, одного або більше стабілізаторів. в'язкість знаходиться в інтервалі 2500Переважно, плівкове покриття винаходу включає 20000кДж/м3. У ще іншому варіанті в'язкість суміш акрилових полімерів, наприклад, акрилових знаходиться в інтервалі 10000-20000кДж/м3. співполімерів з Тс нижче кімнатної температури і У більш переважному аспекті даний винахід вінілацетатних полімерів з Тс вище кімнатної передбачає композицію з модифікованим температури. вивільненням, де фармакологічно активний В одному варіанті масове співвідношення інгредієнт вивільняється протягом тривалого акрилового полімеру ((АР)(АП)) та вінілацетатного періоду часу, наприклад, більше 3 годин у полімеру (VP)(ВП)) у плівковому покритті складає порівнянні з таблеткою з негайним вивільненням. від 0,1:99,9 до 99,9:0,1. Переважно, масове Переважно, фармакологічно активний інгредієнт співвідношення АП і ВП у плівковому покритті вивільняється з композиції протягом 10-24 годин, складає від 5:95 до 95:5. Більш переважно, масове наприклад, протягом 18-22 годин. співвідношення АП і ВП у плівковому покритті Переважно, фармакологічно активний складає від 20:80 до 80:20. Найбільш переважно, інгредієнт має активність при лікуванні серцевомасове співвідношення АП і ВП у плівковому судинних захворювань. Зокрема, фармакологічно покритті складає від 30:70 до 70:30. активним інгредієнтом є бета-адреноблокувальний Термін акриловий полімер, як використано тут, засіб. Бета-адреноблокувальні засоби, що означає водонерозчинний співполімер (тобто відносяться до даної заявки, включають (але не співполімер, нерозчинний як при шлунковому, так і обмежуються цим) сполуки, вибрані з групи, яка при кишковому рН) або суміш, що містить два або складається з ацебутололу, алпренололу, більше наступних мономерів: акрилат і його амозулалолу, аротинололу, атенололу, складні метакрилатні ефіри, зокрема, метиловий, бефунололу, бетаксололу, бевантололу, етиловий, пропіловий і бутиловий складні ефіри, бісопрололу, бопіндололу, букумололу, та водонерозчинні похідні акрилової і буфетололу, буфуралолу, бунітрололу, метакрилової кислоти. Включеними також є бупрандололу, бутофілололу, каразололу, водонерозчинні гідроксильовані акрилові та картеололу, карведилолу, целіпрололу, метакрилові складні ефіри. цетамололу, клоранололу, дилевалолу, Одна група переважних акрилових полімерів епанололу, інденололу, лабеталолу, для даного використання містить співполімер левобунололу, мепіндололу, метипранололу, етилакрилату і метилметакрилату, наприклад, метопрололу, мопрололу, надололу, надоксололу, представлений дисперсією торгової марки Eudragit небівалолу, ніпраділолу, окспренололу, NE30D і/або торгової марки Kollicoat EMM30D. У пербутололу, піндололу, практололу, даній переважній групі масове співвідношення пронефалолу, пропанололу, соталолу, етилакрилат:метилметакрилат складає приблизно суфіналолу, таліндолу, тертатололу, тілізололу, 2:1. 11 80940 12 Термін вінілацетатний полімер може включати речовини, подібні до шелаків; воски; найлон; співполімериабо їх суміші з полі(етиленом), стеарати; ліпіди; парафіни і т.д. Також можливими полі(вінілнітратом), полі(вінілхлоридом), є комбінації зазначених матеріалів. полівініловим спиртом), полі(вінілпіролідоном) або Зниження концентрації або виключення полі(вініліденфторидом). Вінілацетатний полімер стабілізаторів, які можуть бути передбачені може також включати співполімери з дисперсіями, виконується відомими у техніці діалкілмалеатом, вінілстеаратом і методами. Вони включають [див. M.C.Wilkinson at алкілфумаратом. Переважний вінілацетатний al., Advances in Colloid and Interface Science, 81, 77 полімер представлений дисперсією Kollicoat (1999)] (але не обмежуються цим) діаліз, SR30D (BASF AG, Людвігшафен, Німеччина). мікрофільтрацію, сироватковий обмін, У переважному варіанті даного винаходу ультрафільтрацію, діафільтрацію, мікрофільтрацію акриловий полімер і вінілацетатний полімер з поперечним потоком, центрифугуванняпредставлені торговою маркою Eudragit NE30D декантацію, іонний обмін, обмін зі смолами, і/або торговою маркою Kollicoat EMM30D і Kollicoat тканину з активованим вугіллям, десорбцію парою, SR30D у композиціях як плівкові покриття або гелефільтрацію та спеціальні полімеризаційні композиції, визначені раніше. Тоді передбаченими методи. Зниження концентрації стабілізаторів стабілізаторами є Nonoxynol 100 і/або може бути виконане або застосуванням процедури натрійдодецилсульфат ((SDS)(НДC)) і очищення до кожної дисперсії окремо перед полівінілпіролідон. змішуванням, або застосуванням процедури Термін стабілізатор включає будь-яку очищення до змішаної дисперсії перед молекулу, що може забезпечити і зберігати напилюванням плівки. властивості латексних дисперсій. Концентрація Термін пластифікатор, як використано тут, дрібних стабілізаторів з молекулярними масами означає один або більше представників з нижче 15 кілодальтон складає всього менше 4% наступного переліку: бензилбензоат, хлорбутанол, мас./мас., акрилового полімеру і/або всього менше дибутилсебацат, діетилфталат, гліцерин, 0,5% мас./мас., вінілацетатного полімеру, хоча мінеральне масло і ланолінові спирти, вазеліновий концентрація стабілізаторів з молекулярними і ланоліновий спирти, поліетиленгліколь, масами вище 15 кілодальтон може складати будьполіпропіленгліколь, сорбіт, триацетин, яку придатну вибрану концентрацію від 0% триетилцитрат [з Handbook of Pharmaceutical мас./мас., і вище. Excipients, second ed., Eds. A. Wade and P.J.Weller, Приклади придатних стабілізаторів включають The Pharmaceutical Press, London, 1994]. (але не обмежуються цим): Особливою перевагою даного винаходу є те, що неіоногенні поверхнево-активні речовини, використання пластифікаторів зводиться до подібні до складних сорбітанефірів (Span-серії); мінімуму або виключається повністю, оскільки полісорбати (Tween-серії); поліоксіетильовані використання пластифікатора у плівковому гліколь(моноефіри) (подібні до Brij-серій); покритті може мати дестабілізуючий вплив на поліоксіетильовані алкілфеноли (подібні до Tritonплівку, ймовірно, викликаний міграцією невеликих серій або Igepal-серій, наприклад, Nonoxynol); молекул, що може дати плівкове покриття, яке алкілглюкозиди (наприклад, додецилмальтозида); показує зміну своїх властивостей у часі. У ще складні ефіри жирних кислот цукру (наприклад, одному аспекті даний винахід містить композицію лаурат сахарози); сапоніни і т.д.; або їх суміші; плівкового покриття, плівкове покриття або амфолітні поверхнево-активні речовини, композицію, як описано у попередньому варіанті, подібні до бетаїнів; які відрізняються тим, що пластифікатор, як аніоногенні поверхнево-активні речовини, визначено вище, відсутній або присутній у дуже подібні до сульфатованих жирних спиртів, малих кількостях, наприклад, 0,005-0,5% мас., наприклад, натрійдодецилсульфат ((SDS)(НДC)); зокрема, 0,01-0,1% мас.. сульфатовані поліоксіетильовані спирти; інші, Придатна водовмісна рідина містить воду і подібні до діоктилсульфосукцинату; солі жовчних органічну рідину, що змішується з водою, кислот (наприклад, солі жовчних дигідроксикислот, наприклад, нижчі алканоли, наприклад, етанол, подібні до натрійдеоксихолату, солі жовчних пропанол або ізопропанол. З погляду безпеки, тригідроксикислот, подібні до натрійглікохолату і переважно, щоб пропорція органічної складової т.д.); фузидати (наприклад, натрійдигідрофузидат) витримувалася мінімальною, але невеликі і т.д.; кількості є припустимими, наприклад, в інтервалі катіоногенні поверхнево-активні речовини, 0-20% об. Переважно, рідиною є вода. подібні до амонієвих сполук; Композиція плівкового покриття є особливо мила, жирні кислоти і ліпіди та їх солі, подібні придатною для використання як водної композиції до алканоєвих кислот (наприклад, октанова плівкового покриття, в якій плівкове покриття кислота, олеїнова кислота); моногліцериди наносять з використанням води як рідини. Коли (наприклад, моноолеїн), фосфоліпіди, які є рідиною є вода, латексом, переважно, є нейтральними або позитивно, або негативно співполімер етилакрилату і метилметакрилату і зарядженими (наприклад, вінілацетатний полімер, наприклад, передбачений діалкілфосфатидилхолін, торговою маркою Eudragit NE30D (Rohm Pharma) діалкілфосфатидилсерин і т.д.); похідні і/або торговою маркою Kollicoat EMM30D (BASF) і моногліцеридів, фосфоліпідів, целюлози; Kollicoat SR30D (BASF), відповідно. Даний спосіб є полісахариди; інші природні полімери; синтетичні особливо перспективним, тому що він зводить полімери (наприклад, полівінілпіролідон); інші нанівець необхідність використання екологічно 13 80940 14 неприйнятних органічних розчинників, частина Наступні приклади є не обмежувальними і яких також створює технологічні труднощі через їх приведені тільки шляхом ілюстрації. Фахівцями у горючість, хоча також з виключенням багатьох даній області техніки буде відзначено, що труднощів, яких зазнають водні покриття, описані приклади повинні розглядатися як загальне вище. керівництво, і винахід не обмежується В іншому аспекті даний винахід передбачає приведеними як приклади композиціями. Широкий способи одержання композиції плівкового ряд комбінацій можливий для одержання покриття. Тому передбачається спосіб одержання плівкових покриттів, які мають потрібні композиції плівкового покриття, що містить просте властивості, необхідні для кожного окремого змішування разом дисперсії акрилового полімеру і застосування. дисперсії вінілацетатного полімеру при Приклад 1. Одержання плівки з дисперсії температурі в інтервалі 0-100°С, наприклад, 10торгової марки Eudragit NE30D і торгової марки 100°С, після або до зниження концентрації Kollicoat SR30D стабілізаторів, які можуть бути передбачені Плівки Kollicoat SR30D і Eudragit NE30D дисперсіями. одержують змішуванням двох дисперсій і слабким В іншому варіанті способу дисперсію перемішуванням протягом двох годин при акрилового полімеру і дисперсію вінілацетатного кімнатній температурі. Масова фракція Eudragit полімеру змішують при кімнатній температурі після NE30D у різних розчинах складає: розчин А: 20%, або до зниження концентрації стабілізаторів, які розчин В:30%, розчин С:50%, і розчин D:70%. можуть бути передбачені дисперсіями. Вільні плівки (10´10см) дисперсій одержують при У ще одному варіанті способу акриловий виливанні приблизно 10мл кожної дисперсії у полімер, вінілацетатний полімер, рідину та один тефлонові форми. Форми поміщають у камеру з або більше стабілізаторів змішують разом при регульованим кліматом при 25°С і 60% відносній температурі, як визначено вище, після або до вологості для сушіння та утворення плівки зниження концентрації стабілізаторів, які можуть протягом 19год. бути передбачені дисперсіями. Порівняльний приклад 1. Одержання плівки з Придатне змішування досягається такими ГМС/ПС80/Eudragit NE30D методами, як перемішування або струшування, Одержують три суміші ГМС, ПС80 і Eudragit але можуть бути використані інші методи NE30D. Використовують різні умови змішування гомогенізації, відомі фахівцям у даній області ГМС і ПС80 для дослідження впливу швидкості техніки. перемішування. Так, спочатку ГМС і ПС80 В іншому аспекті даний винахід передбачає змішують відповідно до Е, F або G нижче. Потім спосіб нанесення плівкового покриття на відповідні кількості даної дисперсії додають до фармацевтичну серцевину, в якому композицію Eudragit NE30D з одержанням заданих композицій. плівкового покриття, як визначено вище, наносять Однакові кількості ГМС, ПС80 і Eudragit NE30D на серцевину. Переважно, композицію плівкового використовують для одержання розчинів Е, F і G, а покриття наносять розпиленням, наприклад, у саме, 0,225г ГМС, 0,090г ПС80 і 15,0г Eudragit псевдозрідженому шарі, технологіями верхнього NE30D, що дає дисперсії з 1,5% мас./мас. ГМС розпилення або нижнього розпилення. Іншими (співвідношення ГМС/частинка=5%). Дана способами нанесення покриття є нанесення композиція взята з [наукової статті by Petereit and покриття у стандартних чанах з перфорованими Weisbrod, 1995p.]. піддонами, Accela-cota, заглибними штангами, Ε: 1год., гомогенізація при 6000об./хв., 65°С. Glatt, або заглибними трубами, як описано у [книзі F: 20хв., гомогенізація при 3000об./хв., 65°С. "Theory and Practice in Industrial Pharmacy", G: 4год., перемішування магнітною мішалкою, виданій by Lachman, опублікованій в 1986p. by Lea 65°С. and Feabiger, 3-є виданняї. Вільні плівки (10´10см) трьох дисперсій В іншому аспекті винахід передбачає спосіб одержують при виливанні приблизно 10мл кожної одержання плівкового покриття, як визначено дисперсії у тефлонові форми, що витримують при вище, що містить видалення рідини з композиції 25°С і 60% відносній вологості для сушіння та плівкового покриття, як визначено вище. Рідину утворення плівки протягом 18год. видаляють при випаровуванні, наприклад, Приклад 2. Механічні властивості сушінням розпиленням, наприклад, у Для визначення механічних властивостей псевдозрідженому шарі. випробовування на в'язкість проводять на У ще одному аспекті винахід передбачає установці для випробовування матеріалів спосіб одержання композиції, як визначено вище, Hounsfield H5K-S, обладнаній елементом що містить нанесення на фармацевтичну навантаження 250 Н. Шматки плівок В, С і G серцевину, як визначено вище, композиції одержують відповідно до прикладу 1 (В і С) та плівкового покриття, як визначено вище. порівняльного прикладу 1 (G) і встановлюють між В іншому аспекті винахід передбачає спосіб двома затискачами. Довжина зразків складає одержання композиції, в якій фармакологічно 40мм з шириною 10мм і звичайною товщиною, активний інгредієнт являє собою велику кількість виміряною мікрометром, 250мкм. Швидкість гранул, як визначено вище, що включає нанесення розтягування складає 4мм/хв., і всі експерименти на велику кількість гранул композиції плівкового проводять при 23-24°С та відносній вологості 28покриття, як визначено вище. 30%. Проводять три або більше паралельних Приклади вимірювань на кожній плівці та реєструють 15 в'язкість. Результати дослідження представлені у таблиці 1. 80940 в'язкості Таблиця 1 В'язкість вільних плівок Плівка В С G В'язкість (кДж/м3) 10693 20335 6550 Стандартне відхилення (%) 27,6 10,2 28,6 Результати показують, що при змішуванні двох дисперсій одержують плівки з високою в'язкістю. Приклад 3. Проникність вільних плівок Шматки плівок A-G, одержаних відповідно до прикладу 1 (плівки А, В, С і D) та порівняльного прикладу 1 (плівки Е, F і G), встановлюють у дифузійні комірки, які складаються з двох камер, розділених шматком випробовуваної плівки [Hjartstam, Thesis, Chalmers University of Technology, Goteborg, 1998]. Невелику кількість насиченої тритієм води вводять у донорний відсік, і через визначені інтервали часу невеликий об'єм води відбирають з приймальної комірки та аналізують у сцинтиляційному лічильнику. Водопроникність розраховують за даними тангенса кута нахилу перенесеної кількості позначеної води від часу. Результати дослідження водопроникності представлені у таблиці 2. Таблиця 2 Проникність вільних плівок Плівка Проникність (10-12м2/с) А 22,3 В 19,6 Видно, що збільшена кількість NE30D (А®D) знижує проникність, тоді як більш інтенсивне змішування знижує проникність плівок порівняльного прикладу (G®E). Приклад 4. Одержання покритих гранул метопрололсукцинату Гранули метопрололсукцинату (розмір фракції 0,40-0,63мм) покривають плівковими дисперсіями А, В, С і D. Дисперсії напилюють на гранули на лабораторній установці Wurster з псевдозрідженим шаром. Умови нанесення покриття є наступними: Маса шару 200г Розчин покриття »170г Швидкість напилювання 4,6г/хв. Тиск повітря, яке розпилює 2,5бар Швидкість потоку повітря, що псевдозріджує 35м3/год. Температура повітря на вході 30°С Температура повітря на виході 20°С Покриті гранули потім сушать у псевдозрідженому шарі при 40°С (приблизно 20хв.). У процесі даної стадії швидкість потоку повітря, що псевдозріджує, підтримують при приблизно 20м3/год. і тиск повітря, що розпилює, при 1бар. У результаті у ході способу відсутні проблеми, наприклад, липкості гранул. Приклад 5. Вивільнення метопрололу з покритих гранул 16 Вивільнення метопрололу з приблизно 100мг гранул відповідно до прикладу 4 визначають у пристрої №2 розчинення Фармакопеї США (з лопаттю, що обертається) при швидкості 100об./хв. Випробувальним середовищем є 500мл фосфатного буфера з рН 6,8 та іонною силою, яка дорівнює 0,1Μ. Температура ванни складає 37°С. Зразки відбирають для аналізу (спектральна здатність, що поглинає, метопрололу при 274нм в 1см комірки). Кількості вивільненого метопрололу визначають за вимірюваннями спектральної здатності, що поглинає, стандартного розчину метопрололу на основі того ж середовища, як використано в експериментах по вивільненню. Результати приведені у таблиці 3. Фракція, вивільнена з гранул Час (години) (А), % вивільненого Стандартне відхилення (%) (В), % вивільненого Стандартне відхилення (%) (С), % вивільненого Стандартне відхилення (%) (D), % вивільненого Стандартне відхилення (%) 1 2,2 0 20,0 2,4 2,0 0 13,0 1,0 2 4,4 0 24,0 2,4 4,0 0 19,3 0,58 4 12,2 0 33,7 1,8 16,0 0 31,3 0,58 Результати з таблиці 3 показують, що можуть бути одержані близькі до постійного профілі вивільнення з модифікованим вивільненням до 20 С D Ε F G годин. Приклад 6. Одержання таблеток з покритих гранул метопрололу 30,1 5,4 2,3 Гранули, покриті плівковою 40,5 51,0 дисперсією С відповідно до прикладу 4, змішують з рівними кількостями мікрокристалічної целюлози Avicel PH102 у змішувачі Turbula T2C (Willy A. Bachofen, Швейцарія) протягом приблизно 4хв. Після додавання 0,15% натрійстеарилфумарату порошкову масу змішують протягом ще 2хв. Після закінчення змішування масу пресують у таблетки на ексцентриковому пресі (Kilian SP300, Німеччина) з використанням тиску приблизно 8кН. Маса таблетки складає приблизно 200мг. Результати: у процесі переробки труднощі відсутні. Приклад 7. Вивільнення метопрололу з таблеток з покритих гранул Вивільнення метопрололу з таблеток, одержаних відповідно до прикладу 6, досліджують при 37°С з використанням пристрою №2 розчинення Фармакопеї США (з лопаттю, що обертається) при швидкості перемішування 100об./хв. Середовище вивільнення складається з фосфатного буфера з іонною силою 0,1Μ і рН=6,8. Зразки відбирають для аналізу (спектральна здатність, що поглинає, метопрололу при 274нм в 1см комірки). Кількості вивільненого метопрололу визначають за вимірюваннями спектральної здатності, що поглинає, стандартного розчину метопрололу на основі того ж середовища, як використано в експериментах по вивільненню. Результати приведені у таблиці 4. При порівнянні результатів з результатом вивільнення гранул з таблиці 3 (розчин С) можна бачити, що існує дуже хороше 6 29,4 0 52,0 2,0 41,0 0 48,0 0 55 72 2 66 63 0, 17 80940 18 дисперсії у тефлонові форми. Форми потім узгодження між зазначеними двома профілями поміщають у камеру з регульованим кліматом при вивільнення, і тому можна зробити висновок, що є 25°С та 60% відносній вологості для сушіння і можливим пресування гранул у таблетку без утворення плівки протягом 19год. Для порівняння втрати модифікованого профілю вивільнення. також одержують вільну плівку з дисперсії (DO), яка не піддавалася діалізу. Композицію Таблиця 4 плівок F0, F1 і F2, одержаних з дисперсій D0, D1 і D2, Фракція, вивільнена з таблеток відповідно, розраховують за відомими концентраціями стабілізаторів і за загальним твердої 10 фази дисперсій, як представлено Час /години 1 2 4 6вмістом 8 12 16 20 вище у66таблиці79І. Результати представлені у % вивільненого 0 18 31 47 88 95 98 таблиці II. Також у таблицю II включені результати елементарного аналізу вільних плівок по Приклад 8. Очищення змішаної дисперсії відношенню до НДС і ПВП. діалізом Суміші дисперсій торгової марки Eudragit NE30D (Rohm Pharma) і торгової марки Kollicoat SR30D (BASF) з 30% мас./мас. Eudragit NE30D і Вміст плівок для експериментів з прон 70% мас./мас. Kollicoat SR30D (BASF) піддають діалізу Spectra/Por діалізними мембранами проти Плівка F0 F1 води (ELGA-якості). Через різні розміри мембран NF100 1,5% мас./мас.а) 0,80% мас./мас.а) при використанні різних меж молекулярної маси НДС 0,47% мас./мас.а} 0,13% мас./мас.а) час діалізу, кількості підданих діалізу змішаних b) дисперсій та об'єм води злегка відрізняються у 1,7% мас./мас.