Таблетка з уповільненим вивільненням, що містить

1 Таблетка з уповільненим вивільненням, що містить мізоластин, яка відрізняється тим, що серцевина таблетки містить мізоластин у поєднанні з жировою матрицею та органічною кислотою, і вказана таблетка має покриття 2 Таблетка з уповільненим вивільненням за п 1, яка відрізняється тим, що масове співвідношення між мізоластином та органічною кислотою знаходиться у межах 0,3-1 3 Таблетка з уповільненим вивільненням за п 1 або 2, яка відрізняється тим, що жирову матрицю виготовляють з гідрованої рицинової олії, гідрованого лецитину, жирних кислот з довгим ланцюгом або тригліцеридів, естерифікованих жирними кислотами з ланцюгом середньої довжини 4 Таблетка з уповільненим вивільненням за будьяким з пп 1-3, яка відрізняється тим, що органічну кислоту вибирають з малеїнової, винної, яблуч ної, фумарової, лимонної, молочної, адипінової та янтарної у формі рацематів або ізомерів 5 Таблетка з уповільненим вивільненням за будьяким з пп 1-4, яка відрізняється тим, що органічною кислотою є L-винна кислота 6 Таблетка з уповільненим вивільненням за п 5, яка відрізняється тим, що співвідношення між мізоластином та L-винною кислотою становить 0,5 7 Таблетка з уповільненим вивільненням за будьяким з пп 1-6, яка відрізняється тим, що містить від 1 до 25 мг мізоластину 8 Таблетка з уповільненим вивільненням за будьяким з пп 1-7, яка відрізняється тим, що містить у % за масою Мізоластин 4,8 Гідровану рицинову олію 12,0 Лактозу 60,0 Мікрокристалічну целюлозу 9,6 L-винну кислоту 9,6 Згідно З винаходом запропоновано фармацевтичну композицію, що містить як активну складову 2-[[1 -[1 -[(4-флуорфеніл)метил]-1 Н-бензімідазол-2іл]піперид-4-іл]метиламшо]пІримІдин-4-ол або 2[[1 -[1 -[(4-флуорфеніл)метил]-1 Н-бензімідазол-2іл]піперид-4-іл]-метиламшо]-піримідин-4(1 Н)-он, чи мізоластин Мізоластин описано у ЕР 0217700 Мізоластин зв'язує Ні-пстаміновий рецептор та інгібує дегрануляцію лаброцитів in vitro та in vivo Отже, його можна застосовувати при лікуванні алергії очей, шкіри та респіраторних, а також різних алергічних виявів При пероральному застосуванні швидке вивільнення мізоластину з композиції, що його містить, призводить до небажаних седативних ефектів, що пов'язані з наявністю високого концентраційного піку у плазмі Крім того, необхідно створити композицію для перорального вживання, що має такі характеристики вивільнення активної складової, щоб можливо було отримати знижений концентраційний пік у плазмі без зменшення бюактивності Досліди таких композицій засновані на ви ПОЛІВІДОН Безводний колоїдний S1O2 Стеарат магнію 2,9 0,2 0,9, а покриття містить, у % за масою Метил гід роксипропіл целюлозу 74,0 Дюксид титану (Е 171) 18,5 Пропіленгліколь 7,5 9 Таблетка з уповільненим вивільненням за п 8, яка відрізняється тим, що містить за необхідності воду О о о 49004 вченні кінетики розчинення мізоластину Причиною цього є те, що мізоластин є слабкою основою (рК = 5,6), що слабко розчинна у воді (13мг/л при нейтральному рН), але значно більше розчинна при кислотному рН (11 г/л при рН = 3), перша желатинова капсула вивільняє 100% мізоластину у середовищі з рН = 2 через ЗО хвилин, у той час, як при рН = 6,8 вивільняється тільки 40% Більш ТОГО, вивільнення мізоластину з фармацевтичних композицій з уповільненим вивільненням згідно з винаходом не повинно залежати від різниці величин рН у шлунково-кишковому тракті Мета винаходу полягає у створенні фармацевтичних композицій, що містять мізоластин, з такими характеристиками розчинення приблизно ЗО - 70% розчиненням мізоластину впродовж 1 години, 100%,розчиненням мізоластину впродовж 3 - 5 годин, а також незалежністю від рН Нами було показано, що таблетки, які мають серцевину, утворену таблеткою з уповільненим вивільненням мізоластину, яка включає його у поєднанні з жировою матрицею та органічною кислотою, і яка для попередження руйнування продукту світлом повинна бути покритою, є цілком придатними Таблетки згідно з винаходом містять від 1 до 25мг мізоластину Ці дози відповідають концентраціям мізоластину 0,5 -12% за масою Жирову матрицю виготовляють з гідрованої рицинової олії, гідрованого лецитину, таких жирних кислот з довгим ланцюгом, наприклад, довжиною С12-С28, як бегенова, або тригліцеридів, естерифікованих жирними кислотами з ланцюгом середньої довжини , наприклад, Cs-Cis Краща органічна кислота має величину рК 2 і більше, її вибирають з малеїнової, винної, яблучної, фумарової, лимонної, молочної, адипінової та янтарної Згідно З винаходом особливо бажаною є L-винна кислота Співвідношення за масою між мізоластином та органічною кислотою повинно бути в межах 0,3 -1 Для L-винноі кислоти найкраще співвідношення дорівнює 0,5 Таблетки виготовляють гранулюванням, використовуючи активний компонент, засіб, що утворює жирову матрицю, органічну кислоту та такі Інші ДОПОМІЖНІ компоненти, як, наприклад, лактозу, маніт, цукор або подібні йому спирти, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль, фосфат та сульфат кальцію, ПОЛІВІДОН, а також такі заміщені целюлози, як гідроксипропілцелюлоза, пдроксипропілметилцелюлоза або метилцелюлоза Гранулювання можна проводити у вологій фазі, наприклад, у присутності води чи спирту, або плавлінням чи пресуванням Операцію гранулювання можна, як варіант, відкинути і виготовлювати таблетки прямим таблетуванням суміші мізоластину та допоміжних компонентів До одержаних гранул додають безводні стеарат магнію чи колоїдний дюксид СИЛІЦІЮ І таблетують суміш Далі таблетки покривають плівкою сприскуванням покриваючим розчинрм в апараті з киплячим шаром НижченаведенІ приклади Ілюструють винахід, не обмежуючи його Таблетки мізоластин гідрована рицинова олія лактоза мікрокристал)чна целюлоза L-винна кислота ПОЛІВІДОН % за масою 4,8 12,0 60,0 96 9,6 2,9 0,2 0,9 за необх 100 0 безводний колоїдний S1O2 стеарат магнію очищена вода Усього Покриття Метил гід роксипропіл целюлозу 74,0 диоксид титану (Е1 71 ) 18,5 пропіленгликоль 7,5 очищена вода за необх Усього 100.0 Отримані на композиції згідно з винаходом характеристики розчинення наведено на фіг1, вони вказують, що приблизно 50% продукту розчиняється протягом 1 години, а 100% розчиняються за З - 5 годин, швидкість розчинення від рН не залежить Отримані на ідентичній композиції, але без Lвинної кислоти, характеристики розчинення наведено у фіг 2 Кінетику у плазмі фармацевтичної композиції згідно з винаходом, з вмістом мозоластину Юмг вивчали на здорових волонтерах після одиничного перорального прийому у порівнянні з стандартною желатиновою капсулою з негайним вивільненням, з вмістом мізоластину у ній Юмг У таблиці 1 наведено кінетичні параметри, а фіг 3 надає криву залежності отримано для кожної композит, ВІДПОВІДНО, плазменої кінетики, отримана для фармацевтичної композиції згідно з винаходом плазмена кінетика робить можливим попереджувати будь-який пік у плазмі без втрати бюактивності Плазмену кінетику для фармацевтичної композиції згідно з винаходом вивчали також у порівнянні з такою ж композицією, але без L-винноі кислоти Дослідження провели на 12 здорових волонтерах після одиничного перорального прийому таблетки згідно з винаходом з вмістом мізоластину Юмг або такої ж таблетки, але без Lвинної кислоти Таблиця 2 показує, що бюактивність композиції без L-винноі кислоти складає тільки 43% від активності фармацевтичної композиції згідно з винаходом з L-винною кислотою Величини * та AUG (О-оо), ВІДПОВІДНО, у 1,5 та 2 рази вище для композиції з L-винною кислотою, ніж без L-винноі кислоти Крім того, для композиції з L-винною кислотою мін -макс зміна значно менша, що вказує на більшу рівномірність вивільнення Разом результати свідчать, що композиція згідно з винаходом має незалежність швидкості розчинення від рН, попередження будь-якого піку у плазмі при вивільненні in vivo, відсутність зменшення бюактивності у порівнянні з композиціями з негайним вивільненням, меншу зміну результатів плазменої кінетики 49004 R X X О z s n 0 a Таблетка з жирової метриці s L-BHHKOJO кислотою 44 4 час (год-) ФГГ. 1 X і a t* t.b час (год.) ФІГ. 2 49004 Таблиця 1 Рецептура Желатинова Капсула Таблетка Міп-Мах Статистичне порівняння Тмакс (год) 09 05-15 14 05-25 Смаке (нч/мл) 398 4 ± 22 7 202 - 529 234 2-13 7 154-393 П/2р (год) 148+1 5 6 7 ± 33 1 14 5 ± 1 2 6 7 - 26 4 NS р < 0 001 NS AUC(0 - оо) нч год/мл 1481 ± 9 6 1092-2717 1406 1 ± 1 1 9 775 - 2458 Frel 0 962 NS loo 200 _»_Таблетка -ю-Желатинова капсула 109 ФІГ. З Таблиця 2 Рецептура Тмакс (год) Смаке (нч/мл) t1/2p (год) AUC(0 -1) нч мл/208 AUC(0 - oo) нч мл/208 3 L-винною кислотою Міп-Мах 1 00 243 7 ± 1 2 7 131 ± 1 2 1347 +117 1444 ±125 0 75 - 2 5 166 5-314 1 59±194 734 -1878 773 - 2011 0 75 147 0 ± 2 8 8 12 9 + 1 1 601 ±134 635 ±139 0 43 ± 0 08 0 5-2 5 4 5 - 285 4 51-176 27-1347 38-1397 0 03 - 0 87 NS Р