6-(1,1-дифторалкіл)-4-амінопіколінати та їх використання як гербіцидів
Номер патенту: 81177
Опубліковано: 10.12.2007
Автори: Шмітцер Пол Річард, Лоу Крістіан Томас, Ірвін Ніколас Мартін, Балко Террі Вілльям, Філдз Стефен Крейг
Формула / Реферат
1. Сполука формули І
в якій
Y являє собою -CF2(C1-C3 алкіл); і
W являє собою -NO2, -N3, -NR1R2, -N=CR3R4 або -NHN=CR3R4,
де R1 і R2 незалежно являють собою Н, С1-С6 алкіл, С3-С6 алкеніл, С3-С6 алкініл, арил, гетероарил, гідрокси, С1-С6 алкокси, аміно, С1-С6 ацил, С1-С6 карбоалкокси, С1-С6 алкілкарбаміл, С1-С6 алкілсульфоніл, С1-С6 триалкілсиліл або С1-С6 діалкілфосфоніл або R1 і R2 разом з атомом N представляють 5- або 6-членний насичений або ненасичений цикл, який може додатково містити гетероатоми О, S aбo N; і
R3 і R4 незалежно являють собою Н, С1-С6 алкіл, С3-С6 алкеніл, С3-С6 алкініл, арил, гетероарил або R3 і R4 разом з =С представляють 5- або 6-членний насичений цикл; і прийнятні в сільському господарстві похідні за карбоксильною групою або за 4-аміногрупою.
2. Сполуки за п. 1, в яких Y являє собою -CF2CH3.
3. Сполуки за п. 1, в яких W являє собою -NR1R2,
де R1 і R2 незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл.
4. Сполука за п. 1, в якій Y являє собою -CF2CH3, a W являє собою -NH2.
5. Гербіцидна композиція, що містить сполуку формули І за п. 1 в ефективній кількості як гербіцид в суміші з прийнятною в сільському господарстві допоміжною речовиною або носієм.
6. Спосіб боротьби з небажаною рослинністю, який включає контактування рослинності або місця її знаходження на ґрунті для запобігання появі сходів з гербіцидно ефективною кількістю сполуки формули І за п. 1.
Текст
1. Сполука формули І W 2 81177 1 3 ідентифікують як продукт анаеробного розщеплення 4-аміно-3,5,6-трихлорпіколінової кислоти, комерційно доступного гербіциду піклораму. Зовсім недавно, у [патенті США 6297197 В1] були описані деякі 4-амінопіколінати та їх використання як гербіцидів. [Патент США 5783522] описує деякі 6-фенілпіколінові кислоти та їх використання як гербіцидів, осушувачів та засобів, що застосовуються для знищення листя. [WO 0311853] описує деякі 6-арил-4амінопіколінати та їх використання як гербіцидів. [WO 9821199] описує 6-піразолілпіридини та їх використання як гербіцидів. [Патент США 5958837] описує синтез 6-арилпіколінових кислот і їх використання як гербіцидів, осушувачів і засобів, що застосовуються для дефоліації. [Патент США 6077650] розкриває використання 6фенілпіколінових кислот як відбілювачів, що застосовуються у фотографії, а [Європейський патент ЕР 0972 765 А1] описує синтез 2-, 3- або 4арилпіридинів. Було виявлено, що деякі 6-(1,1-дифторалкіл)4-амінопіколінові кислоти та їх похідні є сильнодіючими гербіцидами, здатними боротися із найрізноманітнішими бур'янами, які застосовують проти деревних рослин, трав і осок, а також широколисних рослин і які мають високу вибірковість відносно сільськогосподарських культур. Винахід включає сполуки формули І: в якій Υ являє собою -CF2(C1-C3 алкіл); і W являє собою -NO2, -N3, -NR1R2 -N=CR3R4 або -NHN=CR3R4, де R1 і R2 незалежно являють собою Н, С1-С6 алкіл, С3-С6 алкеніл, С3-С6 алкініл, арил, гетероарил, гідрокси, С1-С6 алкокси, аміно, С1-С6 ацил, С1-С6 карбоалкокси, С1-С6 алкілкарбаміл, С1С6 алкілсульфоніл, С1-С6 триалкілсиліл або С1-С6 діалкілфосфоніл або R1 і R2 разом з атомом N представляють 5- або 6-членний насичений або ненасичений цикл, який може додатково містити гетероатоми О, S або N; а R3 і R4 незалежно являють собою Н, С1-С6 алкіл, С3-С6 алкеніл, С3-С6 алкініл, арил, гетероарил або R3 і R4 разом з =С представляють 5-або 6-членний насичений цикл; і прийнятні у сільському господарстві похідні за карбоксильною групою або за 4-аміногрупою. Сполуки Формули І, в яких Υ являє собою CF2CH3, і в яких W являє собою –NR1R2, a R1 і R2 являють собою Η або С1-С6 алкіл, є незалежно переважними. Винахід включає гербіцидні композиції, що містять сполуку Формули І і прийнятні у сільському господарстві її похідні за карбоксильною групою 81177 4 або за 4-аміногрупою у кількості, ефективній для функціонування як гербіциду, у суміші з допоміжним засобом або носієм, допустимим для використання в сільському господарстві. Винахід, крім того, включає спосіб використання сполук і композицій за даним винаходом для знищення небажаної рослинності або для боротьби з нею, за допомогою нанесення сполуки, у кількості, що має гербіцидний вплив, на рослинність або на місце, де знаходиться рослинність, а також за допомогою внесення її у грунт до появи рослинності. Гербіцидні сполуки за даним винаходом є похідними 4-амінопіколінових кислот Формули II: Ці сполуки відрізняються наявністю замісників, таких як атом Q, у положенні 3, і група -СР2(С1-С3 алкіл), у положенні 6, при цьому -CF2CH3 є більш переважним замісником. Аміногрупа у положенні 4- може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, такими як С1-С6 алкіл, С3С6 алкеніл, С3-С6 алкініл, арил, гетероарил, гідрокси, С1-С6 алкокси або аміно. Аміногрупа може бути, крім того, перетворена на амід, карбамат, сечовину, сульфонамід, силіламін, фосфорамідат, імін або гідразон. Такі похідні здатні розпадатися з утворенням аміну. Переважними є незаміщена або однозаміщена одним або двома алкільними замісниками аміногрупа. Як вважають, карбонові кислоти формули І є сполуками, які фактично знищують небажану рослинність або борються з нею, і зазвичай вони є переважними. Аналоги цих сполук, в яких кислотна група піколінової кислоти перетворена таким чином, щоб утворити споріднений замісник, який може бути трансформований у рослині або в навколишньому середовищі на кислотну групу, що має, по суті, такий самий гербіцидний вплив, включені до обсягу даного винаходу. Тому, "прийнятні для сільського господарства похідні", які використовують при описі функціональної групи карбонової кислоти, розташованої у положенні -2, визначають як будь-яку сіль, складний ефір, ацилгідразид, імідат, тіоімідат, амідин, амід, складний ортоефір, ацилціанід, ацилгалогенід, складний тіоефір, складний тіоноефір, складний дитіоефір, нітрил або будь-яке інше похідне кислоти, добре відоме в даній галузі, яке (а) не впливає істотним чином на гербіцидну діяльність активного компонента, тобто 6-(1,1-дифторалкіл)4-амінопіколінової кислоти, і (Ь) гідролізоване або може бути гідролізоване, окислене або метаболізоване в рослині або грунті до піколінової кислоти, що відповідає формулі І, яке знаходиться, залежно від величини рН, у дисоційованій або 5 недисоційованій формі. Переважними похідними карбонової кислоти, які прийнятні для сільського господарства, є прийнятні для сільського господарства солі, складні ефіри і аміди. Аналогічно, "прийнятне для сільського господарства похідне", що використовується для опису функціональної групи аміну, яка знаходиться у положенні 4, визначають як будьяку сіль, силіламін, фосфориламін, фосфінімін, фосфорамідат, сульфонамід, сульфілімін, сульфоксімін, аміналь, геміаміналь, амід, тіоамід, карбамат, тіокарбамат, амідин, сечовину, імін, нітро, нітрозо, азид, або будь-яке інше похідне, що містить азот, добре відоме в даній галузі, яке (а) не впливає істотним чином на гербіцидну діяльність активного компонента, тобто 6-(1,1дифторалкіл)-4-амінопіколінової кислоти, і (b) може бути гідролізоване в рослині або грунті до вільного аміну, що відповідає формулі II. NОксиди, які також здатні до розщеплення до вихідного пірідину, що відповідає Формулі II, також включені до обсягу даного винаходу. Придатні солі включають солі лужних і лужноземельних металів, а також солі, отримані з аміаку та амінів. Переважні катіони включають катіони натрію, калію, магнію, та амонію формули: R5R6R7NH+, де R5, R6, і R7, кожний незалежно, являє собою водень або С1-С12 алкіл, С3-С12 алкеніл, або С3-С12 алкініл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або декількома гідрокси, С1-С4 алкокси, С1С4 алкілтіо або фенільною групами, за умови що R5, R6, і R7 стерично сумісні. Додатково, будь-які два замісники з R5, R6 і R7 спільно можуть являти собою аліфатичну біфункціональну частину, що містить від 1 до 12 атомів вуглеводу і до двох атомів кисню або сірки. Солі сполук Формули І можуть бути отримані за допомогою обробки сполук Формули І гідроксидом металу, таким як гідроксид натрію, або аміном, таким як аміак, триметиламін, діетаноламін, 2-метилтіопропіламін, бісаліламін, 2-бутоксіетиламін, морфолін, циклододециламін або бензиламін. Солі амінів часто бувають переважними формами сполук Формули І, тому що вони розчинні у воді і є придатними для отримання необхідних гербіцидних композицій на водній основі. Придатні складні ефіри включають ефіри, що отримуються з С1-С12 алкілових, С3-С12 алкенілових або С3-С12 алкінілових спиртів, таких як метанол, ізопропанол, бутанол, 2-етилгексанол, бутоксіетанол, метоксипропанол, аліловий спирт, пропаргіловий спирт або циклогексанол. Складний ефір може бути отриманий реакцією поєднання піколінової кислоти зі спиртом, при використанні будь-якої кількості придатних активуючих агентів, таких як агенти, що використовуються при зв'язуванні пептидів, а саме, такі як дициклогексилкарбодіімід (DCC) або карбонілдіімідазол (CDI), за допомогою взаємодії відповідного хлорангідриду піколінової кислоти, що відповідає Формулі І, з відповідним спиртом або взаємодією відповідної піколінової кислоти, яка відповідає Формулі І, з відповідним спиртом, у присутності кислотного каталізатора. 81177 6 Прийнятні аміди включають аміди, які отримані з аміаку або з С1-С12 алкіл-, С3-Сі2 алкеніл-, або С3-С12 алкініл- моно- або дизаміщених амінів, таких, які, без обмеження спільності, являють собою диметиламін, діетаноламін, 2-метилтіопропіламін, бісаліламін, 2бутоксіетиламін, циклододециламін, бензиламін або циклічні, або ароматичні аміни, що додатково містять або не містять гетероатоми, такі які являють собою, крім інших, азиридин, азетидин, піролідин, пірол, імідазол, тетразол або морфолін. Аміди можуть бути отримані за допомогою взаємодії відповідного хлорангідриду піколінової кислоти, змішаного ангідриду або ефіру карбонової кислоти, що відповідає Формулі І, з аміаком або відповідним аміном. Терміни "алкіл", "алкеніл" та "алкініл", також як і похідні від них терміни, такі як "алкокси", "ацил", "алкілтіо" та "алкілсульфоніл", що використовуються в цьому документі, включають в себе нерозгалужений ланцюг, розгалужений ланцюг і циклічні частини. За винятком особливо обумовлених випадків, кожний з них може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, крім інших, вибраними з галогену, гідрокси, алкокси, алкілтіо, С1-С6 ацилу, формілу, ціано, арилокси або арилу, за умови стеричної сумісності замісників і дотримання правил утворення хімічного зв'язку і правил, які стосуються енергії напруження. Під термінами "алкеніл" та "алкініл" мають на увазі наявність однієї або декількох кратних зв'язків. Термін "арил", так як і похідні від нього терміни, такі як "арилокси", відносять до фенільної, інданільної або нафтильної груп, при перевазі, що надається фенільній групі. Термін "гетероарил", так як і похідні від нього терміни, такі як "гетероарилокси", відносять до 5- або 6членного ароматичного циклу, що містить один або декілька гетероатомів, а саме, Ν, Ο або S; Ці гетероароматичні цикли можуть бути конденсовані з іншими ароматичними системами. Переважними є нижченаведені гетероарильні групи: Арильні або гетероарильні замісники можуть бути незаміщеними або можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, нітро, ціано, арилокси, формілу, С1-С6 алкілу, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, С1-С6 алкокси, галогенованого С1-С6 алкілу, галогенованого С1-С6 алкокси, С1-С6 ацилу, С1-С6 алкілтіо, С1-С6 алкілсульфінілу, С1-С6 алкілсульфонілу, арилу, С1-С6ОС(О)алкілу, С1-С6 NHС(О)алкілу, С(О)ОН, С1-С6С(О)Оалкілу, C(O)NH2, С1-С6С(О)NHалкілу, С1-С6С(О)N(алкіл)2, ОСН2СН2-, -ОСН2СН2СН2-, -ОСН2О- або ОСН2СН2О-, за умови що замісники стерично сумісні, і правила утворення хімічного зв'язку і правила, що стосуються енергії напруження додержані. Переважні замісники включають галоген, С1-С6 алкіл і С1-С6 галогеналкіл. За винятком особливо обумовлених випадків, термін "галоген", що включає похідний термін, такий як "гало", відносять до фтору, хлору, брому, 7 і йоду. Терміни "галогеналкіл" і "галогеналкокси" відносять до алкільних і алкоксигруп, заміщеним атомами галогену, кількість яких варіює від 1 до кількості максимально допустимих атомів галогену. Сполуки Формули І можуть бути отримані при використанні добре відомих хімічних методик. Необхідні вихідні речовини комерційно доступні або можуть бути легко отримані за допомогою стандартних методик, [дивись патент США 6297197 В1]. Стандартна послідовність реакцій синтезу, за допомогою якого 6-(1,1-дифторалкіл)піридини Формули І можуть бути отримані, показана на схемах 1 і 2: Реакції сполук алкоксивінілорганоолова добре відомі, прикладом чому слугують нижченаведені посилання: (1) Sato, Nobuhiro et al., Synthesis (2001), (10), 1551-1555. (2) Legros, J.-Y. et. al., Tetrahedron (2001), 57(13), 2507-2514. (3) Guillier, F. et. al., Synthetic Communications (1996), 26(23), 4421-4436. (4) Bracher, Franz; et al., Liebigs Annalen der Chemie (1993), (8), 837-9. Відповідні реакції, такі як дифторування карбонілу, які використовують звичайні фторуючі реагенти, наприклад, (діетиламіно)сіркатрифторид (DAST), дають дифторалкільну групу в позиції 6. Відповідні реакції, такі як заміщення відповідних 4-галогенпіридинів азидом, NaN3, з подальшим відновленням відповідних 4азидопохідних, дають аміногрупу в положенні 4. Амінопохідні, такі як 4-1Ч-амід, карбамат, сечовина, сульфонамід, силіламін і фосфорамідат, можуть бути отримані за допомогою реакції вільного аміну, наприклад, з придатним галогенангідридом кислоти, хлорформіатом, карбамоїлхлоридом, сульфонілхлоридом, силілхлоридом або хлорфосфатом. Імін або гідразон можуть бути отримані реакцією вільного аміну або гідразину з придатним альдегідом або кетоном. Заміщені 4-аміноаналоги можуть бути отримані взаємодією відповідного 4галогенпіридин-2-карбоксилату або будь-якого 81177 8 іншого здатного замінюватися замісника, що знаходиться в положенні 4, із заміщеним аміном. Сполуки Формули І, отримані будь-яким з цих способів, можуть бути виділені за допомогою загальноприйнятих методів. Зазвичай, реакційну суміш підкисляють водним розчином кислоти, такої як хлорводнева кислота, і екстрагують органічним розчинником, таким як етилацетат або дихлорметан. Органічний розчинник та інші леткі речовини можуть бути видалені дистиляцією або випарюванням для отримання необхідної сполуки Формули І, яка може бути очищена за допомогою стандартних процедур, таких як перекристалізація або хроматографія. Як було виявлено, сполуки Формули І виявляються застосовними як передсходові і післясходові гербіциди. Вони можуть бути використані при невибіркових (більш високих) нормах внесення, для боротьби з рослинністю широкого спектра на території або при більш низьких нормах внесення для вибіркової боротьби з небажаною рослинністю. Галузі застосування включають пасовищні угіддя і землі, придатні для випасання худоби, дорожні узбіччя і смуги відчуження, лінії електропередачі і будь-які промислові території, на яких боротьба з небажаною рослинністю є необхідною. Ще одним застосуванням є боротьба з небажаною рослинністю у сільськогосподарських культурах, таких як пшениця. Вони також можуть бути використані для боротьби з небажаною рослинністю, у деревних сільськогосподарських культурах, таких як цитрусові, яблуня, каучуконосне дерево, олійна пальма, лісова рослинність та інші. Зазвичай вважають за краще використовувати післясходові сполуки. Крім того, зазвичай вважають за краще використовувати ці сполуки для боротьби з широкою різноманітністю деревних рослин, широколистих і трав'янистих смітних рослин і осок. Використання цих сполук для боротьби з небажаною рослинністю в укорінених сільськогосподарських культурах особливо необхідне. У той час як кожна зі сполук 6-(1,1-дифторалкіл)-4-амінопіколінату, що відповідає Формулі І, входить в обсяг винаходу; міра гербіцидної активності, вибірковість відносно сільськогосподарських культур і спектр контрольованих бур'янів, який отримується, варіюють залежно від присутніх замісників. Сполука, як гербіцид придатна для будь-якого конкретного застосування, може бути встановлена при використанні інформації, присутньої у даному документі, і шляхом стандартного тестування. Термін «гербіцид» використаний у даному документі для позначення активного компонента, який знищує, регулює або іншим способом несприятливо видозмінює розвиток рослин. Кількість, яка ефективно надає гербіцидний вплив, або здійснює боротьбу з рослинністю, являє собою кількість активного компонента, що викликає ефект несприятливої зміни і включає відхилення від нормального розвитку, знищення, регулювання, усихання, відставання і тому подібне. Терміни «рослини» і «рослинність» 9 включають проросле насіння, сходи, які з'являються, і укорінену рослинність. Сполуки за даним винаходом виявляють гербіцидну активність при їх безпосередньому нанесенні на рослину або на місце, де знаходиться рослина, на будь-якій стадії розвитку або перед висаджуванням, або перед вступом у фазу колосіння. Ефект, що спостерігається, залежить від виду рослини, яку піддають контролю, фази розвитку рослини, характеристик розбавлення сполуки, що наноситься, і розміру крапель при оприскуванні, розміру частинок твердих компонентів, умов навколишнього середовища під час нанесення гербіциду, конкретної сполуки, яку використовують, конкретних допоміжних речовин, що використовуються і носіїв, типу грунту тощо, а також від кількості хімічного препарату, що наноситься. Як відомо в даній галузі знань, ці та інші чинники можна коректувати, щоб сприяти невибірковому або вибірковому гербіцидному впливу. Загалом, переважно післясходове нанесення сполук Формули І на відносно слабкорозвинену небажану рослинність, щоб досягти максимального ефекту при боротьбі з бур'янами. Норми нанесення, що зазвичай застосовуються, при післясходових нанесеннях складають від 1 до 2000г/га; при передсходових нанесеннях, зазвичай використовують норми від 1 до 2000г/га. При завданні більш високих норм нанесення зазвичай отримують невибірковий контроль великого різноманіття небажаної рослинності. Менші норми нанесення зазвичай призводять до вибіркового контролю і можуть бути використані у місцях знаходження сільськогосподарських культур. Часто, щоб мати можливість боротися з великим різноманіттям небажаної рослинності, найкращим способом нанесення гербіцидних сполук за даним винаходом є їх нанесення спільно з одним або декількома іншими гербіцидами. При використанні спільно з іншими гербіцидами, заявлені у даному винаході сполуки можуть бути об'єднані у загальний склад з іншими гербіцидами або гербіцидом, за допомогою їх перемішування в змішувальному резервуарі, або можуть бути нанесені послідовно з іншим гербіцидом або гербіцидами. Деякі з гербіцидів, які можуть бути використані спільно зі сполуками за даним винаходом, включають сульфонамїди, такі як метосулам, флуметсулам, клорансуламметил, диклосулам, пенокссулам і флорасулам; сульфонілсечовини, такі як хлорімурон, трибенурон, сульфометурон, нікосульфурон, хлорсульфурон, амідосульфурон, тріасульфурон, просульфурон, тритосульфурон, тифенсульфурон, сульфосульфурон і метсульфурон; імідазолінони, такі як імазаквін, імазапік, імазетапір, імзапір, імазаметабенз та імазамокс; феноксіалканові кислоти, такі як 2,4-D, MCPA, дихлоропроп і мекопроп; піридинілоксіоцтові кислоти, такі як триклопір і флуроксипір, карбонові кислоти, такі як клопіралід, піклорам, амінопіралід і дикамба, динітроаніліни, такі як трифлуралін, бенефін, 81177 10 бенфлуралін і пендиметалін; хлорацетаніліди, такі як алахлор, ацетохлор і метолахлор; семікарбазони (інгібітори транспорту ауксину), такі як хлорфлуренол і дифлуфензопір; арилоксифеноксипропіонати, такі як флуазифоп, галоксифоп, диклофоп, клодинафоп і феноксапроп, таінші поширені гербіциди, що включають гліфосат, глуфосинат, ацифторфен, бентазон, кломазон, фуміклорак, флуометурон, фомезафен, лактофен, лінурон, ізопротурон, сімазин, норфлуразон, паракват, діурон, дифлуфенікан, піколінафен, синідон, сетоксидим, тралкоксидим, квінмерак, ізоксабен, бромоксиніл, метрибузин і мезотріон. Гербіцидні сполуки за даним винаходом, крім того, можуть бути застосовані спільно з гліфосатом і глуфосинатом до сільськогосподарських культур, стійких відносно гліфосату або глуфосинату. Зазвичай, переважно викорисотовувати сполуки за даним винаходом у комбінації з гербіцидами, які мають вибірковість відносно сільськогосподарської культури, що обробляється, і які при нормі нанесення, що використовується, доповнюють спектр бур'янів, які контролюються цими сполуками. Крім того, зазвичай є переважним одночасне нанесення сполук за винаходом та інших додаткових гербіцидів, або у вигляді препарату комбінованого складу або у вигляді суміші, що отримується у бункері-змішувачі. Для підвищення їх вибірковості, сполуки за даним винаходом, як правило, можуть бути використані в комбінації з відомими гербіцидними сейфнерами, такими як клоквінтосет, фурилазол, дихлоромід, беноксакор, мефенпір-етил, фенклоразол-етил, флуразол, даімурон, димепіперат, тіобенкарб, фенклорим і флуксофенім. Вони додатково можуть бути використані при боротьбі з небажаною рослинністю у багатьох сільськогосподарських культурах, які зробили їх стійкими або несприйнятливими відносно них або інших гербіцидів, за допомогою генетичної маніпуляції або за допомогою мутації і відбору. Наприклад, жито, пшениця, рис, соя культурна, цукровий буряк, бавовна, канола, та інші сільськогосподарські культури, які були перетворені на стійкі або несприйнятливі до сполук, які є інгібіторами ацетолактатсинтази в чутливих до них рослинах, можуть бути ними оброблені. Багато сільськогосподарських культур, стійких до гліфосату та глуфосинату, можуть бути також оброблені тільки цими гербіцидами або їх комбінацією з іншими гербіцидами. Деякі сільськогосподарські культури (наприклад, бавовна) були перетворені на стійкі культури відносно ауксинових гербіцидів, таких як 2,4дихлорфеноцтова кислота. Ці гербіциди можуть бути використані для обробки таких стійких сільськогосподарських культур або інших стійких до ауксина сільськогосподарських культур. Коли можливе безпосереднє використання сполук 6-(1,1-дифторалкіл)-4-амінопіколінату, які відповідають Формулі І, як гербіцидів, переважно, використовувати їх у суміші, що містить кількість сполук, ефективну як гербіцид, разом з, принаймні, 11 однією допоміжною речовиною або носієм, прийнятним у сільському господарстві. Придатні допоміжні речовини або носії не повинні бути фітотоксичними відносно цінних сільськогосподарських культур, зокрема, при концентраціях, які використовують при нанесенні композицій у присутності сільськогосподарських культур, коли здійснюють вибіркову боротьбу з бур'янами, і не повинні хімічно взаємодіяти зі сполуками Формули І або з іншими компонентами композиції. Такі суміші можуть бути складені для безпосереднього нанесення на смітні рослини або на місця їх розташування, або можуть являти собою концентрати або препарати, які зазвичай перед нанесенням розбавляють додатковими носіями і допоміжними речовинами. Вони можуть являти собою тверді речовини, такі, як наприклад, порошки, гранули, гранули, дисперговні у воді, або змочувані порошки, або рідини, такі, як наприклад, емульговані концентрати, розчини, емульсії або суспензії. Придатні для сільськогосподарських препаратів допоміжні речовини і носії, які використовують при отриманні гербіцидних сумішей за винаходом, добре відомі для фахівців у даній галузі. Рідкі носії, які можуть бути використані, включають воду, толуол, ксилол, бензинрозчинник, рослинну олію, ацетон, метилетилкетон, циклогексанон, трихлоретилен, перхлоретилен, етилацетат, амілацетат, бутилацетат, монометиловий ефір пропіленгліколю та монометиловий ефір діетиленгліколю, метанол, етанол, ізопропанол, аміловий спирт, етиленгліколь, пропіленгліколь, гліцерин, і тому подібне. Вода зазвичай є кращим носієм для розбавлення концентратів. Придатні тверді носії включають тальк, пірофілітову глину, діоксид кремнію, атапульговану глину, каолінову глину, кізельгур, крейду, діатомову землю, вапно, карбонат кальцію, бентонітову глину, Фулерову землю, коробочки насіння бавовника, пшеничне борошно, соєве борошно, пемзу, деревне борошно, борошно з горіхової шкаралупи, лігнін і тому подібне. Зазвичай, бажано включати в композицію за даним винаходом один або декілька поверхневоактивних агентів. Такі поверхнево-активні агенти переважно використовують і в твердих і в рідких композиціях, особливо тих, які складені таким чином, що перед нанесенням їх необхідно розбавляти носієм. Поверхнево-активні агенти за своїм характером можуть бути аніоногенними, катіоногенними або неіоногенними і можуть бути використані як емульгуючі засоби, зволожуючі засоби, суспендуючі засоби або можуть використовуватися для інших цілей. Стандартні поверхнево-активні агенти включають алкілсульфатні солі, такі як діетаноламонійлаурилсульфат; алкілурилсульфонати, такі як кальційдодецилбензолсульфонат; продукти приєднання алкілфенолу до алкіленоксиду, такі як продукти приєднання нонілфенолу до С18 81177 12 етоксилат; продукти приєднання спирту до алкіленоксиду, такі як продукти приєднання тридецилового спирту до С16 етоксилат; мила, такі як стеарат натрію; алкілнафталінсульфонатні солі, такі як натрійдибутилнафталінсульфонат; складні діалкілові ефіри сульфосукцинатних солей, такі як натрій-ди(2-етилгексил)сульфосукцинат; складний ефір сорбіту, такий як сорбітолеат; четвертинні аміни, такі як лаурилтриметиламонійхлорид; складни ефіри поліетиленгліколю та жирних кислот, такі як поліетиленглікольстеарат; блокспівполімери етиленоксиду та пропіленоксиду; та солі моно- та діалкілфосфатних складних ефірів. Інші допоміжні речовини, які зазвичай використовуються в композиціях, що застосовуються в сільському господарстві, включають агенти, які сприяють сумісності, протипінні агенти, секвестуючі агенти, нейтралізуючі агенти та буфери, інгібітори корозії, барвники, ароматизатори, засоби для полегшення поширення, засоби для полегшення проникнення, засоби, які сприяють прилипанню, диспергуючі агенти, загущуючі агенти, засоби, що понижують точку замерзання, протимікробні засоби тощо. Композиції можуть також містити інші сумісні компоненти, наприклад, інші гербіциди, регулятори росту рослини, фунгіциди, інсектициди і тому подібне і можуть бути об'єднані в один склад з рідкими добривами або твердими носіями, що являють собою добрива у формі часточок, такими як нітрат амонію, сечовина і тому подібне. Концентрація активних компонентів у гербіцидних композиціях за даним винаходом зазвичай складає від 0,001 до 98 масових процентів. Часто використовують концентрації від 0,01 до 90 масових процентів. У композиціях, складених для використання їх у вигляді концентратів, активний компонент зазвичай присутній у концентрації від 5 до 98 масових процентів, переважно, від 10 до 90 масових процентів. Такі композиції зазвичай перед нанесенням розбавляють нейтральним носієм, таким як вода. Розбавлені композиції, які зазвичай наносяться на смітні рослини або на місця їх розташування, зазвичай містять від 0,0001 до 1 масового процента активного компонента і переважно, містять від 0,001 до 0,05 масових процента. Дані композиції можуть бути нанесені на смітні рослини або на місця їх розташування, за допомогою використання загальноприйнятих наземних або повітряних опилювачів, оприскувачів і апаратів для внесення гранульованих добрив, шляхом додавання до води для поливу, а також іншими стандартними способами, відомими фахівцям у даній галузі. Нижченаведені приклади запропоновані для ілюстрації різних аспектів даного винаходу, і їх не треба розглядати як обмеження, що накладається на формулу винаходу. Вихідні речовини, що застосовуються для отримання сполук за даним винаходом, наприклад, 3,4,6-трихлорпіридин-2карбонова кислота, описані в [патенті США 6297197 В1]. Приклади 13 1. Отримання Метил 6-ацетил-3,4дихлорпіридин-2-карбоксилату Через розчин метил 3,4,6-трихлорпіридин-2карбоксилату (2,00г, 8,31ммоль), етоксивінілтрибутилолова (3,09мл, 9,15ммоль) і цезійфториду (2,78г, 18,30ммоль) у діоксані (50мл) протягом 15 хвилин барботували азот. Потім додавали дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) (292мг, 0,42ммоль) і суміш прогрівали при 100°С протягом 3 годин. Після охолоджування суміш концентрували, поглинали етилацетатом і фільтрували через шар селікагелю. Розчинник видаляли, і потім неочищений проміжний етоксивінільний продукт розчиняли у розчині тетрагідрофурану (50мл) та 1н кислоти НСl (20мл). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом ночі, тетрагідрофуран видаляли у вакуумі, і водну фазу, що залишається, екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, сушили (MgSO4) і концентрували. Очищення колонковою хроматографією (10% етилацетат у гексані) давало метил 3,4-дихлор-6ацетилпіридин-2-карбоксилат (0,98г, 3,95ммоль) у вигляді білої твердої речовини; 1H-ЯМР (CDCl3): δ 8,20 (с, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 2,71 (с, 3Н). Аналогічно отримували: Метил 6-ацетил-4-аміно-3-хлорпіридин-2карбоксилат; 1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,06 (с, 1H), 6,95 (ш. с, 2Н), 1,90 (τ, 3Н). 2. Отримання Метил 3,4-дихлор-6-( 1,1 дифторетил)пірідин-2-карбоксилату (Діетиламіно)сіркатрифторид (DAST, 2,66мл, 20ммоль) додавали до розчину метил 6-ацетил3,4-дихлорпіридин-2-карбоксилату (0,50г, 2ммоль) у метиленхлориді (25мл). Після перемішування протягом 3 днів при кімнатній температурі, реакційну суміш вливали у насичений розчин солі. Органічний шар відділяли, і водну фазу екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, сушили (MgSO4) і концентрували у вакуумі. Очищення колонковою хроматографією (10% етилацетат у гексані) давало метил 3,4дихлор-6-(1,1-дифторетил)пірідин-2-карбоксилат (0,36 г, 1,33 ммоль) у вигляді жовтої рідини. 1HЯМР (CDCl3): δ 7,85 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 2,02 (τ, d=18,7 Гц, 3Н). 3. Отримання Метил 4-аміно-3-хлор-6-(1,1дифторетил)пірідин-2-карбоксилату (Сполука 1) Азид натрію (26,5мг, 0,41ммоль) додавали до розчину метил 3,4-дихлор-6-(1,1дифторетил)пірідин-2-карбоксилату (100мг, 0,37ммоль) у диметилформаміді (2мл) і воді (0,2мл). Після перемішування реакційної суміші протягом 5 годин при 50°С, її гасили водою, екстрагували діетиловим простим ефіром. Органічну фазу сушили і концентрували, щоб отримати неочищену сполуку 4-азиду. її миттєво поглинали метанолом (2мл), і обережно додавали натрійборгідрид (21мг, 0,55ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин, додавали воду і суміш концентрували. Додавали етилацетат, і суміш промивали насиченим розчином солі. Органічний шар сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищували колонковою 81177 14 хроматографією (20% етилацетат у гексані) для отримання метил 4-аміно-3-хлор-6-(1,1дифторетил)пірідин-2-карбоксилату (53мг, 0,21ммоль) у вигляді масла. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,04 (с, 1Н), 4,92 (ш. с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 1,97 (т, d=18,7 Гц, 3Н). 4. Отримання 4-аміно-3-хлор-6-( 1,1 дифторетил)пірідин-2-карбонової кислоти (Сполука 2) Розчин гідроксиду літію (159мг, 1,27ммоль) у воді (6мл) додавали до розчину метил 4-аміно-3хлор-6-(1,1-дифторетил)пірідин-2-карбоксилату (159мг, 0,63ммоль) у тетрагідрофурані (6 мл). Суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрували майже до сухості. Після додавання води реакційну суміш промивали один раз етилацетатом, для видалення непрореагувавших вихідних речовин. Потім водний шар підкислювали 1н НСl до значення рН, меншого 3, і екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили (MgSO4), концентрували, і залишок розтирали в холодному гексані для отримання 4-аміно-3-хлор-6-(1,1дифторетил)-пірідин-2-карбонової кислоти (105мг, 0,44ммоль) у вигляді білої твердої речовини; 1НЯМР (ДМСО-d6): δ 7,02 (с, 1H), 6,94 (ш. с, 2Н), 1,90 (т, 3Н). Альтернативне отримання з Метил 6-ацетил4-аміно-3-хлорпіридин-2-карбоксилату: (Діетіламіно)сіркатрифторид (2,66мл, 20ммоль) додавали до розчину метил 6-ацетил-4аміно-3-хлорпіридин-2-карбоксилату (0,50г, 2,19ммоль) у метиленхлориді (40мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 3 днів, реакційну суміш вливали в насичений розчин солі. Органічний шар відділяли, і водну фазу екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, сушили (MgSO4) і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок розчиняли в ТГФ (THF) (25мл), і додавали розчин LiOH (0,46г, 10,9ммоль) у воді. Після перемішування протягом ночі, згущували до половини і промивали один раз ЕtOАс. Потім підкислювали насиченим водним розчином лимонної кислоти. Екстрагували ЕtOАс і сушили для отримання неочищеної кислоти. Очищували за допомогою препаративної ВЕРХ (70% CH3CN, час операції складав 3,5хв.) для отримання 4аміно-3-хлор-6-(1,1-дифторетил)пірідин-2карбонової кислоти у вигляді білої твердої кислоти, 238мг (46% для 2 стадій). 5. Отримання Гербіцидних Композицій У нижченаведених ілюстративних композиціях, частини і процентний вміст наведені в масових співвідношеннях. Емульговані концентрати Препарат А %мас Сполука 1 26,2 Полігліколь 26-3 Неіоногенний емульгатор (дивтор5,2 бутил)фенілполі-(оксипропілен)блокполі(оксіетилен). Вміст поліоксіетилену складає 12 моль. 15 81177 Witconate Ρ12-20 (Аніоногенний емульгаторКальційдодецилбензолсульфонат60%мас. активн.) Aromatic 100 (ароматичний розчинник ряду ксилолу) Препарат Η 5,2 63,4 Препарат В Сполука 1 Sunspray UN (парафінове масло) Полігліколь 26-3 Олеїнова кислота Ароматичний розчинник ряду ксилолу %мас 3,5 40,0 19,0 1,0 36,5 Препарат С %мас 13,2 25,7 7,7 18,0 Сполука 1 Stepon C-65 Ethomeen T/25 EthomeenT/15 Ароматичний розчинник ряду ксилолу 75,4 Препарат D %мас 30,0 3,0 67,0 Сполука 1 Agrimer A1-10LC (емульгатор) М-метил-2-піролідон препарат Е %мас Сполука 1 10,0 Agrimul 70-A (диспергатор) 2,0 Amsul DMAP 60 (загущувач) 2,0 Emulsogen M (емульгатор) 8,0 Attagel 0 (прискорювач суспендування) 2,0 Рослинна олія 76,0 Ці концентрати можуть бути розбавлені водою для отримання емульсій придатних концентрацій для боротьби з бур'янами. Змочувальні порошки %МАС Препарат F Сполука 2 Полігліколь 26-3 Polyfon H Zeosyl 100 (осаджений гідратований SiO2) Барденовська глина + нейтральні компоненти %мас 26,0 2,0 4,0 17,0 51,0 Препарат G Сполука 2 Polyfon Η (натрієва лігнінсульфонату) Sellogen (натрійнафталінсульфонат) Zeosyl 100 16 %мас 62,4 сіль 6,0 HR 4,0 27,6 %мас Сполука 2 1,4 Kunigel VI (носій) 30,0 Stepanol ME Dry (зволожувач) 2,0 Tosnanon GR 31A 2,0 Каолін NK-3OO Глина (наповнювач) 64,6 Активний компонент наносять на відповідні носії і потім їх перемішують і подрібнюють для отримання змочуваних порошків, які мають відмінну змочуваність і суспендуючу здатність. Розбавлення цих змочуваних порошків водою дає можливість отримати суспензії потрібних концентрацій для боротьби з бур'янами. Гранули, диспергуючі у воді Препарат І %мас Сполука 2 26,0 Sellogen HR 4,0 Polyfon H 5,0 Zeosyl 100 17,0 Каолінітова глина 48,0 Активний компонент додають до гідратованого діоксиду кремнію, який потім змішують з іншими компонентами і подрібнюють до порошку. Порошок агломерують за допомогою води, просівають для отримання гранул розміром від -10 до +60 меш. Диспергуючи ці гранули у воді, можна отримати суспензії потрібних концентрацій для боротьби з бур'янами. Гранули Препарат J %мас Сполука 2 5,0 Celetom MP-88 95,0 Активний компонент наносять у полярному розчиннику, такому як N-метилпіролідон, циклогексанон, гамма-бутиролацетон тощо, на носій Celetom MP 88 або інші придатні носії. Отримані гранули можуть бути нанесені вручну, за допомогою машини для нанесення гранульованих добрив, розпиленням з літака тощо, для боротьби з бур'янами. Препарат К %мас Сполука 2 1,0 Polyfon Η 8,0 Nekal ΒΑ 77 2,0 Стеарат цинку 2,0 Барденовська Глина 87,0 Всі речовини змішували і подрібнювали до порошку, потім додавали воду і глиняну суміш, перемішували до утворення пасти. Суміш пропускали через екструдер, щоб отримати гранули потрібного розміру. Рідини, розчинні у воді Препарат L %мас Сполука 2 3,67 Моноетаноламіновий 0,5 кислотно-основний буфер Вода 95,83 Активний компонент розчиняли у відповідній кількості води і, додатково, як буфер додавали 17 моноетаноламін. Припустимо додати розчинну у воді поверхнево-активну речовину. Інші допоміжні речовини можуть бути введені для поліпшення фізичних, хімічних і/або композиційних властивостей. 6. Оцінка післясходової активності гербіцидів Насіння вибраних для тестування видів рослин висаджували в пластикові контейнери, з площею поверхні, що становить 64 квадратних сантиметри, у посадочну суміш Grace-Sierra MetroMix® 306, яка зазвичай має рН від 6,0 до 6,8 і містить 30 процентів органічної речовини. Обробку фунгіцидами і/або іншу хімічну або фізичну обробку застосовували, коли необхідно було гарантувати хорошу схожість і здорові рослини. Рослини вирощували за 7-21 днів у теплиці, довжина світлового дня в якій складала, приблизно, 15 годин. Температуру протягом дня підтримували в інтервалі від 23 до 29°С, а протягом ночі - в інтервалі від 22 до 28°С. Поживні речовини і воду додавали регулярно, а досвічування за необхідності здійснювали за допомогою розташованих зверху метал гал огенідних ламп, потужністю 1000 ват. Рослини використовували для тестування, коли вони досягали стадії першого або другого справжнього листа. Для отримання концентрованих основних розчинів зважена кількість, величину якої визначали для кожної тестованої сполуки за максимальною дозою, що піддається тестуванню, помішували в 20 мл скляну пробірку і розчиняли в 4 мл 97:3 об/об (об'єм/об'єм) суміш ацетону і диметилсульфоксиду (DMSO). Якщо тестова сполука не розчинялася швидко, суміш нагрівали і/або обробляли ультразвуком. Для отримання розчинів відомої концентрації для оприскування, отримані концентровані основні розчини розбавляли водною сумішшю, що містить ацетон, воду, ізопропіловий спирт, DMSO, Atplus 411 F, концентрати рослинної олії і поверхнево-активну речовина Triton X-155 у співвідношенні за об'ємом, що складає 48,5:39:10:1,5:1,0:0,02. Розчини для тестування, що містять найвищі концентрації, отримували розбавленням основного розчину, у кількості кратній 2 мл, 13ма мл суміші, а більш низькі концентрації отримували послідовним розбавленням основного розчину. Кількості, кратні, приблизно, 1,5 мл кожного розчину відомої концентрації, рівномірно розбризкували на кожний з контейнерів з тестованими рослинами, використовуючи мілкокрапельний оприскувач фірми DeVilbiss, що приводиться до дії стислим повітрям з тиском від 2 до 4 фунт/кв. дюйм (від 140 до 280 кілоПаскаль), до досягнення повного покривання кожної рослини. Контрольні рослини оприскували аналогічним чином водною сумішшю. У цьому досвіді норма нанесення, що становить 1ч/млн, відповідала нанесенню, приблизно, 1г/га. Оброблені рослини і контрольні рослини поміщували до теплиці, такої як було описано вище, і поливали способом підгрунтного зрошування, для запобігання вимиванню тестованих сполук. Після 2 тижнів, візуально порівнювали стан тестованих рослин зі станом 81177 18 необроблених рослин і оцінювали в процентах за шкалою, градуйованою від 0 до 100 процентів, де цифра 0 відповідала відсутності пошкоджень у рослини, а цифра 100 відповідала повному знищенню рослини. При застосуванні загальноприйнятого пробітаналізу, описаного авторами J. Berkson в Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953) і D. Finney у "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952), наведені вище дані можуть бути використані для розрахунку величин GR5o і GRgo, які визначають як фактори послаблення розвитку, які відповідають ефективній дозі гербіциду, необхідній для повного знищення або боротьби, відповідно, з 50 або 80 процентами рослинимішені. У таблиці 1 наведені деякі з тестованих сполук, норми нанесення, що використовуються, види тестованих рослин, і отримані результати. Вибірковість відносно посівів пшениці показана в таблиці 2. Післясходова обробка (% пошкодження Сполука Норма (ч/млн) XANST CHE 1 245 100 10 2 250 100 XANST = нетреба (Xanthium strumarium) CHEAL = лобода біла (Chenopodium album) ECHCG = півневе просо (Echinochloa crus-galli) SETFA = мишій гігантський (Setaria faberi) Післясходова обробка (% пошкодже Сполука Норма CHEAL 1 123 100 CHEAL= лобода біла (Chenopodium album) AMARE = щириця (Amaranthus retroflexus) TRZAS = пшениця м'яка (Triticum aestivum) 7. Оцінка передсходової активності гербіцидів Насіння тестованої рослини необхідного виду було висаджено в грунтову основу, що отримується змішуванням суглинистого грунту (43 проценти мулу, 19 процентів глини і 38 процентів піску, з рН 8,1 і вмістом органічної речовини, що складає 1,5 проценти) і піску в співвідношенні 70 до 30. Ґрунтова основа була вміщена в пластмасові контейнери з площею поверхні, що становить 113 квадратних сантиметрів. Обробку фунгіцидами і/або іншу хімічну або фізичну обробку застосовували, коли необхідно було гарантувати хорошу схожість і здорові рослини. Для отримання концентрованих основних розчинів, зважену кількість, величину якої визначали для кожної тестованої сполуки за максимальною дозою, що піддається тестуванню, вміщували в 20мл скляну пробірку і розчиняли в 4 мл 97:3 об/об (об'єм/об'єм) суміш ацетону і диметилсульфоксиду. Якщо тестова сполука не розчинялася швидко, суміш нагрівали і/або обробляли ультразвуком. Отримані основні розчини розбавляли 99,9:0,1 сумішшю води і поверхнево-активної речовини марки Tween® 155, для отримання розчинів відомої концентрації для 19 81177 20 нанесення на рослини. Розчини для тестування, що містять максимальні концентрації, отримували розбавленням основного розчину, у кількості, кратній 2 мл, 15мамл суміші, а більш низькі концентрації отримували послідовним розбавленням основного розчину. Кількості, кратні, приблизно, 2,5мл кожного розчину відомої концентрації, рівномірно розбризкували по поверхні грунту (113 кв. см.) кожного контейнера, засіяного насінням, використовуючи 5,0 мл шприц зі скляним циліндром фірми Cornwall, оздоблений наконечником з порожнистим факелом розпилу марки TeeJet TN-3 до досягнення повного покривання грунту в кожному контейнері. Контрольні контейнери оприскували аналогічним чином водною сумішшю. Оброблені і контрольні контейнери поміщували в теплицю, в якій підтримували, приблизно, 15-годинний світловий день, і денну і нічну температури підтримували, відповідно, в інтервалі від 23 до 29°С, і в інтервалі від 22 до 28°С. Поживні речовини і воду додавали регулярно, а досвічування, за необхідності, здійснювали за допомогою розташованих зверху металгалогенідних ламп, потужністю 1000 ват. Воду додавали за допомогою поверхневого зрошування. Після 3 тижнів стан тестованих рослин, розвиток і ріст яких порівнювали з розвитком і ростом необроблених рослин, оцінювали візуально, а також у процентах за шкалою, градуйованою від 0 до 100 процентів, де цифра 0 відповідала відсутності пошкоджень у рослини, а цифра 100 відповідала повному знищенню рослини або відсутності розвитку. У таблиці 3 наведені деякі з тестованих сполук, норми нанесення, що використовуються, види тестованих рослин, і отримані результати. Таблиця 3 Передсходова обробка (% пошкодження) Сполука Норма (ч/млн) CHEAL ІРОНЕ 1 560 100 100 2 560 100 100 CHEAL = лобода біла (Chenopodium album) ІРОНЕ = імпомея плющевидна (Іротоеа hederacea) DIGSA = повзучий бур'ян (великий) (Digitaria sanguinalis) SETFA = мишій гігантський (Setaria faberi). DIGSA 100 98 SETFA 100 95
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійською6-(1,1-difluoroalkyl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides
Автори англійськоюBalco Terri William, Fields Steven Craigh, Irwin Nicolas Martin, Low Christian Thomas, Schmitzer Paul Richard
Назва патенту російською6-(1,1-дифторалкил)- 4-аминопиколинаты и их использование в качестве гербицидов
Автори російськоюБалко Терри Вилльям, Филдз Стефен Крэйг, Ирвин Николас Мартин, Лоу Кристиан Томас, Шмитцер Пол Ричард
МПК / Мітки
МПК: A01N 43/40, C07D 213/79
Мітки: використання, гербіцидів, 6-(1,1-дифторалкіл)-4-амінопіколінати
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/10-81177-6-11-diftoralkil-4-aminopikolinati-ta-kh-vikoristannya-yak-gerbicidiv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">6-(1,1-дифторалкіл)-4-амінопіколінати та їх використання як гербіцидів</a>