Солі вугільної і сірчаної кислот 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислих складних ефірів, їх застосування та процес приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату

Реферат: Даний винахід стосується солей вугільної і сірчаної кислот 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислих складних ефірів та їх застосування для одержання 3(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. UA 98837 C2 (12) UA 98837 C2 UA 98837 C2 5 10 15 20 25 30 35 Даний винахід стосується солей вугільної і сірчаної кислот 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислих складних ефірів та їх застосування для приготування 3(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату (міжнародна невласна назва - "Мелдоній"), 3-(2,2,2-Триметилгідразиній)пропіонату дигідрат є відомим своїми кардіопротекторними властивостями під міжнародною невласною назвою Мелдоній. Відома низка способів для приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. Загалом, такий процес включає реакцію 1,1-диметилгідразину зі складними ефірами акрилової кислоти з утворенням 3-(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислих ефірів, які далі піддають алкілуванню метилгалідом або диметилсульфатом, щоб одержати відповідний метил3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий галогенід або метил сульфат, який потім гідролізують і деіонізують. Стандартний метод лужного гідролізу складних ефірів вугільної і сірчаної кислот у випадку солей алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату не вдавалось успішно реалізувати до теперішнього часу через проблему з розділенням 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату і неорганічних солей, що утворюються. Відомо, що 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрат утворює відносно стабільні подвійні солі різного складу (SU 849724). В публікації WO 2008/028514 A (SILVA JORGE) від 13.03.2008 описано спосіб одержання 3(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату шляхом гідролізу 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислого галіду або метил сульфатних ефірів в кислотних умовах, каталізованого НСІ, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т.п., з наступною нейтралізацією відповідною неорганічною основою (наприклад, гідроокисом натрію, калію, літію або магнію або іншою неорганічною основою, такою як карбонат або бікарбонат натрію, калію, літію або цезію, і т п.), а подвійні солі, які при цьому утворюються, можуть бути відділені за допомогою запропонованого процесу, що використовує насичення розчину двоокисом вуглецю або двоокисом сірки. Нами було вперше встановлено, що солі вугільної і сірчаної кислот алкіл- і алкіларилефірів 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату можуть бути легко одержані з відповідних 3-(2,2диметилгідразино)пропіонатів з застосуванням диметил карбонату (ДМК) в якості агента для алкілування і є підходящими проміжними продуктами для приготування 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. Головною перевагою даного винаходу є приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату з застосуванням процесу в одну стадію з солей вугільної і сірчаної кислот алкіл- і алкіларилефірів 3-(2,2,2-триметилпдразиній)пропіонату вперше без утворення подвійних солей. У відповідності до даного винаходу, алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонати загальної формули I: H3C H 3C 40 45 50 CH3 N O N H O R X [I] n , де: n - це 1 або 2; R - це СН3, С2Н5, С3Н7, і-С3Н7, С4Н9, і-С4Н9 та С6Н5СН2; а X - це НСО3 , 222СО3 , HSO4 або SO4 , можуть легко і майже кількісно гідролізуватись до Мелдонію навіть без 2застосування спеціальних реактивів (коли X - це НСО3 та СО3 ) або після обробки гідроокисом 22калію (коли X - це HSO4 та SO4 ) і до того ж без утворення подвійних солей. Спосіб за даним винаходом можна описати загалом як послідовну комбінацію двох технологічних етапів: (а) На першому етапі алкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонат або арилалкіл-3-(2,2диметилгідразино)пропіонат або їх сульфати вступають в реакцію з диметил карбонатом в метиловому спирті. Реакційну суміш нагрівають при 50-115 °C із забезпеченням хроматографічного контролю. Надлишки метилового або етилового спирту і диметил карбонату видаляються шляхом дистиляції під зниженим тиском. Залишок після дистиляції обробляють охолодженим ацетоном. Рекристалізація неочищених продуктів дає 80-96 % алкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату гідрокарбонату або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату гідрокарбонату (або відповідних карбонатів) і 60-96 % алкіл-3(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату гідросульфату або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату гідросульфату (або відповідних сульфатів). (б) На другому етапі проміжні продукти Мелдонію з першого етапу гідролізуються до кінцевого продукту, однак для карбонатів і сульфатів методика є дещо відмінною. У випадку 1 UA 98837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату карбонату або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату карбонату (або відповідних гідрокарбонатів) концентровані розчини цих сполук у воді або у розчинниках, що містять воду, нагрівають під хроматографічним контролем до повного перетворення вихідних матеріалів. В залежності від використовуваного розчинника температура реакції може коливатись, і відповідний алканол або арилалканол, що утворюється як продукт реакції, може одночасно відганятись з реакційної суміші. Після закінчення реакції розчинники видаляються випаровуванням, а неочищений продукт промивають ацетоном і сушать у вакуумі. Вихід 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату забезпечується в межах 90-96 % при чистоті продукту понад 99,5 %. У випадку алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату сульфату або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату сульфату (або відповідних гідросульфатів) реакція гідролізу здійснюється шляхом їх перемішування в етиловому спирті або в іншому розчиннику, що містить воду, з приблизно еквімолярною кількістю гідроокису калію. В залежності від використовуваного розчинника температура реакції може коливатись, і відповідний алканол або арилалканол, що утворюється як продукт реакції, може одночасно відганятись з реакційної суміші. Після повного перетворення вихідних матеріалів під хроматографічним контролем реакційну суміш фільтрують, випаровують і при необхідності піддають очистці. Вихід Мелдонію забезпечується в межах 90-96 %. Алкілування на етапі (а) описаного процесу здійснюється при температурі в межах від 50 до 120 °C, переважно в межах від 70 до 110 °C, а краще в межах від 85 до 100 °C. Гідроліз на етапі (б) описаного процесу здійснюється при температурі в межах від 25 до 100 °C, переважно в межах від 70 до 90 °C. У відповідності до даного винаходу, метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонат переважно є алкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонатом для етапу (а) описаного процесу. Алкілування етил- і вищих алкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонатів з застосуванням диметил карбонату (ДМК) в метиловому спирті приводить до утворення суміші продуктів внаслідок суттєвої трансетерифікації вихідного пропіонату. Здійснення алкілування вищих алкілефірів у відповідних спиртах (наприклад, алкілування етил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонату в етиловому спиті) приводить до зниження швидкості реакції алкілування; підвищення температури може пришвидшити реакцію алкілування, але також призводить до утворення великої кількості побічних продуктів. Отже, алкілування етил-3-(2,2диметилгідразино)пропіонату з ДМК в етиловому спирті здійснюється при більш високій температурі, ніж у випадку метилового ефіру, і одержувана суміш містить більше побічних продуктів. Алкілування бензил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонату з ДМК в бензиловому спирті при 115 °C також дає велику кількість побічних продуктів і тільки сліди бажаного продукту алкілування. Зниження швидкості алкілування і збільшене утворення побічних продуктів спостерігались для етилового і вищих ефірів, як у вигляді основи, так і у вигляді сульфату. Алкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислі сульфати і арилалкіл-3-(2,2-диметил гідразино)пропіоновокислі сульфати, до реакції з ДМК, одержуються з відповідних алкіл-3-(2,2диметилгідразино)пропіонатів і арилалкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонатів шляхом їх реакції з сірчаною кислотою в ацетоні при кімнатній температурі з виходом біля 90 %. Головною перевагою запропонованого способу є застосування диметил карбонату в якості агенту для алкілування при одержанні нових проміжних продуктів для приготування 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. Ще однією перевагою запропонованого способу є легкість здійснення гідролізації солей вугільної і сірчаної кислот 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислих складних ефірів, яка може здійснюватись у воді або та/або в розчинниках, що містять воду, таких як нижчі алкілові спирти, ацетон, етилацетат, ацетонітрил, діоксан, диметилформамід, диметилсульфоксид, алкілкетони і їх суміші. Спосіб за даним винаходом долає недоліки способу, описаного в публікації WO 2008/028514 A (SILVA JORGE) від 13.03.2008, забезпечуючи процес в одну стадію для одержання 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрату з солей вугільної і сірчаної кислот 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислих складних ефірів без будь-якого додаткового утворення подвійних солей. Отже, даний винахід забезпечує недорогий крупно-масштабний технологічний процес одержання 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату, в якому застосовуються недорогі і доступні реактиви. У відповідності до даного винаходу, алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислі карбонати, гідрокарбонати, гідросульфати і сульфати є придатними проміжними продуктами для одержання Мелдонію. З цією метою можуть застосовуватись також арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислі карбонати, гідрокарбонати, гідросульфати і сульфати, такі 2 UA 98837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 як, наприклад, бензил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислі карбонати, гідрокарбонати, гідросульфати і сульфати. Солі вугільної і сірчаної кислот 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислих складних ефірів можуть бути перетворені на 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат з високим виходом. Даний винахід буде далі описаний більш докладно з посиланням на наступні приклади, що не є обмежуючими. Об'єм цього винаходу не обмежується робочими прикладами, призначеними для демонстраційних цілей. Спеціаліст в цій галузі зможе скористатись цим винаходом на основі опису, який міститься в даній патентній заявці. Приклад 1 Приготування алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислих або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислих гідрокарбонатів Алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонат (2 моля) або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонат (2 моля) розчинили в метиловому спирті (300 мл), після чого до реакційної суміші додали диметил карбонат (1685 мл, 20 молів). Реакційну суміш нагрівали в реакторі при 90 °C до завершення реакції (що контролювалось за допомогою ГХ). Метиловий спирт і диметил карбонат видалили шляхом дистиляції під зниженим тиском. Залишок після дистиляції обробили охолодженим ацетоном (~5000 мл). Твердий осад відфільтрували; неочищений продукт промили на фільтрі ацетоном (2000 мл). Вихід неочищеного алкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонату або арилалкіл-3-(2,2,2диметилгідразиній)пропіоновокислих гідрокарбонатів був у межах від 80 до 96 %. Приклад 2 Приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату Алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий гідрокарбонат або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислий гідрокарбонат розчинили у воді, і перемішували реакційну суміш в атмосфері інертного газу при 85 °C до завершення утворення 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Реакційну суміш випарили, після чого додали ацетон. Осад відділили шляхом фільтрації. Одержаний 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 9096 %, чистота - понад 99,5 %. Приклад 3 Приготування алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислих або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислих карбонатів Кристалогідрат алкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонату гідрокарбонату або кристалогідрат арилалкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонату гідрокарбонату або їх вільну від води форму нагрівали під вакуумом з кількісним утворенням відповідних алкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислих або арилалкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній) пропіоновокислих карбонатів. Приклад 4 Приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату Алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислий карбонат розчинили у воді, і реакційну суміш перемішували в атмосфері інертного газу при 85 °C до завершення утворення 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Реакційну суміш випарили, після чого додали ацетон. Осад відділили шляхом фільтрації. Одержаний 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 9096 %, чистота - понад 99,5 %. Приклад 5 Приготування метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого гідрокарбонату Метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонат (294,4 г; 2 моля) розчинили в метиловому спирті (300 мл), після чого до реакційної суміші додали диметил карбонат (1685 мл, 20 молів). Реакційну суміш нагрівали в реакторі при 90 °C до завершення реакції (що контролювалось за допомогою ГХ). Метиловий спирт і диметил карбонат видалили шляхом перегонки під зниженим тиском. Залишок після перегонки обробили охолодженим ацетоном (~5000 мл). Твердий осад відфільтрували; неочищений продукт промили на фільтрі ацетоном (2000 мл) Вихід неочищеного метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого гідрокарбонату становив 384 г (86,5 %). Коли метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий гідрокарбонат рекристалізували з ізопропанолу, одержували метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній) пропіоновокислий гідрокарбонат 3 UA 98837 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 моногідрат з температурою плавлення 68-70 °C, спектром Н ЯМР (D2O): 2,63 (2Н, t, СН2СОО); 3,33 (2Н, t, NHCH2CH2); 3,35 (9Н, s, (CH3)3N); 3,73 (3Н, s, СООСН3). Приклад 6 Приготування метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого гідрокарбонату Метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонат (294,4 г; 2 моля) розчинили в метиловому спирті (300 мл), після чого до реакційної суміші додали диметил карбонат (1685 мл, 20 молів). Реакційну суміш перемішували при 25 °C впродовж 7 днів (з контролем за допомогою ГХ). Аналіз реакційної суміші показав, що за цих умов реакція не відбувається. Приклад 7 Приготування метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого гідрокарбонату Метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонат (294,4 г; 2 моля) розчинили в метиловому спирті (300 мл), після чого до реакційної суміші додали диметил карбонат (1685 мл, 20 молів). Реакційну суміш перемішували при 50 °C (з контролем за допомогою ГХ). Через два тижні перетворення метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонату становило всього 2-3 %; утворилась також певна кількість домішок. Приклад 8 Приготування метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого карбонату Метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонат (294,4 г; 2 моля) розчинили в метиловому спирті (300 мл), після чого до реакційної суміші додали диметил карбонат (1685 мл, 20 молів). Реакційну суміш перемішували при 120 °C (з контролем за допомогою ГХ). Через 12 годин ми спостерігали завершення перетворення метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонату, але вміст бажаного метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого гідрокарбонату в реакційній суміші становив всього кілька відсотків; основними ж продуктами були не ідентифіковані домішки. Приклад 9 Приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату A) Метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий гідрокарбонат (382 г, 1,72 моля) розчинили у воді (2000 мл), і реакційну суміш перемішували в атмосфері інертного газу при 85 °C доти, доки не завершилось утворення 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Реакційну суміш випарили, після чого додали ацетон. Осад відділили фільтрацією. Одержаний 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 292 г (93,2 %; чистота понад 99,5 %). B) Метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий гідрокарбонат (382 г, 1,72 моля) розчинили в етиловому спирті (4000 мл, 95 %), і реакційну суміш перемішували в атмосфері інертного газу при 85 °C доти, доки не завершилось утворення 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Реакційну суміш випарили, після чого додали ацетон. Осад відділили фільтрацією. Одержаний 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 298 г (95,1 %; чистота понад 99,5 %). C) Метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого гідрокарбонату гідрат (240,3 г, 1,0 моль) розчинили в етиловому спирті (4000 мл, 95 %), і реакційну суміш перемішували в атмосфері інертного газу при 85 °C доти, доки не завершилось утворення 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Реакційну суміш випарили, після чого додали ацетон. Осад відділили фільтрацією. Одержаний 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 175 г (96,0 %; чистота понад 99,5 %). Приклад 10 Приготування етил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого гідрокарбонату Етил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонат (320 г; 2 моля) розчинили в етиловому спирті (300 мл), після чого до реакційної суміші додали диметил карбонат (1690 мл, 20 молів). Реакційну суміш нагрівали в реакторі при 115 °C до завершення реакції (що контролювалось за допомогою ГХ). Етиловий спирт і диметил карбонат видалили шляхом перегонки під зниженим тиском. Залишок після перегонки обробили охолодженим ацетоном (~5000 мл). Твердий осад відфільтрували; неочищений продукт промили на фільтрі ацетоном (2000 мл). Вихід неочищеного етил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого гідрокарбонату становив 378 г (80,1 %). 1 Спектр Н ЯМР (D2O): 1,25 (3Н, t.CH2CH3); 2,62 (2Н, t, СН2СОО); 3,32 (2Н, t, NHCH2CH2); 3,35 (9Н, s, (CH3)3N); 4,19 (2Н, q, CH2CH3). 4 UA 98837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 11 Приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату A) Етил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий гідрокарбонат (100 г, 0,423 моля) розчинили у воді (500 мл), і реакційну суміш перемішували в атмосфері інертного газу при 85 °C доти, доки не завершилось утворення 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Реакційну суміш випарили, після чого додали ацетон. Осад відділили фільтрацією. Одержаний 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 71,5 г (92,8 %; чистота понад 99,5 %). B) Етил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий гідрокарбонат (100 г, 0,423 моля) розчинили в етиловому спирті (1000 мл, 95 %), і реакційну суміш перемішували в атмосфері інертного газу при 85 °C доти, доки не завершилось утворення 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Реакційну суміш випарили, після чого додали ацетон. Осад відділили фільтрацією. Одержаний 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 72,8 г (94,5 %; чистота понад 99,5 %). Приклад 12 Приготування алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислого гідросульфату Алкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислий сульфат (1,8 моля) або арил алкіл-3-(2,2диметилгідразино)пропіоновокислий сульфат (1,8 моля) розчинили в метиловому спирті (650 мл), після чого до реакційної суміші додали диметилу карбонат (1500 мл, 18 молів) Реакційну суміш нагрівали в реакторі при 90 °C доти, доки не завершилась реакція (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Метиловий спирт і диметил карбонат видалили перегонкою під зниженим тиском. Залишок після перегонки обробили охолодженим ацетоном (~5000 мл). Реакційну суміш профільтрували, і фільтрат розчинили в етиловому спирті (300 мл), який потім випарили. Одержаний алкіл-3(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислий гідросульфат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 60-96 %. Приклад 13 Приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату Алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислий гідросульфат розчинили в етиловому спирті, і реакційну суміш перемішували в атмосфері інертного газу при температурі 0-20 °C, додаючи краплями при перемішуванні розчин гідроокису калію (1,02 еквіваленту) в етиловому спирті до завершення утворення 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Осад відділили фільтрацією. Фільтрат нагріли до 40 °C, додали до нього активовану кислотну іонообмінну смолу (Dowex 50WX8, 75 мл) і перемішували при температурі оточуючого середовища впродовж 1 години. Реакційну суміш профільтрували, додали активоване вугілля (40 мг) і перемішували 15 хвилин. Потім реакційну суміш профільтрували, випарили і висушили під зниженим тиском. Вихід одержаного 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату становив 90-96 %. Приклад 14 Приготування алкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислих сульфатів та арилалкіл-3(2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислих сульфатів Алкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонат або арилалкіл-3-(2,2-диметилгідразино) пропіонат (2 моля) розчинили в ацетоні і при інтенсивному перемішуванні додавали розчин концентрованої сірчаної кислоти в ацетоні (1 моль). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища впродовж 30 хвилин; неочищений продукт відфільтрували, промили ацетоном і висушили під вакуумом. Вихід становив 91-96 %. Приклад 15 Приготування алкіл-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислого сульфату Алкіл-3-(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислий сульфат (1,8 моля) або арилалкіл-3-(2,2диметилгідразино)пропіоновокислий сульфат (1,8 моля) розчинили в етиловому спирті (650 мл), після чого до реакційної суміші додали диметил карбонат (1500 мл, 18 молів). Реакційну суміш нагрівали в реакторі при 90 °C до завершення омилення складних ефірів (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). 5 UA 98837 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Метиловий спирт і диметил карбонат видалили перегонкою під зниженим тиском. Залишок після перегонки обробили охолодженим ацетоном (~5000 мл). Реакційну суміш профільтрували, і фільтрат розчинили в етиловому спирті (300 мл), який потім випарили. Одержаний алкіл-3(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий або арилалкіл-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіоновокислий сульфат висушили під зниженим тиском. Вихід становив 60-96 %. Приклад 16 Приготування метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого сульфату Метил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіонату сульфат (70,1 г; 0,18 моля) розчинили в метиловому спирті (65 мл), після чого до реакційної суміші додали диметил карбонат (150 мл, 1,80 моля). Реакційну суміш нагрівали в реакторі при 90 °C до завершення реакції (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Метиловий спирт і диметил карбонат видалили перегонкою під зниженим тиском. Залишок після перегонки обробили охолодженим ацетоном (~5000 мл). Реакційну суміш профільтрували, і фільтрат розчинили в етиловому спирті (300 мл), який потім випарили.Одержаний метил-3(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий сульфат висушили під зниженим тиском. Вихід 1 становив 61,7 г (82 %); спектр Н ЯМР (D2O): 2,62 (2Н, t, CH2COO); 3,32 (2Н, t, NHCH2CH2); 3,34 (9Н, s, (CH3)3N); 3,72 (3Н, s, COOCH3). Приклад 17 Приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату Метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий сульфат (45,45 г; 0,11 моля) розчинили в етиловому спирті (25 мл), і реакційну суміш перемішували в атмосфері інертного газу при температурі 0-20 °C, додаючи краплями при перемішуванні розчин гідроокису калію (14,62 г; 0,22 моля) в етиловому спирті (41 мл) до завершення утворення 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Осад відділили фільтрацією. Фільтрат нагріли до 40 °C, додали до нього активовану кислотну іонообмінну смолу (Dowex 50WX8, 75 мл) і перемішували при температурі оточуючого середовища впродовж 1 години. Реакційну суміш профільтрували, додали активоване вугілля (40 мг) і перемішували 15 хвилин. Потім реакційну суміш профільтрували, випарили до половини об'єму і охолодили до 0 °C. Одержаний 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрат відфільтрували, промили холодним етиловим спиртом і висушили під зниженим тиском. Вихід становив 35,6 г (90 %). Приклад 18 Приготування етил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислого сульфату Етил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислий сульфат (419 г; 1 моль) розчинили в метиловому спирті (300 мл), після чого до реакційної суміші додали диметил карбонат (1690 мл, 20 молів). Реакційну суміш нагрівали в реакторі при 90 °C до завершення реакції (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Метиловий спирт і диметил карбонат видалили перегонкою під зниженим тиском. Реакційну суміш профільтрували і фільтрат випарили. Залишок після перегонки обробили ацетоном (~5000 мл). Етил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіоновокислий сульфат, що випав в осад, відфільтрували, промили ацетоном і висушили під зниженим тиском. Вихід становив 297 г 1 (61,9 %). Спектр Н ЯМР (D2O): 1,25 (3Н, t, СН2СН3); 2,60 (2Н, t, CH2COO); 3,32 (2Н, t, NHCH2CH2); 3,34 (9Н, s, (CH3)3N); 4,18 (2Н, q, CH2CH3). Приклад 19 Приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату Етил-3-(2,2-диметилгідразино)пропіоновокислий сульфат (179 г; 0,4 моля) розчинили в етиловому спирті (200 мл), і реакційну суміш перемішували в атмосфері інертного газу при температурі 0-20 °C, додаючи краплями при перемішуванні розчин гідроокису калію (44,8 г; 0,8 моля) в етиловому спирті (200 мл) до завершення утворення 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату (що контролювалось за допомогою ВЕРХ). Осад відділили фільтрацією. Фільтрат нагріли до 40 °C, додали до нього активовану кислотну іонообмінну смолу (Dowex 50WX8, 7,5 г) і перемішували при температурі оточуючого середовища впродовж 1 години. Реакційну суміш профільтрували, додали активоване вугілля (4 г) і перемішували 15 хвилин. Потім реакційну суміш профільтрували, випарили і висушили під зниженим тиском. Вихід одержаного 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату становив 134 г (92 %). 6 UA 98837 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука формули (І): H3C H 3C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 CH3 N O N H O R X n , [I] 2в якій n - це 1 або 2; R - це СН3, С2Н5, С3Н7, і-С3Н7, С4Н9, і-С4Н9 та С6Н5СН2; а X - це НСО3 , СО3 , 2HSO4 або SO4 . 2. Сполука за п. 1, в якій сполукою формули (І) є метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату гідрокарбонат. 3. Сполука за п. 1, в якій сполукою формули (І) є метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату гідрокарбонат моногідрат. 4. Сполука за п. 1, в якій сполукою формули (І) є метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату карбонат. 5. Сполука за п. 1, в якій сполукою формули (І) є етил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату гідрокарбонат. 6. Сполука за п. 1, в якій сполукою формули (І) є бензил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату гідрокарбонат. 7. Сполука за п. 1, в якій сполукою формули (І) є бензил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату карбонат. 8. Сполука за п. 1, в якій сполукою формули (І) є метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату гідросульфат. 9. Сполука за п. 1, в якій сполукою формули (І) є метил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату сульфат. 10. Сполука за п. 1, в якій сполукою формули (І) є етил-3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату сульфат. 11. Сполука за п. 1, в якій сполукою формули (І) є бензил-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату гідросульфат. 12. Сполука за п. 1, в якій сполукою формули (І) є бензил-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату сульфат. 13. Застосування сполуки формули (І) для синтезу 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. 14. Процес приготування 3-(2,2,2-триметилгідразиній)пропіонату дигідрату, який включає: a) приготування сполуки формули (І) шляхом здійснення реакції між алкіл- або арилалкіл-3-(2,2диметилгідразиній)пропіонатом або його сіллю вугільної або сірчаної кислоти і диметилкарбонатом у присутності спирту і при температурі в межах від 50 до 120 °C; b) гідроліз сполуки формули (І), приготовленої на етапі (а), з одержанням 3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату дигідрату. 15. Процес за п. 14, в якому спирт на етапі (а) вибирають з групи метилового або етилового спирту. 16. Процес за п. 14, в якому етап (b) гідролізу здійснюють у воді або у розчиннику, що містить воду. 17. Процес за п. 14, в якому етап (b) гідролізу здійснюють у розчиннику, вибраному з групи, що містить воду, нижчі спирти, ацетон, етилацетат, ацетонітрил, діоксан, диметилформамід, диметилсульфоксид, алкілкетони та їх суміші. 18. Процес за п. 14, в якому етап (b) гідролізу здійснюють в лужних умовах при рН > 7. 19. Процес за п. 14, в якому сполукою формули (І) є метил-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату карбонат. 20. Процес за п. 14, в якому сполукою формули (І) є етил-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату гідрокарбонат. 21. Процес за п. 14, в якому сполукою формули (І) є бензил-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату гідрокарбонат. 22. Процес за п. 14, в якому сполукою формули (І) є бензил-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату карбонат. 23. Процес за п. 14, в якому сполукою формули (І) є метил-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату гідросульфат. 7 UA 98837 C2 5 24. Процес за п. 14, в якому сполукою формули (І) є метил-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату сульфат. 25. Процес за п. 14, в якому сполукою формули (І) є етил-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату сульфат. 26. Процес за п. 14, в якому сполукою формули (І) є бензил-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату гідросульфат. 27. Процес за п. 14, в якому сполукою формули (І) є бензил-3-(2,2,2триметилгідразиній)пропіонату сульфат. Комп’ютерна верстка А. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8