Композиція для лікування вірусу гепатиту c

Реферат: Винахід стосується композиції для лікування вірусу гепатиту С. UA 116087 C2 (12) UA 116087 C2 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПРІОРИТЕТ ВИНАХОДУ Дана заявка заявляє пріоритет на основі попередньої заявки на патент США № 61/535885, поданої 16 вересня 2011 р., та попередньої заявки на патент США № 61/561753, поданої 18 листопада 2011 р. Вміст кожної із зазначених попередніх заявок включено у дану заявку у всій повноті шляхом посилання. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до комбінації терапевтичних молекул, придатних для лікування вірусної інфекції гепатиту С. Даний винахід відноситься до способів, застосувань, режимів дозування та композицій. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Гепатит - захворювання, що виникає в усьому світі. Гепатит, як правило, має вірусний характер, хоча якщо розглядати стан хронічного запалення печінки, існують і інші, неінфекційні, відомі причини. Вірусний гепатит, безумовно, є найпоширенішою формою гепатиту. За оцінками Американського Центру щодо контролю та профілактики захворювань, не менше 1,8 % населення США має серологічні ознаки інфекції гепатиту С, у більшості випадків пов'язані із хронічною активною інфекцією. ВГС є вірусом з позитивним РНК-геномом, належить до сімейства Flaviviridae та має тісний зв'язок з пестивірусами, які включають вірус холери свиней та вірус бичачої вірусної діареї. Геном ВГС є одноланцюговою, позитивно-полярною РНК із приблизно 9600 bp, що кодує поліпротеїн з 3009-3030 амінокислот, яка розщеплюється котрансляційно та післятрансляційно під дією клітинної та двох вірусних протеїназ на зрілі вірусні білки (ядро, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Вважається, що структурні білки, E1 та E2, включені у вірусну ліпідну оболонку та утворюють стабільні гетеродимери. Вважають, що структурні білки ядра взаємодіють із геномом вірусної РНК із утворенням нуклеокапсиду. Неструктурні білки, позначувані з NS2 по NS5, включають білки з ферментативними функціями, залученими у розмноження вірусу та обробку білку, включаючи полімеразу, протеазу та геліказу. ВГС розмножується за рахунок виробництва комплементарної негативно-полярної матричної РНК. ВГС - генетично різноманітний вірус. У одного і того ж інфікованого пацієнта можна визначити кілька варіантів вірусу, так званого "вірусного рою", або вірусних квазі-видів. У глобальній людській популяції ВГС також генетично різноманітний, при цьому визначені щонайменше 6 важливих "генотипів" (Генотипи 1-6), а також численні підтипи (тобто Генотип ВГС 1a та 1b). Генотипи ВГС визначені за допомогою геномного філогенетичного аналізу та діагностовані (у конкретного пацієнта) за діагностичними тестами послідовності ВГС РНК. Основним шляхом зараження ВГС є зараження через кров. Масштаб проблеми охорони здоров'я, яку становить інфекція ВГС, ілюструється поширеністю цієї інфекції серед груп підвищеного ризику. Наприклад, за даними деяких опитувань, у західних країнах від 60 % до 90 % від хворих гемофілією та більше ніж 80 % наркозалежних, що приймають наркотик внутрішньовенно, мали хронічну ВГС інфекцію. Для наркозалежних, що приймають наркотик внутрішньовенно, поширеність коливається від 28 % до 80 % залежно від досліджуваної популяції. Частка нових заражень, пов'язаних із кров'ю або продуктами переливання крові, була значно знижена завдяки фармацевтичним досягненням та широкому застосуванню чутливих серологічних аналізів та аналізів, що виявляють РНК, для перевірки донорів крові, однак вже зложилася велика група старіючих хронічно інфікованих людей. Відомими ліками проти інфекції ВГС є пегільований інтерферон-альфа (PEG-IFN α1a або PEG-IFN α1b), який, згідно сучасним настановам щодо лікування, вводять щотижня за допомогою підшкірної ін'єкції протягом від 24 до 48 тижнів залежно від вірусного генотипу ВГС, який піддають лікуванню. Незважаючи на те, що можна чекати пригнічення ВГС віремії у більше ніж 50 % пацієнтів з інфекцією ВГС Генотипу 1 після закінчення 48 тижневої терапії, у значної частки цих пацієнтів трапляється вірусний рецидив. Відповідно, при лікуванні одним лише PEGIFN стійка вірусологічна відповідь (СВВ, визначається при негативних результатах РНК ВГС по закінченні 24 тижнів після припинення лікування та розглядається як еквівалент "виліковування") досягається тільки у 30-40 % випадків інфекції ВГС Генотипу 1. Крім того, лікування PEG-IFN + рибавірин погано переноситься, при цьому спостережувані побічні ефекти включають грипоподібні симптоми, тромбоцитопенію, анемію та серйозні психіатричні побічні ефекти. Хоча на тлі існуючих стандартів терапії таке лікування не є оптимальним рішенням, багато пацієнтів не мають змоги коли-небудь почати терапію через супутні захворювання, розповсюджені у населення, інфікованого ВГС, у тому числі психічних розладів, захворювань печінки на пізніх стадіях та зловживання алкоголем або наркотиками. Рибавірин являє собою противірусний препарат, що є нуклеозидним аналогом. Рибавірин звичайно приймають перорально (через рот) два рази на добу. Точний механізм дії рибавірину 1 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 невідомий. Однак вважається, що коли рибавірин вводиться у клітину, він фосфорилюється; потім він діє як інгібітор інозин-5'-монофосфат-дегідрогенази (IMPDH). Інгібітори IMPDH, такі як рибавірин, зменшують внутрішньоклітинний синтез та зберігання гуаніну, нуклеотидного "будівельного блоку", необхідного для виробництва ДНК та РНК, у такий спосіб перешкоджаючи реплікації вірусу. Інгібітори IMPDH також перешкоджають відтворенню швидко клітин, що розмножуються, та клітин з високою швидкістю обігу білку. Лікування рибавірином у якості монотерапії впливає на рівні РНК ВГС, але зв'язане зі зниженням аланінтрансферази (АЛТ) у сироватці крові. Це спостереження дозволяє припустити, що рибавірин може діяти не як противірусний засіб, а скоріше як модулятор функції імунної системи. Рибавірин схвалений тільки для застосування для лікування інфекції ВГС у комбінації з IFN. Лікування PEG-IFN у комбінації з рибавірином підвищує величину СВВ у порівнянні з тією, яка спостерігається у випадку, коли лікування проводиться тільки PEG-IFN, у значній мірі за рахунок зниження частоти вірусних рецидивів після закінчення терапії. Згідно із клінічними випробуваннями, величини СВВ для пацієнтів з інфекцією ВГС Генотипу 1 у випадку, коли лікування проводилося PEG-IFN у комбінації з рибавірином, варіювалися у діапазоні 40-55 %. У цей час терапія PEG-IFN у комбінації з рибавірином вважається "стандартним лікуванням" хронічної інфекції ВГС. Однак очікується, що стандарт медичної допомоги швидко зміниться у найближчому майбутньому, коли будуть схвалені противірусні засоби прямої дії, які будуть, на початковому етапі, використовуватися у комбінації з PEG-IFN та рибавірином. На жаль, різні генотипи ВГС по-різному реагують на терапію PEG-IFN у комбінації з рибавірином; наприклад, ВГС генотипу 1 більш стійкий до терапії, ніж типи 2 та 3. Крім того, багато сучасних методів лікування ВГС викликають небажані побічні ефекти. Таким чином, у цей час існує необхідність у нових видах противірусної терапії. Зокрема, існує потреба у нових видах противірусної терапії, які роблять менш небажаних побічних ефектів, які більш ефективні проти ряду генотипів ВГС або мають менш складні схеми дозування, тобто, які вимагають введення агентів меншу кількість разів впродовж дня. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід забезпечує композиції та терапевтичні способи, придатні для лікування вірусних інфекцій (наприклад, ВГС). Деякі композиції та способи згідно з винаходом викликають меншу кількість небажаних побічних ефектів, є більш ефективними проти ряду генотипів ВГС, зменшують імовірність вірусної віддачі завдяки резистентній селективності та мають укорочені та менш складні розклади дозування, ніж у препаратів, доступних у цей час. Відповідно, у одному варіанті реалізації винахід забезпечує композицію, що включає дві або більше сполук, вибраних з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 та їх фармацевтично прийнятні солі. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує спосіб лікування інфекції ВГС у людини, що включає введення людині двох або більше сполук, вибраних з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 та їх фармацевтично прийнятні солі. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує спосіб полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, що включає введення людині двох або більше сполук, вибраних з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 та їх фармацевтично прийнятні солі. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує спосіб зниження вірусного навантаження у людини з ВГС, що включає введення людині двох або більше сполук, вибраних з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10,Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 та їх фармацевтично прийнятні солі. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує спосіб зниження появи квазі-видів ВГС з резистентністю до противірусних агентів, що сумісно перорально приймають, у людини, де спосіб включає введення людині двох або більше сполук, вибраних з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 та їх фармацевтично прийнятні солі. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування двох або більше сполук, вибраних з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 2 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та Сполука 16 та їх фармацевтично прийнятні солі, у медичній терапії. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування двох або більше сполук вибраних з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 та їх фармацевтично прийнятні солі, для профілактичного або терапевтичного лікування вірусної (наприклад, ВГС) інфекції. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування композиції згідно з даним винаходом для профілактичного або терапевтичного лікування вірусної (наприклад, ВГС) інфекції. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування двох або більше сполук, вибраних з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 та їх фармацевтично прийнятні солі, для одержання лікарського засобу для лікування вірусної (наприклад, ВГС) інфекції у людини. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування композиції згідно з даним винаходом для одержання лікарського засобу для лікування вірусної (наприклад, ВГС) інфекції у людини. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування двох або більше сполук вибраних з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 та їх фармацевтично прийнятні солі, для одержання лікарського засобу для полегшення одного або більше симптомів вірусної (наприклад, ВГС) інфекції у людини. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування композиції згідно з даним винаходом для одержання лікарського засобу для полегшення одного або більше симптомів інфекції вірусної (ВГС) інфекції у людини. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування двох або більше сполук вибраних з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 та їх фармацевтично прийнятні солі для одержання лікарського засобу для зниження вірусного навантаження у людини. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування композиції згідно з даним винаходом для одержання лікарського засобу для зниження вірусного навантаження у людини. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування двох або більше сполук, вибраних з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 та їх фармацевтично прийнятні солі для одержання лікарського засобу для зниження виникнення квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів у людини. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування композиції згідно з даним винаходом для одержання лікарського засобу для зниження виникнення квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів у людини. Композиції та способи даного винаходу можуть забезпечувати "синергію" та "синергетичний ефект", тобто ефект, що досягається, коли активні інгредієнти (включаючи дві або більше Комбінаційних Сполуки) використовуються разом, більше, ніж сума ефектів, що досягаються при застосуванні цих сполуки окремо. Композиції та способи відповідно до даного винаходу є корисними, оскільки вони забезпечують лікування для широкого спектру генотипів ВГС та тому, що вони викликають менше побічних ефектів або менш серйозні побічні ефекти, ніжіснуючі методи лікування ВГС (наприклад, лікування, яке включає введення інтерферону). Крім того, деякі комбінації сполук (наприклад, Сполуки 10 та 5, Сполуки 10 та 6, та Сполуки 10, 5, та 6) можуть забезпечити стійку вірусологічну відповідь (СВВ) значно вище, ніж при застосуванні поточних методів лікування (наприклад, ВГС терапії). Наприклад, деякі комбінації сполук можуть забезпечувати СВВ, яка становить щонайменше приблизно 70 % або щонайменше приблизно 80 %. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Визначення Якщо не зазначено інше, мається на увазі, що наступні терміни та фрази у даному документі мають наступні значення. Той факт, що конкретний термін або фраза не визначені спеціально, не слід розглядати як невизначеність або відсутність чіткості; це свідчить лише про те, що терміни використані у даному документі у їх звичайному значенні. Коли у даному документі використані торгові назви, заявники мають на увазі, що незалежно включені також торгова 3 UA 116087 C2 5 назва продукту та активний фармацевтичний інгредієнт(и) торгової марки продукту. У даному документі термін "Комбінаційні Сполуки" означає Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3, Сполуку 4, Сполуку 5, Сполуку 6, Сполуку 7, Сполуку 9, Сполуку 10, Сполуку 11, Сполуку 12, Сполуку 13, Сполуку 14, Сполуку 15 та Сполуку 16. У даному документі Сполука 1 являє собою: . 10 15 Сполука 1 також може бути позначена як 5-((6-(2,4-біс(трифторметил)феніл)піридазин-3іл)метил)-2-(2-фторфеніл)-5H-імідазо[4,5-c]піридин або 5H-імідазо[4,5-c]піридин, 5-[[6-[2,4біс(трифторметил)феніл]піридазин-3-іл]метил]-2-(2-фторфеніл). У даному документі Сполука 2 являє собою: . Сполука 2 також може бути позначена як (2R, 6S, 13aR, 14aS, 16aS)-2-(8-хлор-2-(2(ізопропіламіно)тіазол-4-іл)-7-метоксихінолін-4-ілокси)-6-(циклопентилоксикарбоніламіно)-5,16діоксооктадекагідроциклопропа[e]піроло[1,2-a][1,4]діазациклопентадецин-14a-іл(2,6дифторбензил)фосфінова кислота. У даному документі Сполука 3 являє собою: 4 UA 116087 C2 S Cl NH O N N N O O O H N OH N H N O O O O . У даному документі Сполука 4 являє собою: . У даному документі Сполука 5 являє собою: 5 . У даному документі Сполука 6 являє собою: O O NH O N F F H H N N NH N N O HN O O У даному документі Сполука 7 являє собою: 5 . UA 116087 C2 7. У даному документі Сполука 8 являє собою: NH2 N O N H N O N N 5 8. У даному документі Сполука 9 (діастереомер по P) являє собою: H N O O O N H O P O O HO 10 N O O F 9. Відносно Сполуки 9 дається посилання на US 7964580 та US 2010/0298257 (обидва включені шляхом посилання) відносно одержання та очищення Сполуки 9. У даному документі Сполука 10 (S-ізомер Сполуки 9) являє собою: H N O O O N O O N H O P O O HO F 10 . Відносно Сполуки 10 дається посилання на US 7964580 та US 2010/0298257 (обидва включені шляхом посилання) відносно одержання та очищення Сполуки 10. У даному документі Сполука 11 являє собою: 6 UA 116087 C2 O N N N O NH2 N O O P O O F 11 . Відносно Сполуки 11 дається посилання на US 0081628 (який включений шляхом посилання) відносно одержання та очищення Сполуки 11. У даному документі Сполука 12 (діастереомер по P) являє собою: O N O N O O P N NH2 N O NH HO F O O 5 12. Відносно Сполуки 12 дається посилання на US 20110015146 (який включений шляхом посилання) відносно одержання та очищення Сполуки 12. У даному документі Сполука 13 (S-діастереомер Сполуки 12 по P) являє собою: O N O N O O P N N NH2 O NH HO F O O 10 13. Відносно Сполуки 13 дається посилання на US 20110015146 (який включений шляхом посилання) відносно одержання та очищення Сполуки 13. У даному документі Сполука 14 являє собою: O HN O O O O N H O P O HO 15 N O F 14. Відносно Сполуки 14 дається посилання на US 7964580 (який включений шляхом посилання) відносно одержання та очищення Сполуки 14. 7 UA 116087 C2 У даному документі Сполука 15 являє собою: O HN O O O O N H P O O HO 5 N O F F 15. Відносно Сполуки 15 дається посилання на US 7964580 (який включений шляхом посилання) відносно одержання та очищення Сполуки 15. У даному документі Сполука 16 являє собою: NH 2 N O O N HO 10 HO F 16. Відносно Сполуки 16 дається посилання на US 7429572 (який включений шляхом посилання) відносно одержання та очищення Сполуки 16. Відносно рибавірину дається посилання на EP 0 093 401 B1, який включений у даний документ шляхом посилання, відносно процесу виробництва, а також номенклатури, що стосується рибавірину. У даному документі рибавірин означає: N O N HO NH 2 N O Рибавірин. Рибавірин також згадується як 1-β-D-рибофуранозил-1H-1,2,4-Триазол-3-карбоксамід, 1-β-Dрибофуранозил-1,2,4-триазол -3карбоксамід; 1-β-D-Рибофуранозил-1,2,4-триазол-3карбоксамід; КОПЕГУС (Copegus, Roche); DRG-0028; HSDB 6513; ICN 1229; МегаРибавірин (наприклад, у складах 100 мг рибавірин/мл); NSC 163039; РАВАНЕКС (Ravanex, BioPartners); РЕБЕТОЛ, (Rebetol, Schering-Plough; Aesca; Bayer Schering Pharma; Essex; Pfizer; Trading Pharma; Zuellig Pharma); Рибамід; РИБАМІДИЛ (Біофарма, Росія); РИБАСФІР (Ribasphere, Three Rivers Pharmaceuticals); Рибаварин; Рибавірин; Tрибавірин; ВІЛОНА (Vilona, Valeant Pharmaceuticals; ICN Pharmaceuticals); ВІРАМІД (Viramid, ICN Pharmaceuticals; Alfa Wassermann); ВІРАЗОЛ (Virazole, Valeant Pharmaceuticals); та ВІРИЗАДОЛ (VIRIZADOLE, Ucifarma, Sao Bernardo do Campo, Sao Paulo, Brazil). Також у даному документі рибавірин включає аналоги рибавірину, включаючи тарибавірин (ВІРАМІДИН, VIRAMIDINE, ICN 3142). Термін "інтерферон" включає 1) інтерферони, наприклад, пегільований rIFN-альфа 2b (PEGIntron, Merck & Co., Inc.), пегільований rIFN-альфа 2a (PEGASYS, Hoffmann-La Roche Inc.), rIFNальфа 2b (INTRON® A, Merck & Co., Inc.), rIFN-альфа 2a (Roferon®-A, Hoffmann-La Roche Inc.), інтерферон альфа (MULTIFERON® Viranative AB Corporation, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, subalin), інтерферон альфакон-1 (Valeant), інтерферон альфа-n1 (Wellferon™, Glaxo Wellcome), інтерферон альфа-n3 (ALFERON®-Hemispherx Biopharma, Inc.), інтерферон-бета-1a (AVONEX® Biogen Idec, DL-8234 Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd), інтерферон-омега (омега DUROS®, Alza Corporation, Intarcia Therapeutics, Inc.; Biomed 510, Intarcia Therapeutics, Inc.), альбінтерферон альфа-2b (ALBUFERON®, Human Genome Sciences, INC.), IFN альфа-2b XL, BLX-883 (LOCTERON®, Biolex Therapeutics, INC.), DA-3021, глікозильований інтерферон альфа-2b (AVI005), PEG-INFERGEN®, Amgen, Inc., пегільований інтерферон лямбда-1(тип III) (PEGylated IL29) та BELEROFON®, Nautilus Biotech. Термін "комбінована терапія" означає композиції або способи або застосування та тому подібне, що включають дві або більше Комбінаційних Сполук. Комбінована терапія також може HO 15 20 25 30 35 OH 8 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 включати інші активні інгредієнти на додаток до двох або більше Комбінаційних Сполук, включаючи, але не обмежуючись ними: рибавірин, інтерферон, інгібітор альфа-глюкозидази 1, гепатопротектор, агоніст толл-подібного рецептору (TLR)-7, інгібітор циклофіліну, інгібітор попадання вірусу ВГС у клітину, інгібітор дозрівання ВГС та інгібітор IRES-елементу ВГС (ділянка внутрішньої посадки рибосоми). Термін "активний інгредієнт" означає компонент комбінованої терапії, який робить або може робити фармацевтичний ефект, включаючи будь-яку з Комбінаційних Сполук, рибавірин, інтерферон, інгібітор альфа-глюкозидази 1, гепатопротектор, агоніст TLR-7, інгібітор циклофіліну, інгібітор попадання вірусу ВГС у клітину, інгібітор дозрівання ВГС та інгібітор IRESелемента ВГС (ділянка внутрішньої посадки рибосоми). Термін "лікування" та його граматичні еквіваленти при використанні у контексті лікування хвороби, означає уповільнення або зупинку прогресування хвороби або полегшення щонайменше одного симптому хвороби, більш переважно полегшення більше ніж одного симптому хвороби. Наприклад, пацієнт із ВГС може мати полегшення одного або всіх з наступних симптомів, які можуть асоціюватися з інфекцією ВГС: збільшення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), висока температура, головний біль, м'язові болі, жовтуха, утома, втрата апетиту, нудота, блювота та діарея. Лікування вірусної інфекції гепатиту С може включати скорочення вірусного навантаження ВГС у людини, інфікованої ВГС. Деякі сполуки, описані у даному документі, містять один або більше хіральних центрів, або яким-небудь іншим чином можуть існувати як декілька стереоізомерів. Обсяг даного винаходу включає суміші стереоізомерів, у також очищені енантіомери або енантіомерно/діастереомерно збагачені суміші. Індивідуальні ізомери сполук, представлених формулами, показаними у даному документі, а також будь-які повністю або частково урівноважені їх суміші також включені у обсяг даного винаходу. Даний винахід також включає індивідуальні ізомери сполук, представлених формулами, показаними у даному документі, як сумішей з їх ізомерами, у яких один або більше хіральний центрів інвертовані. Стереохімічні визначення та поняття, використовувані у даному документі, як правило, випливають із S. P. Parker, Ed., Mcgraw-hill Dictionary of Chemical Terms (1984) Mcgraw-hill Book Company, New York; and Eliel, E. та Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York, повністю включеними у даний документ шляхом посилання. Багато органічних сполук існує у оптично активних формах, тобто мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. При описі оптично активної сполуки префікси D та L або R та S використовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального(их) центру(ів). Префікси d та l або (+) та (-) використовуються для позначення знаку обертання плоскополяризованого світла на сполуці, де (-) або l означає, що сполука є лівообертальною. Сполука із префіксом (+) або d є правообертальною. Конкретний стереоізомер може також згадуватися як енантіомер, та суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називають рацемічною сумішшю або рацематом, що може утворюватися, коли у хімічній реакції або процесі не було ніякої стереоселекції або стереоспецифічності. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних видів, позбавлених оптичної активності. Комбінації Даний винахід включає комбінації двох або більше Комбінаційних Сполук. У Таблиці I показані можливі подвійні (Комбінації 1-21), потрійні (Комбінації 22-56), четверні (Комбінації 5792) та п'ятірні (Комбінації 93-113) комбінації Сполуки 1, Сполуки 2, Сполуки 3, Сполуки 4, Сполуки 5, Сполуки 6, Сполуки 7, Сполуки 9, Сполуки 10, Сполуки 11, Сполуки 12, Сполуки 13, Сполуки 14, Сполуки 15 та Сполуки 16 згідно з даним винаходом. Сполука 4, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 являють собою нуклеозидні інгібітори полімерази ВГС NS5b та комбінації Комбінаційних Сполук частіше всього включають тільки одну з таких як: Сполука 4, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16 (Див. Колонку 6 Таблиці I). 9 UA 116087 C2 Таблиця 1 Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 Сполука 4 або Сполука 9 або Сполука 10 або Сполука 11 або Сполука 1 Сполука 2 Сполука 3 Сполука 12 або Сполука 5 Сполука 6 Сполука 7 Сполука 13 або Сполука 14 або Сполука 15 або Сполука 16 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 10 UA 116087 C2 Таблиця 1 Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Сполука 4 або Сполука 9 або Сполука 10 або Сполука 11 або Сполука 1 Сполука 2 Сполука 3 Сполука 12 або Сполука 5 Сполука 6 Сполука 7 Сполука 13 або Сполука 14 або Сполука 15 або Сполука 16 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 X X X X 11 X UA 116087 C2 Таблиця 1 Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація Комбінація 5 10 15 20 25 Сполука 4 або Сполука 9 або Сполука 10 або Сполука 11 або Сполука 1 Сполука 2 Сполука 3 Сполука 12 або Сполука 5 Сполука 6 Сполука 7 Сполука 13 або Сполука 14 або Сполука 15 або Сполука 16 94 X X X X X 95 X X X X X 96 X X X X X 97 X X X X X 98 X X X X X 99 X X X X X 100 X X X X X 101 X X X X X 102 X X X X X 103 X X X X X 104 X X X X X 105 X X X X X 106 X X X X X 107 X X X X X 108 X X X X X 109 X X X X X 110 X X X X X 111 X X X X X 112 X X X X X 113 X X X X X Композиції Один аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 1 та додатково включає другу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5 або Сполука 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 2 та додатково включає другу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 4. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 3. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собоюСполуку 5. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 3 та додатково включає другу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 1. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 4. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 5. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає першу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 4, та додатково включає другу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: 12 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполуку 2 або Сполуку 3 або Сполуку 6. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 1. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 2. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 3. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 5. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 5 та додатково включає другу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 1. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 6 та додатково включає другу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 1. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 2. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 3. У конкретному варіанті реалізації винаходу друга сполука може являти собою Сполуку 4. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 7 та додатково включає другу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає першу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16, та додатково включає другу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 1 та додатково включає другу сполуку та третю сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 або Сполуку 4 або Сполуку 5 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6.Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 5. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 5. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 2 та додатково включає другу сполуку та третю сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 5. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, 13 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при цьому композиція включає Сполуку 3 та додатково включає другу сполуку та третю сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполука 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 5. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає першу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 4, та додатково включає другу сполуку та третю сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 5. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 5. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 5 та додатково включає другу сполуку та третю сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 6 та додатково включає другу сполуку та третю сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 5. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 5. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 5. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 7 та додатково включає другу сполуку та третю сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає першу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16, та додатково включає другу сполуку та третю сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 1 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку та четверту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 3, Сполуку 4, Сполуку 5 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя 14 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2, третя сполука може являти собою Сполуку 4 та четверта сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3, третя сполука може являти собою Сполуку 4 та четверта сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 2 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку та четверту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 3 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку та четверту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4, третя сполука може являти собою Сполуку 5 та четверта сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає першу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 4, та додатково включає другу сполуку, третю сполуку та четверту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 5 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку та четверту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 6 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку та четверту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 7 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку та четверту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає першу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16, та додатково включає другу сполуку, третю сполуку та четверту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, 15 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука 6 та Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 1 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку, четверту сполуку та п'яту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 3, Сполуку 4, Сполуку 5 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 2 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку, четверту сполуку та п'яту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 3 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку, четверту сполуку та п'яту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає першу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 4, та додатково включає другу сполуку, третю сполуку, четверту сполуку та п'яту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 5 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку, четверту сполуку та п'яту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 6 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку, четверту сполуку та п'яту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 та Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає Сполуку 7 та додатково включає другу сполуку, третю сполуку, 16 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 четверту сполуку та п'яту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Інший аспект даного винаходу включає композицію, наприклад, фармацевтичну композицію, при цьому композиція включає першу сполуку, вибрану з групи, що складається з таких як: Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16, та додатково включає другу сполуку, третю сполуку, четверту сполуку та п'яту сполуку, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. Солі Комбінаційні Сполуки та інші активні інгредієнти можуть бути у формі солей. Звичайно, але не у абсолютно всіх випадках, солі Комбінаційних Сполук та інших активних інгредієнтів являють собою фармацевтично прийнятні солі. Солі, що підпадають під термін "фармацевтично прийнятні солі" відносяться до нетоксичних солей Комбінаційних Сполук та/або інших активних інгредієнтів. Приклади підходящих фармацевтично прийнятних солей включають солі приєднання неорганічних кислот, такі як хлорид, бромід, сульфат, фосфат та нітрат; солі приєднання органічних кислот, такі як ацетат, галактарат, пропіонат, сукцинат, лактат, гліколят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат та аскорбат; солі з кислою амінокислотою, такі як аспартат та глутамат; солі лужних металів, такі як сіль натрію та сіль калію; солі лужноземельних металів, такі як сіль магнію та сіль кальцію; сіль амонію; органічні основні солі, такі як сіль триметиламіну, сіль триетиламіну, сіль піридину, сіль піколіну, сіль дициклогексиламіну та сіль N, N'-дибензилетилендіаміну; та солі з основною амінокислотою, такі як сіль лізину та сіль аргініну. У деяких випадках солі можуть бути гідратами або сольватами етанолу. Фармацевтичні Склади Комбінаційні Сполуки та/або інші активні інгредієнти можуть бути складені в рецептуру зі звичайними носіями або ексципієнтами, які можуть бути обрані у відповідності із звичайною практикою. Таблетки звичайно містять ексципієнти, гліданти, наповнювачі, зв'язувальні речовини та тому подібне. Водні препарати можуть бути приготовлені у стерильній формі, та у випадках, коли вони призначені для якої-небудь іншої доставки, крім перорального введення, вони звичайно будуть ізотонічними. Усі склади можливо будуть містити ексципієнти, такі як ті, які передбачені у Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), який включений у даний документ шляхом посилання у повному обсязі. Ексципієнти включають аскорбінову кислоту та інші антиоксиданти, хелатуючі агенти, такі як ЕДТК, вуглеводні, такі як декстрин, гідроксиалкілцелюлозу, гідроксиалкілметилцелюлозу, стеаринову кислоту та тому подібне. pН фармацевтичних складів становить від приблизно 3 до приблизно 11, але звичайно становить приблизно від 7 до 10. Хоча активний інгредієнт і може бути введений окремо, але може бути кращим представити один або більше активних інгредієнтів у вигляді фармацевтичних складів. Склади згідно із даним винаходом, як для застосування для ветеринарії, так і для людини, містять щонайменше один активний інгредієнт разом з одним або більше прийнятними носіями та можливо іншими терапевтичними інгредієнтами. Носій(і) повинен бути "прийнятним" у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами складу та фізіологічно безпечні для реципієнта. Склади включають склади, придатні для способів введення, викладених нижче. Склади можуть бути зручно представлені у одиничній лікарській формі та можуть бути отримані за будьяким зі способів, добре відомих у галузі фармації. Методи та склади звичайно можна знайти у Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co, Easton, PA), який включений у даний документ шляхом посилання у повному обсязі. Такі способи включають стадію приведення активного інгредієнту у комбінацію з носієм, який складається з одного або більше допоміжних інгредієнтів. Як правило, склади можуть бути отримані шляхом рівномірного та однорідного змішування одного або більше активних інгредієнтів з рідкими носіями або тонко здрібненими твердими носіями або обома та потім, якщо необхідно, формуванням продукту. Склади відповідно до даного винаходу, що підходять для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули, сашети або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнту; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або у вигляді рідкої емульсії масло-у-воді або рідкої емульсії вода-у-маслі. Активний інгредієнт може також бути введений у вигляді болюсу, лікарської кашки або пасти. Таблетка може бути виготовлена пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути отримані пресуванням 17 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 у відповідному апараті активного інгредієнту у вільно текучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного зі зв'язувальною речовиною, змащувальною речовиною, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активним або диспергуючим агентом. Формовані таблетки можуть бути отримані формуванням у відповідному апараті суміші порошкоподібного активного інгредієнту, зволоженого інертним рідким розріджувачем. Таблетки можуть необов'язково бути покриті оболонкою або на них може бути нанесена насічка та, необов'язково, можуть бути складені у рецептуру таким чином, щоб забезпечити повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнту. Для введення у очі або у інші зовнішні тканини, наприклад, рот та шкіру, склади можуть переважно застосовуватися як мазь або крем, що містять активний інгредієнт(и) у кількості, наприклад, від 0,075 до 20 % мас./мас. (включаючи активний інгредієнт(и) у діапазоні між 0,1 % та 20 % з кроком у 0,1 % мас./мас., наприклад, 0,6 % мас./мас., 0,7 % мас./мас. та т.д.), переважно від 0,2 до 15 % мас./мас. та переважніше всього від 0,5 до 10 % мас./мас. При готуванні у вигляді мазі активний інгредієнт може бути використаний або з парафіновою мазевою основою або з мазевою основою, що змішується з водою. Альтернативно активний інгредієнт може бути складений у рецептуру у вигляді крему із кремовою основою масло-у-воді. За необхідності водна фаза кремової основи може включати, наприклад, принаймні 30 % мас./мас. багатоатомного спирту, тобто спирту, що має дві або більше гідроксильних груп, такого як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, манітол, сорбітол, гліцерол та поліетиленгліколь (ПЕГ 400 у тому числі) та їх суміші. Склади для місцевого застосування можуть при необхідності включати сполуку, яка підсилює проникнення або поглинання активного інгредієнту через шкіру або інші уражені області. Приклади таких підсилювачів проникнення через шкіру включають диметилсульфоксид та споріднені аналоги. Масляна фаза емульсій Комбінаційних Сполук та/або інших активних інгредієнтів може бути складена у рецептуру з відомих інгредієнтів за відомим способом. Хоча фаза може містити тільки емульгатор (інакше відомий як емульгент), фаза бажано містить суміш, щонайменше, одного емульгатору з жиром або маслом або як з жиром, так і з маслом. Переважно гідрофільний емульгатор включають разом з ліпофільним емульгатором, який діє як стабілізатор. Переважно також включати як масло, так і жир. Разом емульгатор(и) з або без стабілізатору(ів) утворюють так званий емульгуючий віск, а віск разом з маслом та жиром утворюють так звану емульгуючу основу мазі, яка утворює масляну дисперсну фазу складу у вигляді крему. Емульгенти та стабілізатори емульсії, придатні для застосування у складах згідно з даним винаходом, включають Tween ® 60 (ICI Americas Inc), Span 80, цетостеариловий спирт, бензиловий спирт, міристиловий спирт, гліцерилмоностеарат та лаурилсульфат натрію. Вибір підходящих масел або жирів для композиції обумовлений бажаністю косметичних властивостей. Крем повинен бути переважно нежирним продуктом з підходящою консистенцією, що змивається та не бруднить, щоб уникнути витоку з тюбиків або інших контейнерів. Можуть бути застосовані прямі або розгалужені ланцюги, моно- або двохосновні алкілові складні ефіри, такі як діізоадипат, ізоцетил-стеарат, пропіленгліколь діефіру жирних кислот кокосового масла, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або суміш жирних спиртових ефірів з розгалуженими ланцюгами, відома як Crodamol CAP, при цьому останні три є кращими ефірами. Вони можуть бути застосовані окремо або у комбінації залежно від необхідних властивостей. Альтернативно можуть бути застосовані ліпіди з високою температурою плавлення, такі як білий м'який парафін та/або рідкий парафін або інші мінеральні масла. Фармацевтичні склади згідно з даним винаходом містять один або більше активних інгредієнтів разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами та, можливо, іншими терапевтичними агентами. Фармацевтичні склади, що містять активні інгредієнти можуть бути у будь-якій формі, придатній для передбачуваного способу введення. При застосуванні для перорального застосування можуть бути отримані, наприклад, таблетки, формовані пастилки, пастилки для розсмоктування, водні або масляні суспензії, диспергуємі порошки або гранули, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані згідно з будь-яким способом, відомим у даній галузі техніки для виготовлення фармацевтичної композиції, та такі композиції можуть містити один або більше агентів, включаючи підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, з тим щоб забезпечити склад, приємний на смак. Є прийнятними таблетки, що містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичним фармацевтично прийнятним наповнювачем, який придатний для виготовлення таблеток. Цими наповнювачами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію або натрію, лактоза, моногідрат лактози, 18 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кроскармелоза натрію, повідон, фосфат кальцію або натрію; гранулюючі та дезінтегруючі агенти, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, такі як целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, желатин або аравійська камедь; та змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути непокритими або можуть бути покриті відомими способами, включаючи мікроінкапсулювання, щоб затримати дезінтеграцію та адсорбцію у шлунково-кишковому тракті та тим самим забезпечити пролонговану дію впродовж більш тривалого періоду. Наприклад, може бути використаний матеріал, що забезпечує затримку у часі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, один або з воском. Композиції для перорального застосування можуть бути також представлені у вигляді твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт(и) змішують із інертним твердим розріджувачем, наприклад, з фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом. Водні суспензії згідно з даним винаходом містять активні речовини у суміші з ексципієнтами, придатними для виготовлення водних суспензій. Такі ексципієнти включають суспендуючий агент, такий як карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та камедь акації, та диспергуючі або змочувальні агенти, такі як природні фосфатиди (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою (наприклад, стеарат поліоксиетилену), продукт конденсації етиленоксиду із довголанцюговим аліфатичним спиртом (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду із частковим складним ефіром, отриманим з жирної кислоти та ангідриду гекситу (наприклад, моноолеат поліоксиетиленсорбітану). Водна суспензія може також містити один або більше консервантів, таких як етил або пропіл-п-гідроксибензоат, один або більше барвників, один або більше ароматизуючих агентів та один або більше підсолоджуючих агентів, таких як сахароза або сахарин. Масляні суспензії можуть бути приготовлені суспендуванням активного інгредієнта у рослинній олії, наприклад, арахісовому маслі, оливковому маслі, кунжутному маслі або кокосовому маслі, або у мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Пероральні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Можуть бути додані підсолоджувачі, такі як викладено у даному документі, та ароматизатори, щоб забезпечити смак перорального препарату. Для збереження цих складів може бути доданий антиоксидант, такий як аскорбінова кислота. Диспергуємі порошки та гранули згідно з винаходом, придатні для одержання водної суспензії при додаванні води, забезпечують активний інгредієнт у суміші з диспергуючим або змочувальним агентом, суспендуючим агентом та одним або більше консервантами. Підходящі диспергуючі або змочувальні агенти та суспендуючі агенти проілюстровані тими, що описані вище. Також можуть бути присутніми додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджуючі, ароматизуючі та забарвлюючі агенти. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть також бути у вигляді емульсій масло-у-воді. Масляна фаза може являти собою рослинне масло, наприклад, оливкове масло або арахісове масло, мінеральне масло, наприклад, рідкий парафін, або їх суміш. Підходящі емульгатори включають природні камеді, такі як аравійська камедь та трагакантова камедь, природні фосфатиди, такі як соєвий лецитин, складні ефіри або неповні ефіри, отримані з жирних кислот та ангідридів гекситу, такі як моноолеат сорбітану, та продукти конденсації цих неповних складних ефірів з етиленоксидом, наприклад, моноолеат поліоксиетиленсорбітану. Емульсія може також містити підсолоджувачі та ароматизатори. Сиропи та еліксири можуть бути приготовлені з використанням підсолоджуючих агентів, таких як гліцерин, сорбіт або сахароза. Такі склади можуть також містити засіб, що зменшує подразнення, консервант, ароматизатор або барвник. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути у формі стерильного ін'єктуємого препарату, наприклад, стерильної ін'єктуємої водної або масляної суспензії. Ця суспензія може бути складена у рецептуру у відповідності з відомими способами з використанням підходящих диспергуючих або змочувальних агентів та суспендуючих агентів, які зазначені у даному документі. Стерильна ін'єкційна форма може також бути стерильним ін'єкційним розчином або суспензією у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, такому як розчин у 1,3-бутан-діолі або може бути приготовлена у вигляді ліофілізованого порошку. Серед прийнятних носіїв та розчинників, які можна використовувати, можна вказати воду, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні 19 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нелеткі масла традиційно можуть бути використані як розчинники або суспендуючі середовища. Із цією метою може бути використане будь-яке м'яке нелетке масло, у тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у готуванні ін'єктуємих препаратів також можуть бути використані жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Кількість активного інгредієнта, яку можна комбінувати з матеріалом носія для одержання одиничної лікарської форми, буде варіюватися залежно від пацієнта та конкретного способу введення. Наприклад, препарат уповільненого вивільнення, призначений для перорального введення людині, може містити приблизно від 1 до 1000 мг активної речовини, змішаної з відповідною та зручною кількістю матеріалу носія, яка може варіювати від приблизно 5 до приблизно 95 % від загальної композиції (мас:мас). Фармацевтична композиція може бути приготовлена таким чином, щоб надати легко вимірні кількості для введення. Наприклад, водний розчин, призначений для внутрішньовенного вливання, може містити від приблизно 3 до 500 мкг активного інгредієнта на мілілітр розчину для того, щоб могло відбуватися вливання у підходящому обсязі зі швидкістю приблизно 30 мл/годину. Композиції, придатні для введення через очі, включають очні краплі, у яких активний інгредієнт розчинений або суспендований у підходящому носії, зокрема водному розчиннику для активного інгредієнту. Активний інгредієнт переважно є присутнім у таких препаратах у концентрації від 0,5 до 20 %, переважно 0,5 до 10 %, особливо приблизно 1,5 % мас/мас. Композиції, придатні для місцевого введення через рот, включають пастилки для розсмоктування, що містять активний інгредієнт у ароматизованій основі, звичайно у сахарозі та акації або трагаканті; пастилки, що містять активний інгредієнт у інертній основі, такій як желатин та гліцерин, або у сахарозі та гуміарабіку; та рідини для полоскання рота, що містять активний інгредієнт у відповідному рідкому носії. Склади для ректального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв з підходящою основою, що включають, наприклад, масло какао або саліцилат. Склади, придатні для внутрішньолегеневого або назального введення, мають розмір часток, наприклад, у діапазоні від 0,1 до 500 мкм (включаючи розмір часток у діапазоні від 0,1 до 500 мкм із таким кроком, як 0,5 мкм, 1 мкм, 30 мкм, 35 мкм та т.д.), їх вводять шляхом швидкої інгаляції через носовий хід або шляхом інгаляції через рот таким чином, щоб досягти альвеолярних мішечків. Підходящі склади включають водні або масляні розчини активного інгредієнту. Склади, придатні для введення у вигляді аерозолю або у вигляді сухого порошку, можуть бути отримані у відповідності зі звичайними способами та можуть бути доставлені з іншими терапевтичними агентами, такими як сполуки, які по теперішній час використовують при лікуванні або профілактиці інфекцій, як описано у даному документі. Склади, придатні для вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді вагінальних супозиторіїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або спреїв, що містять на додаток до активного інгредієнту носії, відомі у даній галузі техніки як підходящі. Склади, що підходять для парентерального введення, включають водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні та розчинені речовини, які роблять препарат ізотонічним із кров'ю передбачуваного реципієнта; та водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти та загусники. Склади можуть бути представлені у однодозових або багатодозових контейнерах, наприклад, герметичних ампулах та флаконах, та можуть зберігатися у висушеному сублімацією (ліофілізованому) стані, коли потрібно тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Приготовлені для негайного приймання розчини та суспензії для ін'єкцій можуть бути приготовлені зі стерильних порошків, гранул та таблеток раніше описаного типу. Кращі одиничні лікарські формі можуть бути ті, які містять добову дозу або щоденну субдозу, як тут описано вище, або її відповідну частину, активного інгредієнту. Слід розуміти, що на додаток до інгредієнтів окремо згаданих вище, склади Комбінаційних Сполук та/або інших активних інгредієнтів можуть включати інші агенти, звичайні у даній галузі техніки з урахуванням типу розглянутої композиції, наприклад, склади для перорального введення можуть включати смакові агенти. Комбінаційні Сполуки та інші активні інгредієнти також можуть бути складені у рецептуру таким чином, щоб забезпечити контрольоване вивільнення активного інгредієнта, що дозволяє менш часте дозування або поліпшення фармакокінетичного профілю або профілю токсичності активного інгредієнту. Таким чином, винахід також забезпечує композиції, що включають дві або більше Комбінаційних Сполуки, складених у рецептуру зі стійким або контрольованим вивільненням. Дози 20 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ефективна доза активного інгредієнту залежить принаймні від природи підлягаючого лікуванню стану, від токсичності, від того, чи використовується сполука профілактично (більш низькі дози) або проти активної хвороби або стану, від способу доставки, від фармацевтичної композиції, та може бути визначена лікарем з використанням звичайних досліджень ескалації дози. Як приклад, композиції згідно з даним винаходом (наприклад, таблетки) можуть бути складені у рецептуру таким чином, щоб забезпечувати ефективні дози. Наприклад, відносно Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, композиція може містити від 1,0 мг до 100 мг, від 5 мг до 40 мг, від 30 мг до 50 мг або 20 мг або 40 мг та може бути пристосована для введення один або більше разів на добу людині, яка цього потребує, у поєднанні з будь-якою однією або більше з таких як: Сполука 2, Сполука 3, Сполука 6, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Відносно Сполуки 2 або її фармацевтично прийнятної солі, композиція може містити від 25 мг до 800 мг, від 50 мг до 400 мг, від 60 мг до 300 мг або від 70 мг до 200 мг або можливо 150 мг та може бути пристосована для введення один або більше разів на добу людині, яка цього потребує, у поєднанні з будь-якою однією або більше з таких як: Сполука 1, Сполука 3, Сполука 6, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Відносно Сполуки 3 або її фармацевтично прийнятної солі, композиція може містити від 10 мг до 1000 мг, або від 50 мг до 400 мг, або від 100 мг до 400 мг або від 200 мг до 400 мг та може бути пристосована для введення один або більше разів на добу людині, яка цього потребує, у поєднанні з будь-якою однією або більше з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 6, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Відносно Сполуки 4 або її фармацевтично прийнятної солі, композиція може містити від 25 мг до 400 мг, або від 25 мг до 200 мг, та може бути пристосована для введення один або більше раз на добу людині, яка цього потребує, у поєднанні з будь-якою однією або більше з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 6, Сполука 5 та Сполука 7. Відносно Сполуки 5 або її фармацевтично прийнятної солі, композиція може містити від 50 мг до 1000 мг, або від 100 мг до 750 мг, та може бути пристосована для введення один або більше разів на добу людині, яка цього потребує, у поєднанні з будь-якою однією або більше з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 6, Сполука 4, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Відносно Сполуки 6 або її фармацевтично прийнятної солі, композиція може містити від 1 мг до 500 мг, або від 3 мг до 300 мг, або від 3 мг до 200 мг або від 3 мг до 100 мг, або від 10 мг до 90 мг, або від 30 мг до 90 мг, та може бути пристосована для введення один або більше разів на добу людині, яка цього потребує, у поєднанні з будь-якою однією або більше з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Відносно Сполуки 7 або її фармацевтично прийнятної солі, композиція може містити від 100 мкг до 3000 мг, від 25 мг до 2000 мг, або від 50 мг до 1000 мг, та може бути пристосована для введення один або більше разів на добу (наприклад, чотири рази на добу) людині, яка цього потребує, у поєднанні з будь-якою однією або більше з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Відносно Сполук 9 та 10 або їх фармацевтично прийнятних солей, композиція може містити від 10 мг до 1000 мг на добу (згідно US 2010/0298257). Відносно Сполуки 11 або її фармацевтично прийнятних солей, композиція може містити від 1 мг до 1000 мг на добу (згідно US 2010/0081628). Дози для Сполук 1-7, які вводять сумісно, можливо, повинні бути скореговані з урахуванням потенційних лікарських взаємодій. Наприклад, хота, очевидно, Сполука 1 не впливає на системи метаболізму ліків, Сполука 2, як представляється, має приблизно 2-3разовий ефект збільшення взаємодії Сполуки 1. Таким чином, буде очікуватися зниження дози (наприклад, 2-3-разове) Сполуки 1, коли Сполуку 1 комбінують зі Сполукою 2. У поєднанні зі Сполукою 16, Сполука 2, очевидно, має ефект збільшення взаємодії Сполуки 6 приблизно у 5 разів, таким чином, що слід передбачати зниження дози (наприклад, 3-5-разове) Сполуки 16, коли Сполуку 16 вводять зі Сполукою 2. Таким чином, доза 10 мг Сполуки 6, у випадку введення зі Сполукою 2, наближається до дози у 30 мг. Дві або більше Комбінаційних Сполук можуть бути введені у поєднанні з рибавірином у кількості від приблизно 800 мг, 1000 мг або 1200 мг на добу у одній або більше дозах (наприклад, приблизно 400 мг, 500 мг або 600 мг двічі на добу). Застосування комбінацій винаходу При втіленні на практиці цього аспекту винаходу Комбінаційні Сполуки можуть бути 21 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосовані у дозах, зазначених вище. Один аспект даного винаходу включає Сполуку 1 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 1 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 3, Сполуку 4, Сполуку 5 або Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 2 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 2 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 4. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 3 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 3 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 4 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 4 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполуку 2 або Сполуку 3 або Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 5 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 5 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 6 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 6 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 4. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 7 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 7 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 9 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 9 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 10 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 10 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 11 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 11 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 12 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 12 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 13 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 13 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 14 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 14 використовується у комбінації з другою сполукою, 22 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 15 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 15 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 16 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 16 використовується у комбінації з другою сполукою, вибраною з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 1 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 1 використовується у комбінації з другою сполукою та третьою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 або Сполуку 4 або Сполуку 5 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 2 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 2 використовується у комбінації з другою сполукою та третьою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 3 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 3 використовується у комбінації з другою сполукою та третьою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 4 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 4 використовується у комбінації з другою сполукою та третьою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 5 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 5 використовується у комбінації з другою сполукою та третьою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як:Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 6 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 6 використовується у комбінації з другою сполукою та третьою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя 23 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 7 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 7 використовується у комбінації з другою сполукою та третьою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 9 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 9 використовується у комбінації з другою сполукою та третьою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 10 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 10 використовується у комбінації з другою сполукою та третьою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 11 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 11 використовується у комбінації з другою сполукою та третьою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 1 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 1 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою та четвертою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 3, Сполуку 4, Сполуку 5 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 2 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 2 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою та четвертою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 3 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 3 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою та четвертою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 4 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 4 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою та четвертою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою 24 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 5 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 5 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою та четвертою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 6 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 6 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою та четвертою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 7 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 7 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою та четвертою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 9 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 9 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою та четвертою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 10 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 10 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою та четвертою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 11 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 11 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою та четвертою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 1 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 1 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою, четвертою сполукою та п'ятою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 3, Сполуку 4, Сполуку 5 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 2 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 2 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою, четвертою сполукою та п'ятою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 3 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 3 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою, четвертою сполукою та п'ятою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та 25 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 4 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 4 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою, четвертою сполукою та п'ятою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 5 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 5 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою, четвертою сполукою та п'ятою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 6 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 6 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою, четвертою сполукою та п'ятою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 7 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 7 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою, четвертою сполукою та п'ятою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15та Сполука 16. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 9 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 9 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою, четвертою сполукою та п'ятою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 10 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 10 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою, четвертою сполукою та п'ятою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Інший аспект даного винаходу включає Сполуку 11 для застосування у способі лікування інфекції ВГС, при цьому Сполука 11 використовується у комбінації з другою сполукою, третьою сполукою, четвертою сполукою та п'ятою сполукою, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7. Один аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 1 та додатково включає введення другої сполуки, вибраної з групи, що складається з таких як: Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 3, Сполука 4, Сполука 5 або Сполука 6. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, 26 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 2 та додатково включає введення другої сполуки, вибраної з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 4. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 3 та додатково включає введення другої сполуки, вибраної з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 4 та додатково включає введення другої сполуки, вибраної з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполуку 2 або Сполуку 3 або Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 5 та додатково включає введення другої сполуки, вибраної з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 6 та додатково включає введення другої сполуки, вибраної з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 4. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 7 та додатково включає введення другої сполуки, вибраної з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 9 та додатково включає введення другої сполуки, вибраної з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 10 та додатково включає введення другої сполуки, вибраної з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб 27 UA 116087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає введення Сполуки 11 та додатково включає введення другої сполуки, вибраної з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 1 та додатково включає введення другої сполуки та третьої сполуки, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 або Сполуку 4 або Сполуку 5 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 2 та додатково включає введення другої сполуки та третьої сполуки, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 3 та додатково включає введення другої сполуки та третьої сполуки, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 4, Сполука 5, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 4. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 4 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 4 та додатково включає введення другої сполуки та третьої сполуки, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 5, Сполука 6 та Сполука 7. Друга сполука може являти собою Сполуку 1, Сполуку 2, Сполуку 3 або Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 2. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 3. Друга сполука може являти собою Сполуку 1 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 2 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Друга сполука може являти собою Сполуку 3 та третя сполука може являти собою Сполуку 6. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу полегшення одного або більше симптомів інфекції ВГС у людини, способу зниження вірусного навантаження у людини з діагнозом ВГС, способу лікування ВГС у людини, та до способу зниження появи квазі-видів ВГС, що мають резистентність до введених разом пероральних противірусних агентів, кожен спосіб включає введення Сполуки 5 та додатково включає введення другої сполуки та третьої сполуки, кожна з яких вибрана з групи, що складається з таких як: Сполука 1, Сполука 2, Сполука 3, Сполука 4, Сполука 6, Сполука 7, Сполука 9, Сполука 10, Сполука 11, Сполука 12, Сполука 13, Сполука 14, Сполука 15 та Сполука 16. Друга сполука може являти собою Сполуку 1. 28