Пептидні інгібітори вірусу гепатиту с, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

1. Сполука формули (І), включаючи її рацемати, діастереоізомери і оптичні ізомери:

 (І),

у якій

а дорівнює 0 або 1,

b дорівнює 0 або 1,

Y означає Н або С1-С6алкіл,

В означає Н, дансил або ацильне похідне формули R7-C(O)- ,

R7 означає С1-С6алкіл або Het, який вибирають з групи, що містить:

, , ,

, ,  або

,

R6 означає С1-С6алкіл, заміщений карбоксилом,

R5 означає С1-С6алкіл, необов'язково заміщений карбоксилом,

R4 означає С1-С10алкіл, С3-С7циклоалкіл або C4-C10(алкілциклoалкіл),

R3 означає С1-С10алкіл, С3-С7циклоалкіл або С4-С10(алкілциклoалкіл),

R2 означає 1-нафтилметокси, бензилокси,

, ,

,  ,

, ,

або R2 означає

,

де R21А означає Н, феніл, галоген, СF3, тетразоліл або –СО-NX1X2, де X1 означає Н або С1-4алкіл та X2 означає С1-4алкіл, С1-4алкілфеніл, С1-4алкілпіридиніл, морфолініл, тетразоліл або

та

R21В означає Н, галоген, СF3, С1-6алкокси, С1-6алкіл або феніл,

R1 означає С1-С6алкіл, необов'язково заміщений галогеном, С2-С6алкеніл, необов'язково заміщений галогеном, бензил або СН2ОСН2-феніл, і

W означає гідроксі або N-заміщену аміногрупу,

або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що B вибирають із групи, що включає Н, ацетил,

, або .

3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що B означає ацетил.

4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R6 означає боковий ланцюг Asp або Glu.

5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що R6 означає боковий ланцюг Asp.

6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що а дорівнює 0.

7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 означає боковий ланцюг амінокислоти, яка вибрана із групи, що включає D-Asp, L-Asp, D-Glu, L-Glu, D-Val, L-Val, D-трет-бутилгліцин (Tbg) та L-Tbg.

8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що R5, якщо він присутній, означає боковий ланцюг D-Asp, D-Val або D-Glu.

9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що R5, якщо він присутній, означає боковий ланцюг D-Glu.

10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що а дорівнює 0 і b дорівнює 0.

11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R4 означає боковий ланцюг амінокислоти, яка вибрана з групи, що включає: Val, циклогексилгліцин (Chg), Tbg, Ile або leu.

12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що R4 означає боковий ланцюг Chg або Ile.

13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що R4 означає боковий ланцюг Chg.

14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Y означає Н або Ме.

15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що Y означає Н.

16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 означає боковий ланцюг амінокислоти, яка вибрана з групи, що включає: Ile, Chg, Val або Tbg.

17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що R3 означає боковий ланцюг Chg, Val або Tbg.

18. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що R3 означає боковий ланцюг Val або Tbg.

19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R21В означає С1-6алкокси.

20. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що R21В означає метокси.

21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що асиметричний атом вуглецю в положенні 1 має R-конфігурацію, представлену наступними абсолютними конфігураціями:

,

де R1 має значення, зазначені в п. 1.

22. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що замісник R1 у положенні Р1 знаходиться в син-орієнтації відносно карбонільної групи, як це представлено наступною абсолютною конфігурацією:

,

де R1 означає метил, етил, пропіл, вініл, всі необов’язково заміщені галогеном.

23. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що R1 означає етил, вініл або бромвініл.

24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що R1 означає вініл.

25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що W означає гідроксигрупу або (нижч. алкіл)аміно, ди(нижч. алкіл)аміно або аралкіламіно або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір.

26. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що W означає гідроксигрупу або N(R13a)R13b, де R13a та R13b незалежно один від одного означають Н, арил, С1-6алкіл, необов’язково заміщений гідроксигрупою або фенілом, або її фармацевтично прийнятна сіль.

27. Сполука за п. 26, яка відрізняється тим, що W означає –ОН, -NH-бензил або NH-CH(Me)Ph.

28. Сполука за п. 27, яка відрізняється тим, що W означає –ОН або NH-(S)CH(Me)-феніл.

29. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що W означає складний ефір, причому цей складний ефір вибирають із групи, що включає С1-6алкокси, фенокси або арил(С1-6алкокси).

30. Сполука за п. 29, яка відрізняється тим, що складний ефір являє собою метокси, етокси, фенокси, бензилокси або PhCH(Me)-O-.

31. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що

В означає Н, С1-С6алкіл-С(О)- або Неt-С(О)-,

R6 означає боковий ланцюг Asp або Glu,

R5 означає боковий ланцюг D- або L-: Asp, Glu, Val або Tbg,

Y означає Н або метил,

R4 означає боковий ланцюг Val, Chg, Tbg, Ile або Leu,

R3 означає водень або боковий ланцюг Ile, Chg, Val або Tbg,

R2 означає 1-нафтилметокси, бензилокси, 4-хінолінокси або

 ,

Р1 означає циклопропільну кільцеву систему формули

,

де R1 означає етил, вініл або бромвініл, та

W означає гідроксигрупу або N(R13a)R13b, де

R13a та R13b незалежно один від одного означають Н, арил, С1-С6алкіл, необов’язково заміщений гідроксигрупою або фенілом, або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір.

32. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що В означає Н, ацетил або Het-C(O)-, R6, якщо він присутній, означає боковий ланцюг Asp, R5, якщо він присутній, означає боковий ланцюг D-Asp, D-Glu або D-Val, Y означає Н, R4 означає боковий ланцюг Chg або Ile, R3 означає боковий ланцюг Val, Chg або Tbg, R2 означає 1-нафтилметокси, бензилокси, 4-хінолінокси або

 ,

Р1 означає циклопропільну кільцеву систему формули

 ,

де R1 означає Et або СН=СН2 або СН=СНBr, та

W означає гідроксигрупу або NH-(S)CHMePh, або її фармацевтично прийнятна сіль.

33. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що В означає ацетил, R6, якщо він присутній, означає боковий ланцюг Asp, R5, якщо він присутній, означає боковий ланцюг D-Glu, Y означає Н, R4 означає боковий ланцюг Chg, R3 означає боковий ланцюг Val або Tbg,

R2 означає

 ,

Р1 означає

, та

W означає гідроксигрупу, або її фармацевтично прийнятна сіль.

34. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що представлена формулою

,

де B, P6, P5, P4, P3, R2 та R1 мають значення, зазначені у наступній таблиці:

Сполука

№

В

Р6

P5

P4

P3

R2

R1

P1

C1-C2

101

Ас

—

—

Chg

Val

OBn

Et

1R,2R

102

Ас

—

—

Chg

Val

OBn

Et

1R,2R

103

Ас

—

—

Chg

Chg

l-NpCH2O

Et

1R,2R

104

Ас

—

—

Chg

Chg

l-NpCH2O

Et

1R,2R

105

Ас

—

—

Chg

Chg

l-NpCH2O

Et

1S,2S

106

Ас

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

Me

1R,2R

107

Ас

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

CHMe2

1R,2R

108

Ас

Asp

D-Glu

Chg

Chg

l-NpCH2O

Et

1R,2R

109

Ас

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

CH2OCH2Ph

1R,2R

110

Ас

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

CH2OCH2Ph

1R,2R

111

Ас

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

(CH2)2Ph

1R,2R

112

Ас

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

Et

1R,2R

113

Ас

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

Et

1S,2S

114

Ас

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

Bn

1R,2R

115

Ас

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

Bn

1R,2R

116

Ас

Asp

D-Glu

Ile

Val

OBn

Et

1R,2R

117

Ас

Asp

D-Glu

Chg

Val

l-NpCH2O

Et

1R,2R

118

Ас

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

Pr

1R,2R

119

Ас

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

Pr

1R,2R

120

Ас

Asp

D-Val

Chg

Val

l-NpCH2O

Et

1R,2R

121

Ас

---

---

Chg

Val

вініл

1S,2R

122

Ас

---

---

Chg

Val

етил

1R,2S

123

Ас

---

---

Chg

Val

пропіл

1R,2R

35. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що представлена формулою

,

де P6, P5, P4, P3, R2 та R1 мають значення, зазначені у наступній таблиці:

Сполука

№

Р6

Р5

Р4

P3

R2

R1

201

—

—

Chg

Val

OBn

CH = CH2

202

—

—

Chg

Chg

l-NpCH2O

CH = CH2

203

—

—

Chg

Val

l-NpCH2O

CH = CH2

204

—

—

Chg

Val

OBn

CH = CHBr

205

—

—

Chg

Val

CH = CH2

206

—

—

Chg

Val

CH = CH2

207

—

—

Chg

Tbg

CH = CH2

208

—

—

Chg

Val

CH = CH2

209

—

—

Chg

Val

CH = CH2

210

—

—

Chg

Val

CH = CH2

211

—

—

Chg

Val

CH = CH2

                      

212

Asp

D-Glu

Chg

Val

CH = CH2

213

—

—

Chg

Val

CH = CH2

214

—

—

Chg

Val

етил

215

—

—

Val

Chg

CH = CH2

216

—

—

Chg

Val

CH = CH2

217

—

—

Chg

Val

CH = CH2

218

—

—

Chg

Val

CH = CH2

219

—

—

Chg

Val

CH = CH2

220

—

—

Chg

Val

CH = CH2

221

—

—

Chg

Val

CH = CH2

222

Asp

D-Glu

Chg

Tbg

CH = CH2

223

—

—

Chg

Val

CH = CH2

224

—

—

Chg

Tbg

CH = CH2

225

—

—

Chg

Val

CH = CH2

226

—

—

Chg

Val

CH = CH2

227

—

—

Chg

Val

CH = CH2

228

—

—

Chg

Tbg

CH = CH2

229

—

—

Chg

Val

CH = CH2

230

—

—

Chg

Val

CH = CH2

231

—

—

Chg

Tbg

CH = CH2

232

—

—

Chg

Tbg

CH = CH2

233

—

—

Chg

Tbg

CH = CH2

234

—

—

Chg

Tbg

CH = CH2

235

—

—

Chg

Val

вініл

236

Asp

D-Glu

Ile

Val

O-Bn

вініл

237

—

—

Chg

Val

вініл

238

Asp

D-Glu

Chg

Tbg

вініл

36. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що представлена формулою

,

де B, P6, P5, P4, P3, R2, R1 та W мають значення, зазначені у наступній таблиці:

Сполука

№

В

Р6

Р5

Р4

Р3

R2

R1

W

301

Ас

Asp

D-Glu

Ile

Val

OBn

Et

NH-(S)-CHMePh

302

Dnl

Asp

D-Glu

Chg

Tbg

вініл

OH

37. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що представлена формулою

,

де B, Y, P4, P3, R2 та R1 мають значення, зазначені у наступній таблиці:

Сполука

№

В

Y

Р4

Р3

R2

R1

401

Ас

Me

Chg

Tbg

вініл

38. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що представлена формулою

,

де B та R20 мають значення, зазначені у наступній таблиці:

Спол. №

В

R20

501

502

503

504

505

506

Н

507

508

509

Н

510

511

Dnl

39. Гексапептид формули (І) за п. 34, який відрізняється тим, що вибраний з групи, яка включає сполуки №№ 108, 116, 117 та 120.

40. Гексапептид формули (І) за п. 35, який відрізняється тим, що вибраний з групи, яка включає сполуки №№ 212, 222, 236 та 238.

41. Гексапептид формули (І) за п. 36, який відрізняється тим, що вибраний з групи, яка включає сполуки №№ 301 та 302.

42. Тетрапептид формули (І) за п. 34, який відрізняється тим, що вибраний з групи, яка включає сполуки №№ 122 та 123.

43. Тетрапептид формули (І) за п. 35, який відрізняється тим, що вибраний з групи, яка включає сполуки №№ 202, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234 та 235.

44. Тетрапептид формули (І) за п. 37, який відрізняється тим, що означає сполуку № 401.

45. Тетрапептид формули (І) за п. 38, який відрізняється тим, що вибраний з групи, яка включає сполуки №№ 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 та 511.

46. Фармацевтична композиція, що включає ефективну відносно гепатиту С кількість сполуки формули (І) за п. 1 або її терапевтично прийнятної солі, або складного ефіру в суміші з фармацевтично прийнятним носієм або допоміжною речовиною.

47. Фармацевтична композиція за п. 46, яка відрізняється тим, що додатково включає другий антивірусний агент.

48. Фармацевтична композиція за п. 47, яка відрізняється тим, що другий антивірусний агент являє собою рибавірин або амантадин.

49. Фармацевтична композиція за п. 46, яка відрізняється тим, що додатково включає інші інгібітори протеази HCV (вірус гепатиту С).

50. Фармацевтична композиція за п. 46, яка відрізняється тим, що додатково містить інгібітор інших мішеней у життєвому циклі HCV, вибраних з ряду, що включає геліказу, полімеразу, метилпротеазу або IRES (внутрішній сайт входу в рибосому).

51. Спосіб одержання пептидного аналога формули (І) за п. 1, де Р1 являє собою залишок заміщеної аміноциклопропілкарбонової кислоти, у якому пептид, вибраний з ряду, який включає AGP-P6-P5-P4-P3-P2, AGP-P5-P4-P3-P2, AGP-P4-P3-P2, AGP-P3-P2 та AGP-P2, сполучають з Р1-проміжним продуктом формули

,

де

R1 означає С1-С6алкіл або С2-С6алкеніл, необов'язково заміщений галогеном, CPG означає карбоксильну захисну групу, а Р6-Р2 мають значення, зазначені в п. 1.

52. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що Р1 являє собою залишок заміщеної аміноциклопропілкарбонової кислоти, у якому пептид, вибраний з ряду, який включає AGP-P6-P5-P4-P3-P2, AGP-P5-P4-P3-P2, AGP-P4-P3-P2, AGP-P3-P2 та AGP-P2, сполучають з Р1-проміжним продуктом формули

,

де

R1 означає етил, вініл або бромвініл, CPG означає карбоксильну захисну групу, а Р6-Р2 мають значення, зазначені в п. 1.

53. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що Р1 являє собою залишок заміщеної аміноциклопропілкарбонової кислоти, у якому пептид, вибраний з ряду, який включає AGP-P6-P5-P4-P3-P2, AGP-P5-P4-P3-P2, AGP-P4-P3-P2, AGP-P3-P2 та AGP-P2, сполучають з Р1-проміжним продуктом формули

,

де CPG означає карбоксильну захисну групу, а Р6-Р2 мають значення, зазначені в п. 1.

54. Спосіб за будь-яким з пп. 51, 52 або 53, який відрізняється тим, що карбоксильну захисну групу (СРG) вибирають з ряду, що включає складні алкілові ефіри, складні аралкілові ефіри та складні ефіри, що розщеплюються при обробці слабкими основами або в м’яких відновлювальних умовах.